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2022肝门部胆管癌的诊治进展(全文)摘要肝门部胆管癌(HCCA)是肝胆外科领域的研究热点和难点。HCCA是最常见的胆管癌类型具有早期临床表现不典型、进展快、预后差的特点。HCCA无特定的标志物，其术前诊断和评估主要依靠影像学检查。外科手术治疗仍是主要治疗手段，但多数患者就诊时已失去手术切除的机会。近年来，国内外就HCCA的诊断和治疗进行了大量研究，对于HCCA的疗效有所改善。围手术期的处理包括术前引流方式的选择、围手术期放化疗等改善了患者的术后生存。其中，术前放化疗在肝移植领域的应用取得了相当不错的效果。可选择的术式从传统的胆管切除术及肝切除术衍生出其他复杂的术式。靶向治疗和免疫治疗为HCCA提供了新的治疗手段。本文就HCCA的诊断和多模式治疗作一综述。肝门部胆管癌(HiIarCholangiocarcinoma,HCCA)是一种起源于胆管黏膜上皮的恶性肿瘤，指发生于胆囊管开口以上胆管的恶性肿瘤，是胆管癌最常见的类型1。由于其起病隐匿，早期症状隐蔽，同时具有胆管浸润和血管侵犯的特点,导致HCCA早期诊断困难,疾病进展迅速，患者就诊时常常已是进展期，仅有20%40%的患者可获得根治性切除的机会。手术切除是目前唯一可能治愈的方式，但远期疗效仍不令人满意。研究表明，HCCA切除术后的中位生存期仅为21-24.4个月，五年生存率为11.5%18.6%2z3oHCCA的多模式治疗可提高HCCA的疗效，本文就HCCA的诊断、术前评估和处理、手术策略和方式选择以及辅助治疗等方面的最新进展，结合笔者经验体会作一综述，以期为临床提供参考。1肝门部胆管癌的诊断1.1 临床表现HeCA最常见的表现是梗阻性黄疸，可伴有肝脏肿大、肝硬化、不明显的腹痛或不适、瘙痒、体重减轻、厌食症、疲劳等全身症状，而长期胆管梗阻和（或）门静脉受累的患者可能同时伴有门脉高压，但较少见。1.2 实验室检查HCCA患者可有肝功能异常、胆红素升高、癌胚抗原、CA19-9xCA125等升高。CA19-9和癌胚抗原是目前最常用的初筛指标,癌胚抗原、CA125等多项肿瘤指标联合使用可提高其鉴别诊断率。在肿瘤标志物异常时，应完善彩超检查后进一步筛查。在肿瘤切除预后方面，CA125、SIOOA4钙结合蛋白被证实与HCCA的侵袭及转移相关，其指标升高可能提示患者术后复发率高、预后较差4,5。血清IgG4水平可用于IgG4相关性胆管病与HCCA相鉴别。1.3 影像学检查HCCA没有明确的筛查方法，超声检查可作为HCCA的初步筛查，一旦怀疑有胆管肿瘤可能，应该立即采用超声检查，超声检查能够筛查出70%以上的胆管癌患者刀。多层螺旋CT和磁共振胰胆管造影是HCCA术前评估中最重要的辅助检查,因为它们能清楚地描绘肿瘤的位置、大小、胆管梗阻程度、血管侵力晦度及肝脏不同部位的萎缩情况。在评估是否存在周围神经侵犯方面，目前缺乏可靠的辅助检查手段。Li等8的研究表明，CT可在判断周围神经侵犯方面起到一定作用，有周围神经侵犯时，肝丛、右侧腹腔神经节CT值明显高于对照组。肝固有动脉周围肝丛CT值的增高可作为HCCA患者周围神经侵犯的一个指标，并可考虑其术后早期复发及预后不良。MRl相比于CT在胆道系统的显像更加清晰。当CT和MRI联合使用时，可提高预测可切除性W瘤的准确性。需要注意，CT和MRl检查应在胆管引流前完成7o三维可视化技术对HCCA术前确定切除范围和手术方式的选择具有指导意义。PET-CT对肿瘤扩展的检测敏感性较低，应用范围有限，但对淋巴结或远处转移的检测仍具有重要作用。其他检查包括内镜超声检查、内镜超声与细针抽吸技术等也可作为补充检查手段。2肝门部胆管癌的分期HCCA的分期及分型方法庞杂，各有优缺点。Bismuth-Corlett分类是临床上应用最广泛的分期方法，它考虑了胆道侵犯的程度和范围，但未考虑血管侵犯、淋巴或远处转移的情况，临床上常用于指导手术方式的选择。TNM分期主要用于肿瘤的术后分期，评估肿瘤的局部或远处转移，对肿瘤手术治疗的预后具有指导意义。美国癌症联合委员会第八版癌症分期系统与第七版相比，将BiSmUthIV分型从T4中剔除zN分期划分标准改为了按照淋巴结转移数量来划分。MSKCC分期包括血管侵犯和肝萎缩,可用于进行“可切除性”的预测，协助临床决策。国际胆管癌组织分期系统(DeOIiveira分期)结合多种分类和分期进行综合评估，但目前缺乏良好的大样本临床试验支持。有研究对该分期肿瘤大小的截断数值质疑，2cm和3cm的截止点可能比目前的ICm和3cm的截止点更合理9。3肝门部胆管癌的手术治疗3.1 RO切除的重要性RO切除已被证明是提高患者生存率的关键因素，因此是手术治疗的主要目标。Ma等10对228例患者进行回顾性分析发现在长期预后方面，初次RO切除组、二次RO切除组、RI切除组、二次RI切除组的中位生存期分别为23.00、20.99、11.60、9.50个月。初次与二次Ro切除组的中位生存期相似(P=0.16),且均优于Rl切除组及二次Rl切除组。切缘宽度10mm患者的生存率明显优于切缘宽度10mm的患者。仅切缘宽度10mm的二次RO组生存率与初次RO组相当(P0.05).这证实了二次切除获得RO切缘的重要性,并强调边缘10mm与较好的生存率相关。这些数据显示，应常规应用术中冰冻切片检查来评估胆管边缘，在技术上可能的情况下，应尽可能清除手术边缘，行二次切除获得RO切缘对患者有长期获益。目前HCCA的手术切缘分为胆管切缘及环周切缘。环周切缘的定义目前还存在争议。胆管切缘分为近端胆管切缘及远端胆管切缘。目前，临床上使用门静脉脐部左侧边缘和门静脉右前后支分叉的右侧边缘确定导管近端缘。在一项基础研究中，组织学上发现，胆管可以从其他门静脉三联血管中分离出来，且比这两个著名的临床标志高出5-10mm,这表明胆管可以在一个比通常认为的更外围的点被分割，这有利于提高HCCA的RO切除率11。3.2 术前胆道引流胆道引流是为了解除梗阻性黄疸和重建胆汁引流通道。术前胆道引流可改善肝功能，优化营养参数，降低胆管炎和术后肝功能衰竭的风险，降低后总体并发症发生率和病死率。目前较为公认的HCCA进行胆道引流适应证是合并急性胆管炎、剩余肝脏体积小于40%、需要接受新辅助化疗的患者以及高胆红素导致的严重营养不良患者12。胆道减压的常用方式有内镜逆行胰胆管造影术(EndoSCoPiCretrOgradecholangiopancreatography,ERCP)胆管支架置入和经皮经肝胆管引流(Percutaneoustranshepaticbiliarydrainage,PTBD)o经过几十年的临床研究，目前仍无法明确HCCA患者首选的胆道引流方法是ERCP还是PTBDo基于多项匕戢这两种技术的Meta分析都发现PTBD在一定程度上优于ERCP,美国学者倾向于PTBD术前减黄，而欧洲学者则认为ERCP效果更好。欧洲胃肠内镜学会推荐采用ERCP对恶性肝外胆道梗阻进行减压13。2021年，复杂恶性胆道狭窄的个体化内镜治疗指南建议，对于BismuthI型和II型，采用ERCP暂时性引流治疗恶性肝门狭窄；对于BiSmUthm型和IV型采用PTBD或PTBD和ERCP联合引流治疗14。与ERCP相比，PTBD技术成功率高、包括胰腺炎在内的并发症风险低、可实现选择性胆道引流、引流效果可能更佳15。但PTBD被认为是HCCA发生种植转移的危险因素。有研究表明，使用PTBD进行术前引流后行根治性切除的患者,其五年生存率低于ERCP组16。然而也有研究表明，行PTBD和内镜下胆道引流的患者疾病特异性生存率和无复发生率相似，肿瘤复发部位没有差异，胆道引流术后总胆红素水平的中位下降是相似的，局部或远处疾病的整体复发模式也相同刀。目前并没有确凿的证据证明哪种技术更适用于HCCA的患者，但从外科医师的角度出发，当主胆管存在炎症时，病灶周围解剖结构不清晰，可能使术中出血量变大，手术时间延长。使用ERCP引流的患者胆管炎发生率高于PTBD组，使用ERCP胆道引流的患者为避免主胆管炎症，其手术最佳时机是在开始胆道引流7d内，但7d的时间可能不足以获得正常的肝功能，而PTBD不存在这个问题18。本中心倾向于使用PTBD对HCCA患者进行术前减黄。目前临床上使用的胆管支架主要包括塑料支架和金属自膨支架。2021年,复杂恶性胆道狭窄的个体化内镜治疗指南建议，塑料支架不再被认为是BiSmUthm、IV型HCCA的标准护理，但它们仍然可以用于BiSmUthI、型口4。在一项仅聚焦于HCCA的Meta分析中，单侧支架与双侧支架治疗HCCA的技术成功率、临床成功率、支架功能障碍率、长期预后相似，单侧金属支架治疗HCCA并发症发生率较氐19。笔者建议常规行单侧支架进行胆道引流,但当放置单侧支架不能确保至少50%的肝脏被引流时，应该保留双侧支架引流方式。此外，经超声内镜引导下的胆道引流(EndoSCoPiCultrasound-guidedbiliarydrainage,EUS-BD)也是一种术前减黄的选择。理论上，EUS-BD因为不需要通过胆道狭窄似乎为HCCA的治疗提供了多种优势。但目前多数患者将EUS-BD作为ERCP和PTBD失败后的一种挽救技术，参与的患者数量很少。3.3 肝门部胆管癌手术方式的选择手术切除是目前唯一可能治愈HCCA的方式,手术的目标是完整切除肿瘤和获得病理阴性切缘(RO切除)。目前临床上通常按照肿瘤的Bismuth-Corlett分期决定手术方案。3.3.1 BiSmUthl型和II型BismuthI型和型胆管癌的手术方式一直存在争议。目前主要争议在于单独行胆管切除术(Bileductresection,BDR)亦或联合行肝部分切除术(Hepaticresection,HR)0Chen等20报道了单中心经验，BismuthI型和型HCCA患者，只要达到RO切缘，患者行胆管切除或肝切除在长期生存或复发没有区别。Zhang等21也获得类似的结果,在该多中心回顾性研究中，只要达到RO切缘，加用或不加尾状叶切除术的HR并没有比单纯BDR提供更多的长期生存或无瘤生存收益，而联合HR与较高的严重并发症发生率相关。然而,也有研究主张BismuthI型和!型HCCA可将BDR联合HR作为一种提高RO率、降低局部复发发生率的手段，从而提供比单纯BDR更有利的结果10,20。笔者认为，在并发症可接受的前提下，达到RO切缘是最重要的，联合肝切除可能获得更高的RO切缘率,对于BismuthI型和型HCCA患者，应考虑采取更积极的手术策略。3.3.2 BismuthI型和IV型BismuthIn型和IV型HCCA的标准术式是肝外胆管切除术联合肝部分及肝尾状叶切除术。HCCA倾向于沿胆管侵入肝实质，而尾状叶的胆管与肝门部分的胆管相连。这种解剖学特征增加了肿瘤侵犯尾状叶的风险。在一项Meta分析中发现，肝切除术联合尾状叶切除术具有较高RO切除率和较长的生存期，术后发病率和病死率均未增加22。Bismuthm型常采用半肝或扩大半肝联合尾状叶切除术。由于大多数右肝动脉位于肝总管后方易被肿瘤侵犯而且左肝管较右肝管长理论上HCCA采用右肝切除更易获得RO切除，但右肝切除术需要损失更多的肝实质，术后发生肝功能衰竭的风险相对较大。J。等23比较左肝切除和右肝切除对HCCA远期预后的影响,结果显示两者术后5年总体生存率和无瘤生存率无显著差异，因此应根据胆管肿瘤所在解剖位置和胆管侵犯水平、血管受累和剩余肝体积等情况进行综合考虑后选择适合的肝切除范围。BismuthIV型曾一度被认为不可切除,近年来部分患者可以通过扩大半肝或肝三叶联合尾状叶切除以及血管切除重建获得根治性切除术，术后五年生存率可达41%51.2%24,2503.3.3 淋巴结清扫范围淋巴结转移是影响HCCA预后的最重要因素之一。HCCA中淋巴结转移最常见的部位为胆管周围淋巴结、门静脉周围淋巴结、肝总动脉前后淋巴结、腹主动脉旁淋巴结、胰头后淋巴结和腹腔干淋巴结。胰头后淋巴结转移率高，可能导致下一个引流站(第16组淋巴结)阳性率高26。根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南,标准的HCCA淋巴结清扫应包括沿肝十二指肠韧带和胰头后淋巴结，即第12、13组淋巴结。扩大淋巴结清扫(EXtendedIymPhadeneCtOmy,E-LD)是相对于标准淋巴结清扫范围而言，其可显著提高淋巴结检索数量，从而防止分期不足，提高生存预测的准确性。在Mo患者中,接受E-LD的患者中位生存期优于接受区域淋巴结清扫(RegiC)nalIymphadenectomy,R-LD)的患者(33.39个月比21.31个月)26。而术中证实有远处淋巴结转移(第9、14、16组犯勺HCCA患者，E-LD组与R-LD组中位生存期相似(P<0.05),但由于有远处淋巴结转移的患者往往较晚期，E-LD可能为远处淋巴结转移的患者提供一定的生存优势26,27。目前对于第16组淋巴结是否清扫仍有争议。包括第16组淋巴结的扩大淋巴结切除术可能提高淋巴结检索数量，有助于防止淋巴结微转移的发生，避免了难以确定第16组淋巴结术后肿大原因的问题27。笔者建议对无远处转移的患者清扫第8、12、13及16组淋巴结。3.4 肝移植对于无远处转移、局部不可切除的HCCA患者,肝移植虽然在理论上能达到最大程度上的RO切除，并治愈合并的肝实质病变，但早期临床应用结果显示，肝移植术后五年生存率仅30%左右，因此HCCA曾一度被认为不适合行肝移植28。梅奥诊所随后制定的新辅助放化疗方案和严格的患者选择标准显著改善了肝移植治疗HCCA的预后29。新辅助化疗后达到病理完全缓解的患者，接受肝移植可获得更加显著的生存益处30。研究表明，淋巴结转移、周围神经浸润、高病理分期等是肝移植术的不良预后因素31。在一项Meta研究中，HCCA患者行肝移植和肝切除术在术后病死率方面无差异，移植组RO切除率高于肝切除组，肝移植后总生存期有延长的趋势，这在术后1年并不明显，但在术后3年，肝移植相对于切除术的优势变得明显32。但目前由于缺乏1级证据及供体器官可用性的限制，尚不清楚是否应该考虑将肝移植用于技术上可切除的早期HCCA患者。3.5 腹腔镜在肝门部胆管癌根治术的应用腹腔镜HCCA根治术难度大，手术风险高，仍处于早期发展阶段。腹腔镜HCCA根治术的适应证应严格于开放手术。适应证包括Bismuth-CorletteI型、II型及部分m型、IV型肿瘤,无门静脉或肝动脉侵犯。对于肿瘤侵犯门静脉者，在技术上可行的情况下，建议肝总动脉及其分支切除和重建血管。否则，建议转开腹手术33。目前微创手术的优势尚未得到令人信服的证明，术前仔细选择患者是保证成功结果的关键。3.6 姑息性介入治疗对于晚期不可手术的胆管癌患者,介入治疗具有微创、可重复、适应证广、并发症少及经济负担较低等优点,现已成为HCCA伴恶性阻塞性黄疸的一种主要治疗手段，包括胆道引流、月旦道支架、1251粒子腔内近距离照射、胆道腔内射频消融以及经肝动脉介入治疗等。Zhao等34研究发现，对于晚期HCCA患者(AJCCIIV期)PTBD组和根治性切除组治疗后血清胆红素水平均显著氐于治疗前，两组术后并发症发生率及生存结局无显著差异。PTBD组治疗时间明显短于根治性切除组，医疗费用仅为手术组的1/3左右。4辅助治疗4.1 放疗对于不能切除的胆道肿瘤患者，放疗的目的是延长生命，保持支架通畅，减少黄疸和控制疼痛。目前HCCA的常见放疗方式有外照射、胆道腔内近距放疗、三维适形放疗等，众多放疗方式中使用最多的为外照射。研究表明放射性支架置入术对不能手术的HCCA患者是有效和安全的，且可以延长支架的开放和患者生存时间35o4.2 化疗根据日本肝胆胰外科协会胆道恶曲中瘤临床管理实践指南2019版，建议使用吉西他滨联合顺柏、吉西他滨联合替吉奥或顺粕联合替吉奥作为治疗晚期胆管癌患者的一线化疗方案，含氟喀碇家族药物作为二线化疗方案。基于BILCAP试验36的显著结果,胆道癌切除后的辅助治疗:ASCO临床实践指南推荐对胆道癌切除术后患者应给予6个月的卡培他滨辅助化疗3刀。一项多中心研究中，存在淋巴结转移的HCCA根治性切除术后患者行术后辅助化疗改善生存率的效果更加显著38。4.3 光动力治疗光动力治疗已被证明可以提高HCCA患者的生存期。Li等39对62例不能行手术切除的HCCA患者进行回顾性分析,接受光动力治疗联合胆道支架置入治疗的患者，中位生存期明显长于单纯支架组。近年来，光动力治疗除了作为一种姑息性治疗方法，还被用于术前新辅助治疗、术后的巩固治疗，而联合胆道支架、化疗、放疗、靶向或免疫治疗等亦前景可观。4.4 靶向及免疫治疗二代测序和生物信息学分析已经在胆道癌患者的各种基因中发现了许多基因组突变，包括KRAS、TP53、ARIDlA.SMAD4、FGFR2、IDHl/2、VEGF和HER2通路。目前已投入临床治疗晚期胆管癌的靶向药有FGFR2抑制剂培米替尼和IDHl靶向药依维替尼，都取得了可观的疗效。此外,有研究表明MALATl.EVIl是HCCA潜在有价值的治疗靶点40,41。目前，仍有许多潜在的靶点等待研究。5小结综上所述，由于早期发现困难、进展快、恶性度高,HCCA的预后较差。早发现、早治疗是改善预后的关键。治疗方式首选手术治疗，术后辅以放化疗可以改善生存情况。靶向、免疫治疗也为HCCA的治疗提供了新的手段。目前对HCCA仍需进一步研究，提高早期诊断的可能。