美国欧洲最新结节病诊治指南与共识解析.docx

美国/欧洲最新结节病诊治指南与共识解析2020年和2021年,美国胸科协会(AmeriCanThOraCiCSocietyzATS)>英国胸科协会(BritiShThOraCiCSOCiety,BTS)和欧洲呼吸协会(EUrOPeanReSPiratOrySoCiety)陆续推出了结节病相关的共识与指南。其中BTS共识对肺结节病提出了诊治及随访推荐意见,但除对心脏结节病稍有涉猎,未涉及其他肺外结节病;ATS指南对涉及全身系统的结节病诊断、鉴别诊断、监测和评估进行了详细地阐述;ERS临床实践指南对全身多系统结节病的治疗进行了介绍3。这三份共识与指南既很好地涵盖了结节病的诊断、评估、监测、治疗和随访,又各有侧重和特色。现将这三份共识与指南中上述几个方面主要内容进行总结与分析,以方便临床医师在实践工作中借鉴。1结节病的诊断结节病一直被定义为病因和发病机制不明的系统性肉芽肿性疾病,目前国内外共识、指南中均认为结节病的诊断无客观的“金标准”，意味着需要综合患者的临床表现、实验室检查、影像学检查和组织病理学特点进行诊断,符合目前临床-影像-病理的多学科模式。1.1 临床表现和体征结节病患者的临床表现具有异质性。部分患者起病隐匿,无明显的临床症状1,部分患者因累及器官及严重程度不同,出现相关的症状和体征,但临床表现差异很大,增加了诊断难度。肺结节病患者多数无任何临床症状,部分患者可出现咳嗽、呼吸困难、胸闷和胸痛症状。当出现劳力性呼吸困难时,需要考虑结节病累及肺间质可能,以及是否存在肺动脉高压、心脏结节病可能。特别是表现为活动后胸痛和(或)晕厥,活动耐量与患者肺功能损害不匹配时，需要引起临床医师注意。心脏累及还可出现心悸、晕厥、持续心律失常表现。结节病累及皮肤可出现结节、皮疹;累及眼部表现为飞蚊症、视物模糊、视野缺损、疼痛和畏光等表现。部分患者可出现发热、盗汗、疲劳、体重下降和肌肉疼痛等全身非特异性表现,其中BTS共识中强调关注患者是否出现疲劳和情绪障碍的表现1。另外结节病也可呈现特异性的临床表现和体征:表现为发热、肌肉痛、关节炎症和皮肤结节性红斑的LOfgrenK综合征;表现为虹膜充血、水肿,腮腺或伴颌下腺腺体肿胀、持续性发热和面神经麻痹的HeerfOrdt综合征、冻疮样皮疹表现等。上述对诊断结节病具有一定的帮助。1.2 结节病影像学表现BTS共识对肺结节病计算机断层扫描(COmPUtedtomography,CT)影像特征进行了阐述。呈现典型CT特征包括:双侧对称、界限清楚、均匀肿大的肺门/纵隔淋巴结,呈现“蛋壳征”、“糖粉征”的淋巴结钙化,沿支气管血管束分布的淋巴管周围结节,提示肺纤维化改变的网格影、肺容积减少、肺结构扭曲变形、牵拉性支气管扩张,空气潴留/马赛克征等1。不典型的CT影像特征包括:非对称、单侧肺门淋巴结肿大,实变影、磨玻璃影融合改变,孤立分散或粟粒样的结节,上肺为主的空洞影、囊腔、曲霉球改变,胸膜增厚、胸腔积液、胸膜斑块影等1。另外BTS共识指出,胸部CT中肺动脉内径增宽229mm或肺动脉直径与升主动脉直径比21时,提示存在肺动脉高压。BTS共识强调通过分析CT影像特征与临床表现结合,有助于临床诊断肺结节病(表1)：当CT和临床特征均为典型表现,支持有信心的临床肺结节病诊断;当CT或临床表现两者之一呈现不典型时,建议多学科(multidisciplinaryteam,MDT)讨论,考虑行活检或密切观察;而两者均为不典型时,建议行活检进一步明确1。BTS共识建议,如患者无B症状(发热、盗汗、体重下降的临床表现),影像学有双侧肺门对称性淋巴结肿尢则更倾向支持结节病诊断。呈现典型CT特征时,不需要侵入性操作留取标本确诊。图片结节病累及其他脏器可呈现具有提示意义的影像学表现。如中枢神经系统增强核磁强化;心脏核磁轧造影剂延迟强化;氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(fluorodeoxyglucosepositronemissiontomography,FDGPET)中腮腺、心脏的FDG摄取显著增加;影像学发现肝或脾增大,或发现多发结节;心脏超声显示左心室射血分数减低、静息时三尖瓣反流;泌尿系超声发现肾脏结石等2。临床医师可通过上述影像辅助检查,结合临床表现,获得对诊断肺结节病有价值的信息。1.3 实验室检查及其他检查结节病患者可表现出高血钙、尿钙,伴有维生素D代谢异常;血清血管紧张素转化酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)升高;血碱性磷酸酶升高至3倍正常高限;中青年患者心电图发现11I°房室传导阻滞等,均对结节病的诊断有提示意义。气管镜肺泡灌洗液(bronchoalveolarIaVagefIUid,BALF)淋巴细胞比例在15%25%之间,支持肉芽肿性疾病,BALF中CD4+/CD8+T淋巴细胞比例4,同时无其他炎症细胞增加时,对于诊断结节病有较高的特异度5。需要强调的是,结节病涉及全身系统,共识及指南提出的只是部分相关的常见或特征性表现,需要临床医师建立综合分析的整体观念,特别是起病隐匿,表现为非特异临床表现和体征时,需要结合影像表现、病理特征、实验室化验及其他检查综合判断。1.4 结节病病理学组织病理学是诊断结节病的重要条件,ATS指南详细阐述了结节病上皮样肉芽肿病理组织学特点:呈现紧致、分化良好的肉芽肿,以上皮样组织细胞和多核巨细胞为核心;肉芽肿之间分界清晰;可呈支气管血管束周围分布,大部分为非坏死性肉芽肿,少部分可同时存在坏死性肉芽肿2,6。同时指出,存在以下表现不支持结节病诊断:组织病理中呈现零星肉芽肿;形态学特征呈现疏松结缔组织包绕单个核吞噬细胞/多核巨细胞形成的肉芽肿,呈现广泛坏死、干性坏死,栅栏状排列的肉芽肿;分布上表现为非淋巴管周边型、肺泡腔内肉芽肿;以及肉芽肿周围大量淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞和浆细胞等炎症浸润表现的肉芽肿2,6。而在组织病理中虽未发现肉芽肿,但有结节状、玻璃样变性纤维组织,有散在分布的多核巨细胞,也支持结节病诊断2。这提示临床医师不能因为组织病理学发现肉芽肿,就想当然诊断结节病,而未发现肉芽肿改变,就否定结节病诊断。上述需要临床医师结合临床、影像特征,并与病理科医师沟通,进行综合分析。ATS指南、BTS共识均建议病理组织标本首选在浅表、方便获取的部位,如皮肤、浅表淋巴结进行。有对称性双侧肺门淋巴结肿大/旦无临床症状的患者,ATS指南中未对是否进行淋巴结活检进行评价,而BTS共识建议当胸部X线呈现双侧肺门淋巴结肿大伴结节性红斑和关节炎等临床表现不典型时,需要进一步行高分辨计算机断层扫描(highresolutioncomputedtomography,HRCT)和MDT讨论,以进一步明确诊断。肺结节病患者可进行支气管镜黏膜活检(endobronchialbiopsy,EBB)、经支气管镜肺组织活检(transbronchialbiopsy,TBBx)o肺结节病部分患者支气管镜检查呈现结节样改变,可行活检获取病理组织。EBB的检出率在40%60%,但即使镜下呈现正常的黏膜,也有可能获得病理诊断。而TBBX检出率在40%90%8,存在气胸的风险。对于I和11期肺结节病,BTS共识建议首先进行EBUS-TBNA检查,并根据不同的情况联合EBB、TBBX和BALF进行诊断。而当常规气管镜检查未获得病理诊断、或诊断不确定而临床又考虑诊断结节病时,需要同患者进行沟通,决定是否再次进行有创检查。支气管镜冷冻肺活检目前对结节病诊断价值尚不清楚,是否比EBUS-TBNA+TBBx具有更高的诊断价值,需要进一步权衡其检出率和操作风险1。ATS指南对表现为Ldfgrerfs综合征、Heerfordt综合征、冻疮样皮疹等高度疑似结节病的患者,不推荐进行淋巴结活检(条件性推荐、证据级别很低）26。BTS共识认为,诊断Lofgren's综合征并除外其他诊断的患者,可密切观察,如随访中出现非典型特征时可进行活检。2结节病的鉴别诊断结节病的诊断需要排除其他原因导致的肉芽肿性疾病。ATS指南从肉芽肿性疾病的角度展开,涵盖了全身系统结节病的鉴别。按照感染性和非感染性疾病肉芽肿两大类,根据常见的病灶分布,累及的器官、组织:肺、淋巴结、皮肤、肝脏和骨髓展开,对大部分需要鉴别疾病的相关检查、实验室检查和临床特征作出提示。感染性肉芽肿疾病中涉及微生物以分枝杆菌、真菌为主。能够累及三个以上器官或组织的微生物包括结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、布氏杆菌、曲霉菌、组织胞浆菌、隐球菌、弓形体和血吸虫。分枝杆菌感染均可累及肺、淋巴结、皮肤、肝脏和骨髓,是结节病需重点鉴别的疾病。微生物鉴定阳性仍是诊断分枝杆菌感染的金标准,需要临床医师综合组织抗酸染色、分子检测等手段来确诊。其他相关疾病可通过特征性化验、检查明确诊断。指南中列出累及病灶分布,为临床医师鉴别诊断提供帮助,如组织胞浆菌病肉芽肿很少累及肝脏,隐球菌病肉芽肿不累及淋巴结等。非感染性疾病中需要鉴别的常见疾病包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病和环境暴露相关疾病,均可以累及多个组织器官出现肉芽肿,如淋巴瘤、肿瘤结节病样反应、朗格汉斯组织细胞增生症、lgG4相关疾病和药物相关肉芽肿性疾病等。当结节病出现多个器官组织累及时,需要考虑以上疾病可能,可通过有针对性的问病史、检查和实验室检查进行鉴别。另外ATS指南还根据结节病常累及的器官和组织:中枢神经系统、眼、鼻窦、腮腺、唾液腺、泪腺、心脏、脾脏和肌肉,按照感染和非感染性疾病两大类,将涉及需要鉴别的疾病列出,供临床医师参考。结节病是可累及全身多系统器官的疾病,特别是存在肺外结节病、多器官组织受累时,需要与多种疾病相鉴别,而且一些少见病、罕见病,也易出现结节病类似的表现,增加了诊断结节病难度。ATS指南总结了需要与结节病鉴别的疾病,方便临床医师查阅。3结节病的评估和监测在结节病诊治过程中,需要对结节病进行全面系统的评估:包括器官、脏器受累范围,受影响的严重程度,是否出现危及患者生命或导致器官功能障碍、出现导致残疾、影响生活质量的风险等3,从而为后续治疗决策提供帮助。这应作为结节病管理中的重要环节之一,临床医师不应忽视。3.1 肺结节病评估和监测BTS共识中依然沿用SCadding分期判断结节病对肺部累及程度,对于评估肺结节病自愈及是否需要激素治疗有一定帮助。虽然肺结节病的影像学分期对预后评估具有一定价值,但受到观察者间一致性的限制1。BTS共识建议所有疑似结节病患者进行胸部X线检查,如果存在LOfgrerVs综合征等典型临床表现和典型的影像表现时,可不必进行CT检查,只需要临床随访,3个月内复查胸部X检查即可。如出现其他变化,则进行CT检查1。临床上HReT可更好地对结节病淋巴结及肺实质累及情况进行评价,相比胸部X线检查敏感度更高9。肺结节病患者肺功能检查多数正常,部分患者可出现限制性或阻塞性通气功能障碍,有肺间质改变、肺纤维化的结节病患者,可出现弥散功能下降1。大约20%患者可出现气道高反应,被认为是支气管内黏膜累及有关10OBTS共识认为肺功能检查不能反映非肺纤维化的肺结节病患者疾病活动性或症状负担。但对于累及肺间质、出现肺纤维化的肺结节病患者,肺功能,特别是用力肺活量(forcedvitalcapacity,FVC)>一氧化碳弥散量(CarbonmonoxidediffusingCaPaCity,DLCO)检测,可同HRCT一起,对肺纤维化进行客观评价,评估疾病的进展情况。另外BTS共识在激素治疗适应证、判断何时进行肺移植时,建议通过监测DLC0、FVC下降变化来评估肺功能受损情况1,并建议对接受积极监测或治疗的结节病患者定期进行的肺功能检查。3.2 肺外受累器官的评估和监测BTS共识建议对肺结节病患者常规进行肺外器官是否受累进行筛查。ATS指南则着重对此进行了阐述,建议结节病患者在基线病情评价时,即使无临床症状,仍需要通过检查及化验作进一步评估是否累及常见的器官和组织。结节病累及眼部,特别是出现葡萄膜炎和视网膜受累时,可导致失明。系统评价发现,眼部结节病患病率约为26%,其中83%的患者评估为严重,需要局部或全身激素治疗2。因此ATS指南推荐无眼部症状的结节病患者,也需要进行眼科检查,明确是否存在眼部受累。结节病无肝病临床表现或肝受累证据时,ATS指南推荐进行血清碱性磷酸酶检测评估,而是否检测血清转氨酶水平,专家组未进行评价。Meta分析发现,12%的结节病患者肝功能异常,而随后接受肝活检的患者中发现存在肉芽肿的比例达96%2。有研究表明肝肉芽肿通常与碱性磷酸酶的升高有关,而较少与转氨酶的升高相关口1。因此ATS指南建议进行血清碱性磷酸酶检测。结节病中钙代谢异常可导致高钙血症、高尿钙,出现肾结石和肾功能衰竭,是引起结节病相关肾功能不全最常见的原因2。系统评价发现,在血清钙检测的结节病患者中,检测出高钙血症比例为6%,近半数未治疗的患者会发展为肾功能衰竭。ATS指南指出,尽管高钙血症在结节病中发生率较低、目前的研究证据质量低,但考虑到结节病高钙血症可导致肾功能不全的严重影响,以及血清钙检测并不增加患者的负担,因此建议结节病患者即使无高钙血症相关的临床表现或体征,也强烈推荐进行血清钙水平检测。BTS共识建议对有肾结石的结节病患者进行24h尿钙化验。另外为减少激素治疗出现的骨质疏松,临床上常给予患者补充钙剂治疗。当需要评估维生素D代谢水平,判断是否需要维生素D替代治疗时,ATS指南建议在补充维生素D之前,检测25-羟基、1,25-二羟基维生素D水平2,6。在给予补充钙剂的结节病患者,有发生高钙尿和（或）高钙血症的风险,需要密切监测,因此建议对血钙及尿钙水平均进行检测。另外ATS指南还建议通过血清肌酎、血常规、心电图等化验检查,对即使无相关临床症状和体征的结节病患者,是否累及肾脏、血液系统、心脏进行评估。上述化验及检查是临床医师常规开展的化验检查,但需要关注化验检查的意义,结合结节病的特殊性进行分析。心脏累及是结节病导致死亡的重要原因之一。对于无心脏病症状或体征的结节病患者,虽然ATS指南建议常规进行心电图检查,不推荐进行24h动态心电图或心脏超声筛查是否累及心脏,但专家组认为上述检查风险低,因此临床医师可根据实际情况开展。对怀疑诊断心脏结节病患者,ATS指南建议首选心脏核磁进行明确,如不能进行核磁的患者采用PET-CT检查,而不是通过心脏超声进行诊断。BTS共识建议对所有出现心悸的结节病患者,进行24h动态心电图检查。如果肺结节病患者有不能解释的劳力性呼吸困难,不能除外心脏受累时,建议行心脏核磁检查。但对于结节病患者常规进行心脏核磁或PET-CT筛查,目前尚无足够的临床依据。肺动脉高压同样是结节病导致患者死亡的重要原因之一。肺动脉高压通常是结节病肺纤维化的并发症,而不是孤立的肉芽肿性血管病变12。ATS指南和ERS共识建议对疑似肺动脉高压的结节病患者,通过心脏超声进行筛查。欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会指南建议测量静息时三尖瓣反流速度,以确认对疑似肺动脉高压和存在其他超声心动图异常的患者,是否进行右心导管检查13。但心脏超声未发现肺动脉高压的结节病患者,是否进行心脏漂浮导管检查需要结合患者实际情况。大约23%结节病患者,在基线评估后的3年内可出现新的疾病表现,ATS指南建议,新发结节病患者每年常规进行血清钙、肌酎、碱性磷酸酶化验,不需要进行其他额外检查;但出现眼部症状（如视力改变、视物模糊、视野缺损、疼痛、畏光等）,胸痛、心悸、晕厥、持续性心律失常（心动过速或心动过缓）、呼吸困难与肺部疾病不匹配,肺动脉高压的临床表现、体征及影像学表现,建议启动眼科、心脏及肺动脉高压相关检查进行评估2。目前临床上缺少客观评价全身结节病活动性的指标。BTS共识中专家组非一致性建议患者进行ACE检测,通过ACE水平评估疾病活动性1,但也指出ACE对治疗效果和未来病情预测的价值有限,因其水平受到多种因素影响。FDG-PET作为一种检测结节病肉芽肿炎症的敏感方法,不但可提供结节病病灶分布的信息,也可评价疾病活动、监测治疗后反应提供相对客观的信息口4。英国皇家放射医师学院2016年PET-CT指南指出,在常规成像诊断不确定,特别是怀疑有心脏结节病的情况下,PET-CT可用于评估结节病的活动性15。以PET-CT为代表的功能影像学,对于结节病的临床诊断、评估价值,需要开展更大规模的研究予以明确。结节病的评估和监测,既是对已确立诊断后的补充,以明确结节病所受累的器官、范围,也是对治疗前结节病累及器官功能影响的严重程度、疾病的活动性进行评估,对治疗过程中效果进行评价,从而制定何时开始启动治疗、何时调整治疗方案。ATS指南相对于BTS共识，着重突出了这一方面,有助于临床医师加深对结节病的认识,更好的开展临床诊疗工作。但我们也看到,目前国内外指南共识中一直沿用胸部X线的Scadding分期,而X线对于评估肺间质累及受到限制。2019年国内肺结节病共识中建议对初诊、疑似的肺结节病患者,常规进行胸部CT检查,如无禁忌行胸部增强+HRCT检查16。目前Scadding分期,不能反映结节病全身累及的客观情况,是否更符合肺结节病特征及预后,需要进行更大规模的临床研究加以确认,并选取更加有效的评价指标和检查,建立客观的评估体系。4结节病治疗BTS共识和ERS指南指出,结节病治疗主要取决于疾病对累及器官影响的程度,是否造成器官衰竭、导致永久残疾、危及生命的风险,以及对患者生活质量的影响1,3。对上述的评估后,确定哪些患者、在什么情况下、予以什么样的治疗,部分结节病患者不需要药物治疗,而给予药物治疗的患者,需要关注药物的不良反应及治疗效果,进而调整治疗方案。BTS共识主要以肺结节病的治疗为主,而ERS指南则按照结节病累及的不同器官出发,提出了具体治疗的循证建议。上述共识及指南均提出了使用激素治疗的指征,以避免“一刀切”的过度使用,导致激素相关的不良反应。另外BTS共识强调了结节病管理过程中患者的重要地位,在衡量如何选择风险和获益时,需要患者了解治疗的获益及不良反应。4.1 肺结节病治疗肺结节病患者存在自愈性特点：I期肺结节病的自发缓解率为55%90%,II期肺结节病的自发缓解率为40%70%,11I期肺结节病的自发缓解率为10%20%l刀。对于无症状、SCadding分期11或m期的肺结节病患者,如疾病稳定仅有轻度肺功能异常,国内专家共识中不建议给予系统性激素治疗口6。上述患者可定期随访,进行监测评估。ERS指南认为未经治疗的肺结节病患者,有未来死亡或导致永久性残疾风险的情况时,强烈推荐激素治疗以改善和保持肺功能,提高生活质量。BTS共识则提出通过肺功能检查协助判断:当DLeo65%或下降15%;肺容积70%或FVC下降10%;出现进行性呼吸困难加重,无论肺功能是否出现损害,在排除其他导致引起呼吸困难疾病后,建议给予激素治疗1。肺结节病激素初始剂量建议为泼尼松2040mgd,维持46周后逐渐减量,510mg维持,维持治疗时间6-12个月lo对于吸入激素治疗,BTS共识不建议作为治疗选择。国内共识认为可适用于表现为气管镜下黏膜多发结节,且不需要全身激素治疗的胸内结节病患者16。对与L6fgren,s综合征患者,BTS共识建议当出现全身症状时,可给以泼尼松30-40mgd治疗,维持1-2周后逐渐减量,疗程在3个月以内1。我国专家共识认为大部分患者不需要全身激素治疗,以对症支持治疗为主,针对结节红斑和关节炎可使用非留体类消炎药、秋水仙碱等。关节炎时可口服低-中量激素16。但也有报道Ldfgrenl综合征患者激素治疗期间可出现症状加重,建议尽早停用激素18。出现下列情况时,BTS共识和ERS指南推荐可加用免疫抑制剂治疗1:经激素治疗后疾病仍持续;激素不能减量至小于1015mgd19;导致无法耐受的不良反应,或严重肥胖、糖尿病、骨质疏松和高血压等合并症加重;患者拒绝使用激素。药物选择ERS指南和BTS共识均首先推荐甲氨蝶吟,BTS共识中二线免疫抑制药物包括甲氨蝶吟、吗替麦考酚酯、来氟米特等。临床医师需要注意免疫抑制剂治疗过程中出现的骨髓抑制、机会致病菌感染及肝肾毒性等不良反应,并指导患者定期复查评估。当激素或免疫抑制剂治疗后,仍持续有症状时,建议加用英夫利息单抗治疗。有研究表明英夫利息单抗联合甲氨蝶吟或硫哇喋吟可控制疾病的进展20。对于肺结节病出现肺纤维化进展,研究证实可给以尼达尼布启动抗纤维化治疗21。而当肺纤维化,或肺结节病合并严重肺动脉高压时,BTS共识建议可考虑行肺移植。此时,应与移植专业医师提早进行沟通,进行移植前的评估。4.2 肺外器官、组织结节病治疗ERS指南对于局部治疗无法控制的皮肤结节病、有功能异常证据的心脏结节病、神经系统结节病,提出了治疗建议。心脏结节病患者的死亡风险高,特别是出现左心室功能降低的结节病患者22。通过尸检和对慢性结节病患者MRI系统评价显示,结节病心脏累及的患者比例在2530%左右23。ERS指南建议出现以下情况考虑给予治疗:年龄50岁;左心室射血分数40%;纽约心脏协会心功能11I或IV级;左心室舒张末期直径增加;心脏MRI轧延迟强化;室性心动过速;PET证实的心脏炎症;超声提示心脏纵向应变异常;室间隔变薄;肌钙蛋白或脑利钠肽(brainnatriureticPePtiCle,BNP)升高。以上均提示与心脏结节病的发病率或病死率的风险增加相关22,24-25。专家组基于糖皮质激素治疗可改善心脏结节病患者左心室射血功能24,26,强推荐使用糖皮质激素治疗(同时使用或不使用其他免疫抑制剂）。有研究提示心脏传导阻滞通常是心脏受累的早期迹象,并可能是对激素有反应的最佳时机2刀。目前口服激素治疗心脏结节病的最佳剂量和疗程不详,但回顾性分析提示起始剂量高于05mgkg的泼尼松没有比起始剂量为0.5mgkg的更有效28。而早期使用激素预后较好;在不考虑临床是否改善,起始治疗后撤除激素与病情恶化的结局相关26。激素替代药物包括甲氨蝶吟、硫哇喋吟、霉酚酸酯、来氟米特和环磷酰胺,未发现比单独使用激素治疗效果更好。临床医师需要重视对结节病患者的心脏筛查,是否存在需要进行治疗的指征,并早期使用激素,评估疗效前不要过早撤除激素治疗。结节病可影响包括颅神经、脑、软脑膜和周围神经在内的神经系统任何部分。有症状的神经系统结节病在结节病患者中占5%20%29,可出现面神经麻痹、视神经炎、无菌性脑膜炎和脑积水等表现,严重影响患者生活质量。神经系统结节病是导致死亡的重要原因之一,多发生在年轻人阶段30。基于系统评价和Meta分析30-31,激素作为一线起始治疗可使神经系统结节病患者获益31,并可减少神经系统结节病的复发30。ERS指南强推荐临床上典型的神经系统结节病患者,首先给予激素治疗。另外基于目前有限的研究31发现,如激素治疗后仍有疾病进展,建议甲氨蝶吟治疗。专家组也指出,目前没有足够的证据表明,除甲氨蝶吟外的免疫抑制剂对神经结节病无效,在使用甲氨蝶吟后,可考虑硫嘎嘿吟、霉酚酸酯或羟氯喳治疗。当患者接受激素和二线药物治疗后疾病仍持续不能控制,建议加用英夫利昔单抗治疗。神经结节病因可累及中枢、外周或脊柱不同的部位,无统一的治疗决策,不同的治疗方法取决于累及部位和影响的严重程度。对于局部治疗无法控制的皮肤结节病和活动性皮肤病变患者,ERS指南建议口服糖皮质激素治疗。当接受糖皮质激素和（或）其他免疫抑制剂治疗,并持续存在活动性皮肤病的皮肤结节病患者,建议加用英夫利昔单抗治疗。小纤维神经病可导致的神经症状和自主神经功能异常,严重影响结节病伴小神经病患者的生活质量,在40%60%的结节病患者中发生32。但关于结节病伴小纤维神经病变的治疗,是否使用免疫抑制剂或静脉注射免疫球蛋白或不进行治疗,指南中未提出建议。在BTS共识和ERS指南中,均对结节病相关疲劳的治疗提供了建议。在针对其干预治疗之前,需要排除疲劳是否与患者存在的糖尿病、甲状腺功能障碍、神经内分泌紊乱、精神障碍（特别是抑郁症）、阻塞性睡眠呼吸暂停、维生素D缺乏相关33。有80%90%结节病患者可有疲劳表现,影响生活质量34。但疲劳并非完全与结节病引起的器官受累有关;即使在活动性肉芽肿性炎症明显缓解后,疲劳仍可持续多年35o目前疲劳的严重程度主要依赖患者的主观描述,缺少量化的评估手段。治疗上ERS指南建议首先进行6-12周的肺康复锻炼改善症状。对与结节病活动性无关的严重疲劳,在肺部康复锻炼后,建议使用D-哌醋甲酯或阿莫达非尼治疗8周观察效果和耐受性,而BTS共识建议权衡利弊条件下,单独使用小剂量泼尼松或泼尼松联合羟氯喳缓解疲劳症状。关于激素治疗的时间,除肺结节病外,指南中没有给出具体建议。但ERS指南中提示虽然多数患者对于抗炎治疗响应较好,但撤除治疗过快可导致结节病复发。BTS共识建议大多数病情得到控制的患者,应在服药612个月后进行停用类固醇治疗的试验。有报道近1/4的患者需要接受超过2年的激素治疗36,在抗炎治疗撤除后,结节病复发率在13%75%37,国内共识指出复发多在激素停用的26个月出现。因此需要对激素治疗后的患者进行定期随访和监测。目前结节病的治疗仍以激素治疗为主,涉及到具体的器官组织累及时,根据目前有限的临床研究,给予的具体治疗方案仍有不同。指南中的治疗建议,证据支持等级低,目前缺少更多的研究数据,需要今后进行更多的多中心研究进行验证和探索。5随访BTS共识中明确了结节病随访的目的和内容。主要在于观察患者自发缓解情况,以评估患者是否需要接受治疗;观察患者接受治疗后的是否获益,以及激素减量或停止治疗时疾病是否存在复发。随访的内容与ATS指南进行监测、评估时基本一致。涉及肺部结节病随访时,BTS共识指出,对于呈现典型临床表现和影像学特征的患者,如果在随访中没有疾病进展证据,是否进行CT检查仍存在争议。BTS共识认为CT随访应针对症状或肺功能不明原因恶化,出现咯血或肺动脉高压或影像呈现疑似特殊征象表现（如曲霉球等）时的患者。目前结节病治疗仍以糖皮质激素和免疫抑制剂为主,长期使用导致的不良反应、毒性反应,需要临床医师在随访过程中关注。关于随访时间长度和频次,BTS共识中根据肺结节病分期,以及是否合并肺外器官受累,停用激素的患者这几个分类要素进行了区分。LOfgrerVs综合征或I期肺结节病,建议每6个月随访1次,随访2年。其中关于Lofgren's综合征患者,国内共识建议根据是否存在HLA-DRBI*03表型进行随访:阳性患者症状缓解后不需要长期随访;阴性患者,建议至少随访2年;未查HLA表型则建议随访患者至无临床表现、双肺门淋巴结肿大消失B8。11W期肺结节病,每3-6个月随访1次,或每年1次,随访时间2年或长期随访1。有肺外器官累及,每3-6个月随访1次,建议长期随访1。对于停止激素治疗的患者,建议随访13年1。对于IV期肺结节病、心脏、中枢神经系统等重要肺外器官受累时,国内外指南均推荐进行长期门诊随访1,16。6总结以上欧美专业协会推出的结节病相关指南与共识,涵盖了诊断、鉴别诊断、评估、监测、治疗和随访,对于规范结节病的诊治起到重要作用。但正如ATS指南中指出,目前缺少结节病的高级别研究,因此形成指南与共识中的推荐意见证据级别不高。临床医师在借鉴以上指南与共识中的推荐意见时,需要结合患者的临床实际情况及患者个人意愿,制定适合的个体化诊疗方案。结节病作为全身系统性疾病,建议临床医师建立整体观念看待结节病的诊治,重视结节病的监测、评估,尽可能全面、客观地评价疾病,从而制定适合的治疗方案。期待更多高质量的研究,为结节病的诊治提供更新的指导建议用于临床实践。