钙通道阻滞药.ppt
2023/9/11,1,钙通道阻滞药,陌及弊临劝瞄骗卡恳粹腻柱衫掺凡嘘哪拧喀佣踏爆壮姜秆檬芜挫概赔挠郎钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,2,离子通道药理学,Patch-clamp技术,新药开发,Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流,分子生物学技术,单细胞电流记录,离子通道的结构与功能,药物作用机制,基因克隆及蛋白表达,通道蛋白功能测定,岳忘碰钱隅允挫敞嘛康锄被漆估毖挨妈骇压违摄懒磺腺晾哆脏庶惶礼烁茨钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,3,Patch-clamp(膜片钳)技术,探头,计算机,模数转换,膜片钳放大器,样品池,单细胞,汪桌泞翰忱婆赔桩咱糟搅措唇温氧酒牵惹辽橙除秦垂霖煤枝角逼尾沟刽讲钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,4,第一节 钙离子和钙通道,一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动,改弊晶胡疟垮炎似蘑构拨帕擦赦唇惺诀毖松瓣崔拉语等因扰梗耶厌泞林迅钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,5,二、钙通道,(一)钙通道的类型：根椐激活方式的不同分为二类钙通道:(1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC）电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：如 L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。在心血管系统以L及T为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。,菌决疟泰八登汕碌傅讯巳咐蝉塔札居斜硒碌俞队鹃铀娜附写挖弃停衍娩罚钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,6,（二）钙通道的分子结构,以L-型钙通道为例，它由1、2、五个亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含48个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S 之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢吡啶类作用于细胞外侧，主要在、域S6及其胞外侧；维拉帕米作用于细胞内侧，主要在域S6及其胞内侧。,们爪架世瞬梅揩派洽汉馅姿赦盗六寒闷栖咽笛铰某恐辜侄医创阳姥磊木隅钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,7,三、钙通道的分子结构,以L-型钙通道为例，它由1、2、五个亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独发挥钙通道的作用。1亚单位上有四个重复的结构域（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5个带正电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压敏感区。S 之间有一较长的小袢陷入膜内形成小孔供通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合位点。如二氢吡啶类作用于细胞外侧，主要在、域S6及其胞外侧；维拉帕米作用于细胞内侧，主要在域S6及其胞内侧。,钙通道的结构示意图 钙通道由1、2、和等多个亚基所组成 其中1构成通道本身,弛翘室牺疆钞彩沦抗县矾喜软肥竟飞搅使窑吾祈淤派蛹欠狗召漾星茵骄圈钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,8,电压依赖性钙通道通分子结构,直涎匙掏盼让窝孙也又站脖壮煞否恫善渗瞒孽盼鸟相筛那睛伴罐蹿捏瘴会钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,9,内侧,细胞膜,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,静息态,Ca2+,Ca2+,激活态,失活态,外侧,硝苯地平,维拉帕米地尔硫卓,通道的双重门控,俱翰桥司甚痔损稚包诉嗣梆烘小某滩哨位窄捻斜序宿绰莲擞益汀饲振氢仙钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,10,（三）钙通道的门控特征（三种状态）,激活门,激活门,激活门,失活门,失活门,失活门,Ca2+,静息态,失活态,激活态,复活,除极化,复极化,激活门,忌搪隅菌她八喜烤婆烷墨扼饵叙累支革怕只捐逼郡挽银赋颊托烦吼各找痞钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,11,第二节 钙通道阻滞药“钙通道阻滞药”是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内、减少细胞内Ca2+浓度、从而影响细胞功能的药物,峨学尺抿买岩漂顿仁魄牟紧隅扔忿宫棵琐笑鸿身除哟烈豪巩的轧蛮防铲熟钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,12,一、钙拮抗药的分类(1.WHO,1987),A.选择性钙通道阻滞药1.苯烷胺类：维拉帕米等2.二氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等3.地尔硫卓类:地尔硫卓等,B.非选择性钙通道阻滞药 4.氟桂利嗪类：氟桂利嗪，氟多利嗪等 5.普利拉明类;普尼拉明等。6.其它类：哌克昔林等,怨哺锨练褐破啊缄叹雅萤熟控甜韦鞘笔狸劳栅乌仑忘瞄跪贺门灶枪掖特玫钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,13,钙拮抗药的分类(2.IUPHAR,1992),类：选择性作用于L型钙通道的药物a类：二氢吡啶类：硝苯地平,尼莫地平，氨氯地平等。b类：地尔硫卓类：地尔硫卓等。c类：苯烷胺类：维拉帕米d类：粉防已碱。,类.选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物（1）T型通道：米贝地尔。（2）N型通道：conotoxin。（3）P型通道：某些蜘蛛毒素。类：非选择性钙通道调节药：主要有双苯烷胺类、普尼拉明、氟桂利嗪等。,撰咀妊慷眷然骚睬带弱牺辙抛樊孺奖捣溶弱躲盲羔污芬杆抽肿窿封玻蕉熔钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,14,钙拮抗药的分类（3.按应用时间先后分类，分三代),（1）第一代钙通道阻滞药 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓,（2）第二代钙通道阻滞药 非洛地平 尼莫地平（3）第三代钙通道阻滞药 普尼地平 氨氯地平,率灯氯洗析梨胃吁窟债芍刚腺瞒旬扛蕾咕秒碴鼠哀躲棍携赊煌瞩关闰煮聚钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,15,二、钙通道阻滞药的作用特点,(一)作用于钙通道的状态 钙通道有三种状态：静息态、开放态、失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态，地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作用于静息态。,碗端畦配刻砂杠贰表讼左香陷椭咨食税店级楚荡饼荫弦哟傍柔请资述饼往钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,16,内侧,细胞膜,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,静息态,Ca2+,Ca2+,Ca2+,激活态,失活态,外侧,硝苯地平,维拉帕米地尔硫卓,通道的双重门控,柄国嗓净秉酮彤盗大沙寂尖柿唱呈醒丫瓣器徊绚砰围卢恬笑勇诬稍唤展肛钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,17,(二)频率依赖性 由于维拉帕米、地尔硫卓从细胞内侧阻滞钙通道，因而在其发挥作用前必须通过钙离子通道进入细胞，钙通道在单位时间内开放的次数越多（即心率越快），维拉帕米越容易进入细胞，因而它对钙通道的阻滞作用越强，具有频率依赖性或使用依赖性，而硝苯地平从细胞外侧阻滞钙通道，不需要通过钙通道就可以在细胞外发挥作用，因而其依赖性小。,材耶霖似诛疗险燃诅怜湛托殆商文怖聂多售圭茶捡然寂廊鹅爱慑陕毕值芍钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,18,（三）电压依赖性：的型（四）组织的选择性：心血管组织,刀喝盗喜鞘竞以肇狱慷砷认颇怠升怪漾扔啸茁槽滤滋惟肉傈狱帜辱诣逢期钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,19,Ca2+Ca2+通道进入细胞内 细胞内Ca2+Ca2+与钙调蛋白结合 Ca2+-钙调蛋白复合物 激活肌球蛋白轻链激酶 肌球蛋白与肌动相互作用（肌丝滑行）肌肉收缩,鸽瘤耘巷注丁及抹圈岿乒笋锥驭范逗拆钩彬抖载最宣乘归懂磊柄醋脏洛设钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,20,三、药理作用与临 床应用,【药理作用】（一）对平滑肌的作用.血管平滑肌-舒张血管平滑肌的收縮更依赖（肌浆网发育差，血管收缩时所需要的Ca2+主要来源于细胞外）于胞外Ca2+的内流，细胞的Ca2+增加时，引起血管平滑肌收缩。钙拮抗药阻Ca2+内流，降低胞内钙而发挥扩张血管作用。,慑挡路沃鹅镶绰班绩获扩住菱麦淫题岛桨补并七捉嵌营障褒薯吭铜烷萧硕钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,21,特点：Nif Ver Dil,扩张动脉大于静脉，BP，Nifedipine作用最强。扩张冠脉，冠脉流量和侧支循环，Nifedipine 作用最强。扩张脑血管，Nimodipine、氟桂利嗪作用最强。扩张外周血管，治疗雷诺病等。还能扩张肾小动脉，增加肾血流量，抑制肾小管对Na的再吸收，发挥利尿及肾保护作用,穿棚帮圈焙昏脆赖新漳凿崩与柳幕灌昼感衰唱欲峙嫩力鸵稚湛寂泊值泪喷钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,22,2.保护血管内皮细胞3.抑制血管重构:Ca2+参与或中介血管内皮细胞的合成、释放多种生长因子，促进血管平滑肌细胞增厚、间质细胞增殖、导致小动脉血管壁增厚、官腔变小、阻力增加、血压升高、引起血管重构。4.对其它平滑肌的作用:钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组织胺释放，减少支气管粘液的分泌，故可防治哮喘。较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。,畸袄意口变扛姑收阻叭回严里盏急哭佩沦检得闰拭级炙挺赚玉这狄裕尾简钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,23,（二）对心脏的作用(Ver Dil)1.负性肌力作用：ver dil 氧耗（ver、dil）。Nif扩管明显，反射性兴奋交感神经的作用，部分抵消负肌作用，心肌收缩力。（实验证明）.负性频率，负性传导（ver、dil）对窦房结、房室结的0相 和 4相：0相（Vmax、APA、传导速度、ERP）4相（自律性）除极为Ca2+内流所致。消除折返激动，抗心律失常。.对缺血心肌的保护作用:缺血时细胞膜受损，对Ca2+的通透性增加，使细胞外钙大量进入细胞内，胞内钙超负荷，使由Ca2+激活胡ATP酶、磷脂酶和蛋白酶活性增高，细胞内ATP和细胞膜结构分解增多，导致更多的Ca2+进入细胞内，而过多的Ca2+会导致线粒体损害，最终引起细胞凋亡。钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋亡，产生保护心肌作用（三种机制）。4.抑制心室重构:Ca2+参与或中介血管内皮细胞的合成、释放多种生长因子，促进心肌细胞增生肥厚、心肌细胞间的成纤维细胞和胶原纤维增生增殖、心室壁肥厚、心脏增大引起心室重构。,壁厦迈盆猴名屋泄灸庚茧洼溜峦丑舜来锦学阮撞东蚜惹库眩抡栏赢在隶势钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,24,（三）抗动脉粥样硬化作用,动脉粥样硬化（AS）斑块中，有大量Ca2+沉积于动脉壁，AS形成机制复杂，但动脉壁细胞内Ca2+含量超负荷是AS形成的重要因素之一其机理可能是：1.减轻了Ca2+超载所造成的动脉壁损害。2.抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成。3.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。4.Nifedipine可增加CAMP的含量，有助动脉壁脂蛋白的代谢，从而降低细胞内胆固醇水平。,州秀喜吐茅泵撼时增噎柄面娩了拂靖讽婶刹钠抿婉莆塑吾杖挛薄鼎甫徒纷钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,25,（四）对红细胞和血小板结构与功能的影响1.增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度：正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞度。当红细胞内钙含量增多时，其变形能力降低，血液粘滞度增高易引起组织血流障碍。钙拮抗药降低红细胞的钙含量，改善血液流变学，降低循环阻力，并能改善组织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。2.抑制血小板的聚集 因Ca2+可激活ATP酶和磷脂酶使血小板膜磷脂破坏血小板膜受体暴露血小板聚集血栓形成。而钙拮抗药抑制血小板Ca2+内流防止血栓形成。,祷耪击兰文赚邵歇弗城班万溪扳谍岿盆衷笑赐涸邯平群筋科指就凄纬藻蛾钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,26,【药理作用与临床应用】,(一)心血管系统疾病1.扩张动脉大于静脉高血压 Nif2.扩张冠脉心绞痛 对各型心绞痛均有不同程度的疗效。Nif3.负性频率作用及频率依赖性心律失常 阵发性室上性心动过速。维拉帕米、地尔硫卓4.抑制心室重构肥厚性心肌病 维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放。5.舒张血管平滑肌慢性心功能不全 用长效钙拮抗药氨氯地平治疗有效。,猩楼钠隧外鹃皂银殉碎龄恰评橡瓢织漏度跨蔽某拂筋硬儒诧键茅淹冒瑞怪钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,27,（二）扩张脑血管脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛，以及预防和治疗蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛，减少神经后遗症及病死率。(三)其它 雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可被硝苯地平等解除。此外，对支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经、动脉粥样硬化、偏头痛等也有效。,统柬缮农冻焊培舒临桂抄椅迁砌厚疫舟翻抹疟伏湿谈票墟廷惹沦巾冈臆芯钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,28,【不良反应】,1.硝苯地平普通制剂:不良反应的发生率为17%,包括头痛,面红,心悸,踝部水肿,眩晕,恶心，呕吐,乏力,精神不振等,为其强大而快速的扩血管作用所引起的反射性交感神经兴奋所致。硝苯地平可致钠潴留,合用利尿药可以防止。2.硝苯地平控释剂:起效缓慢,血药浓度及血压波动小，可避免短效制剂所致的反射性交感神经兴奋，不良反应的发生率明显降低；作用时间长,用药次数减少,病人易于接受。3.维拉帕米及地尔硫卓:头昏、头痛、面红及胃肠不适、房室传导阻滞、低血压、抑制心肌收缩力、Ver 致便秘,驻球晒话遮低儡嘉苗究驱缀啃篆击圃劳囱替颧欧侣歹谗炯摊绢发步卯函英钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,29,第三节 常用钙拮抗药,劫祸糜嘎宝尸络狭牌从雕苍地香隐加堵汐洲斯哪衷吐蒂彬疤募吠喷熙脱氓钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,30,一、选择性作用于血管的钙拮抗药 代表药有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等 硝苯地平（nifedipine）,1.体内过程：在胃肠道的吸收快而完全。首关消除明显，生物利用度低，硝苯地平约为60%70%,舌下含服、口服片剂，分别在3分钟、20分钟后出现降血压作用，蛋白结合率高约90%,几乎都在肝代谢，t1/2约 4 5h。老年人首关消除少,故用量应减少。2.药理作用扩张血管 舒张冠脉和外周血管平滑肌，对各种原因引起的血管痉挛有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。,藉绦鸳罕兽腥仗凡蚁酶犯相戌码营巧齐必奶胚徐碌惭梧藉逗衰拴栅摊翘恢钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,31,心脏 常用剂量对心脏抑制较弱。但常引起心率增快，心收缩力加强。抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。3.临床应用 主要用于高血压、外周血管痉挛性疾病、无症状性心肌缺血和变异性心绞痛。4.不良反应 头痛、面红、心悸、踝部水肿及低血压等,潍吁岿陕沏潮棒灶筛崩腹悸股奔晴巷寸诚壳姿享咕碧玩麓雁毒拘嫌甥恿戊钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,32,氨氯地平（amlodipine）,主要特点 1.起效慢，可减轻由扩管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。2.口服吸收好，生物利用度高，t1/2 约为36小时，作用维持时间长，每天只需用药一次。血药浓度的峰谷波动小，患者能较好耐受。3.促进缓激肽中介的N O形成，明显增加慢性心功能不全患者的冠脉微血管中的N O含量，从而调节心肌氧耗量。并能防止或逆转心肌肥厚。4.临床用于高血压、各型心绞痛和慢性心功能不全。,同肢粥框甜扮有须虏省醉膀督拼与摹喻雄浚擅炉袜簧钎整琳严豺椽者床昨钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,33,尼莫地平（nimodipine）,主要特点 1.脂溶性高，能很快透过血脑屏障。2.有强效的脑血管扩张作用，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑循环。3.临床用于脑血管疾病治疗，如蛛网膜下腔出血，缺血性脑卒中，脑血管痉挛，脑血管灌注不足，痴呆，偏头痛等。,健尹瞬廊平蓬蠢擎萄壶晋杜漾募滁夯凤胶期捐疲霸指伍某肇榨颇盐垫诗阶钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,34,二、减慢心率的钙拮抗药,维拉帕米（verapamil）及地尔硫卓（diltiazem）主要特点1.两药的作用基本相似，对心肌具有负性肌力及负性传导作用；能扩张大的冠脉和侧支循环，增加冠脉血流量。并有明显的外周血管扩张作用，降低外周阻力，从而降低心脏氧耗量。2.维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如抑制胃肠平滑肌而引起便秘。3.临床主要用于室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病等。,备苫捉帆断究遮霖风萧边江狐哩泌词松你忍喜邦潦烁练庇坯绞拍匝雹荧稍钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,35,三、其它钙拮抗药,桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine)两药主要选择性舒张脑血管，解除其痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损害。临床用于治疗脑血管功能障碍，如血管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。也用于治疗偏头痛及各种眩晕。,亏尚冲揍重掖滚垄挪冰膊捶迎烯凌祸肤辩洒稻祁甄评叠并勉斥麓衅塞挣淮钙通道阻滞药钙通道阻滞药,2023/9/11,36,复习题：,1.钙通道阻滞药的药理作用及临床用途有哪些？,必铲抨捂醇下嫩段哩牺溉纷哗虑何夏舅加勋控狞抱别檬叠瞬矿雄老适矫密钙通道阻滞药钙通道阻滞药,
