黄连素联合克罗米芬治疗PCOS所致不孕症的疗效及对胰岛素抵抗状况、性激素水平的影响.docx

黄连素联合克罗米芬治疗PCOS所致不孕症的疗效及对胰岛素抵抗状况、性激素水平的影响邙国超，李敏，姜敏珠海高新技术产业开发区人民医院妇科(广东珠海)519085摘要目的探讨黄连素联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征(PCOS)所致不孕症的疗效及对胰岛素抵抗状况、性激素水平的影响。方法回顾性分析2018年10月至2020年I月我院收治的90例PCoS合并不孕患者的临床资料，按照治疗方式不同分为观察组和对照组，各45例。对照组给予克罗米芬治疗，观察组在对照组基础上，联合黄连素片治疗，两组均以I个月经周期为1个疗程，连续治疗3个疗程。比较两组患者治疗3个疗程后临床疗效，比较治疗前、治疗3个疗程后空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FBG)、胰岛素抵抗指数(HOMA-1R)、血清黄体生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)、LH/FSH.睾酮(T)水平、卵泡直径、子宫内膜厚度的变化，并比较两组患者停药后6个月的妊娠率及不良反应发生率。结果治疗后，观察组患者临床疗效总有效率为93.33%,明显高于对照组的77.78%,差异有统计学意义(PVO.05)；观察组患者FINS、FBG>HoMA-IR、血清LH、LH/FSH、T水平分别为(7.02±1.45)pU/mL、(5.05±0.44)mmol/L、(1.58±0.31)、(7.23±1.51)U/L、(1.39±0.24)、(2.18+0.34)nmolL,均明显低于对照组的(8.46÷1.84)UmL.(5.36±0.41)mmol/L>(2.02±0.36(9.56±1.73)U/L、(1.81±0.26)、(2.60±038)nmolL,差异均有统计学意义(PVo.05)；观察组患者卵泡直径、子宫内膜厚度分别为(19.23±2.01)mm、(11.87±1.06)mm,均明显大于对照组的(17.59÷1.72)mm、(10.24±1.03)mm,差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者妊娠率为4000%,明显高于对照组的20.00%,差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者不良反应发生率分别为8.89%和6.67%,差异无统计学意义(P>0.05)°结论黄连素联合克罗米芬治疗PCOS所致不孕症患者的疗效明显，可有效改善胰岛素抵抗状况、血清性激素水平，值得应用推广。【关键词】多囊卵巢综合征；不孕；克罗米芬；黄连素；胰岛素抵抗；血清性激素；妊娠；不良反应EffectofberberinecombinedwithClomipheneoninfertilitycausedbyPCOSanditsinfluenceoninsulinresistanceandsexhormonelevelsKuangGuochao,LiMin,JiangMinDepartmentofGynecology,people,sHospitalofZhuhaihitechIndustrialDevelopmentZone(Zhuhai,Guangdong)519085AbstractObjectiveTbstudytheeffectofberberinecombinedwithClomipheneoninfertilitycausedbyPolycysticovarySyndrome(PCOS)anditsinfluenceoninsulinresistanceandsexhormonelevels.MethodsTheclinicaldataof90PCOSpatientswithinfertilityadmittedtoourhospitalfromOctober2018toJanuary2020wereretrospectivelyanalyzed,accordingtodifferenttreatmentmethods,theyweredividedintoobservationgroupandcontrolgroup,45casesineachgroup.Thecontrolgroupwastreatedwithclomiphene,whiletheobservationgroupwastreatedwithBerberineTabletsonthebasisofthecontrolgroup,theyweretreatedwithonemenstrualcycleasacourseoftreatmentforthreeconsecutivecourses.Theclinicalefficacyataftertreatmentthreecoursesbetweenthetwogroupspatientswerecompared,thefastinginsulin(FINS),fastingbloodglucose(FBG),insulinresistanceindex(HOMA-IR)5serumluteinizinghormone(LH),follicleestrogen(FSH),LHFSH,testosterone(T),folliclediameterandendometrialthicknessbeforeandaftertreatmentthreecourseswerecompared,andpregnancyrateat6monthsafterdrugwithdrawalandtheincidenceofadversereactionsbetweenthetwogroupspatientswerecompared.ResultsAftertreatment,thetotaleffectiverateintheobservationgrouppatientswas93.33%,whichwassignificantlyhigherthan77.78%ofthecontrolgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);theFINS,FBG,HOMA-IR,serumLH,LHZFSHandTlevelsintheobservationgrouppatientswere(7.02÷1.45)UmL,(5.05±0.44)mmolL,(1.58÷0.3l),(7.23÷1.51)UL,(1.39÷0.24),(2.18÷0.34)nmolL,whichweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(8.46÷1.84)UmL,(5.36+0.41)mmolL,(2.02÷0.36),(9.56÷1.73)UL5(1.81+0.26),(2.60÷0.38)nmolL,thedifferencewerestatisticallysignificant(P<0.05);thefolliculardiameterandendometrialthicknessoftheobservationgrouppatientswere(19.23÷2.01)mm,(11.87÷1.06)mm,whichweresignificantlylargerthanthoseinthecontrolgroup(17.59+1.72)mm,(10.24±1.03)mm,thedifferencewerestatisticallySignifiCant(PVO.05);thepregnancyrateintheobservationgrouppatientswas40.00%,significantlyhigherthan20.00%ofthecontrolgroup,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);theincidenceofadversereactionsinthetwogroupspatientswas8.89%and6.67%,andthedifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05).ConclusionBerberinecombinedwithClomipheneinthetreatmentofinfertilitycausedbyPCOShasobviouscurativeeffect,whichcaneffectivelyimproveinsulinresistanceandserumsexhormonelevels,whichisworthyofapplicationandpromotion.Keywords:Polycysticovarysyndrome;Infertility;Clomiphene;Berberine;Insulinresistance;Serumsexhormones;Pregnancy;Adversereactions多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性常见的疾病之一，主要是由于内分泌、代谢异常等因素所致，可导致患者出现慢性无排卵、高雄激素血症等表现，是引起女性不孕的重要因素，对患者的身心健康、家庭关系等均可带来诸多不良影响。积极的促排卵是PCoS患者的主要治疗手段，克罗米芬是种人工合成的非幽体制剂，具有较强的抗刺激素效应，有助于促进卵泡生长，但长期服药所带来的不良反应也较多，部分患者治疗依从性较差工黄连素是种传统的中药制剂，既往多用于抗菌治疗，近年来有报道显示，其还具有降糖、降脂、改善胰岛素抵抗等作用。众所周知，PCOS的发生和胰岛素抵抗之间关系密切，是导致患者内分泌紊乱的重要环节。因此，本研究旨在探讨黄连素联合克罗米芬治疗PCOS所致不孕症的疗效，现将报道如下。1资料与方法1.1 一般资料回顾性分析我院2018年IO月至2020年1月所接诊PCOS合并不孕患者90例的临床资料。纳入标准：符合多囊卵巢综合征中国诊疗指南中提出的诊断标准，符合下述3项中其中2项则可确诊：a、高雄激素样临床症状表现，或确诊为高雄激素血症；b、超声检查显示无排卵或者稀发排卵；c、超声检查显示双侧或单侧的卵巢有12个直径29mm大小的卵泡，和(或)卵巢体积>10mL；配偶精子质量正常，夫妻性生活1年以上仍未受孕；输卵管造影检查显示至少有一侧是通畅；年龄2040岁；临床资料完整，配合完成随访。排除标准：合并库欣综合征、肾上腺皮质增生等疾病，或者合并对雄激素分泌有影响的肿瘤；子宫、卵巢形态异常；合并糖尿病、甲状腺疾病等其余内分泌疾病；合并其余子宫疾病，例如子宫内膜异位症、宫腔粘连、宫颈癌、子宫内膜癌等；由于其余器质性疾病所致的不孕；卵巢早衰；合并其余重大躯体疾病；精神异常；近3个月内使用过激素类药物0按照治疗方式不同，将90例患者分为观察组和时照组，各45例，两组患者一般资料情况见表1,差异无统计学意义（P>0.05）.本研究已通过我院伦理委员会批准实施。表1两组患者一般资料情况比较G±s,（）组别例数年龄（岁）BMI(kgm2)不孕年限（年）观察组4529.73±5.0223.64±2.602.95±0.67对照组4529.18±5.642339±2.773.03±0.61，值0.4890.4410.592P值0.6260.6600.5551.2 方法对照组给予克罗米芬规格50mg,厂家：MEDoCHEMlELTD（塞浦路斯），批准文号H进行治疗，在月经周期第5d时开始口服，50mg次，1次d,连续服用5d。观察组在对照组基础上，联合黄连素片（规格IoOmg,厂家：成都天台山制药有限公司，国药准字H）进行治疗，300mg次，3次d,连续服用14d。两组均以1个月经周期为1个疗程，连续治疗3个疗程。1.3 观察指标临床疗效：治疗3个月疗程后，根据文献评价，显效：患者多毛、瘁疮、月经稀少等症状基本消失，基础体温（BBT）显示双相；有效：患者患者多毛、痛疮等症状有所改善，但月经量仍较少，BBT显示双相：无效：经过治疗后，患者临床症状、体征、月经情况无明显变化，或有病情加重表现；总有效率=（显效+有效）/总例数Xloo%。胰岛素抵抗：治疗前、治疗3个疗程后，分别记录两组患者空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖（FBG）的表达情况，并对胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）进行计算，公式为=FINSXFBG/22.50。性激素：采集治疗前、治疗3个疗程后月经期35d时的空腹静脉血5mL,3000rmin的速度离心20min,分离血清储存于-80C的冷冻箱中，检测黄体生成素（LH）.卵泡雌激素（FSH）、LH/FSH.睾酮（T）水平的表达，检测方式均选择罗氏电化学发光全自动免疫分析仪E170型。卵泡直径、子宫内膜厚度：治疗前、治疗3个疗程后，采用阴道B超检测两组患者卵泡期（约月经周期第IOd）卵泡直径、子宫内膜厚度的变化。妊娠率：两组患者停药后，均随访6个月，记录妊娠情况。安全性：记录不良反应。1.4 统计学分析采用SPSSl8.0软件包进行统计学分析，计量资料以均数土标准差（7±s）表示，比较采用f检验，计数资料以率表示，比较采用/检验，PV0.05表示差异具有统计学意义。2结果2.1两组患者临床疗效比较观察组和对照组的临床疗效分别为93.33%和77.78%,观察组结果明显更高，差异有统计学意义（PVo.05）,见表2。表2两组患者临床疗效比较（例）组别例数显效有效无效总有效率（%）观察组452022393.33对照组4514211077.78/值4.406产值0.0362.2两组患者胰岛素抵抗比较和治疗前相比，两组治疗后FINS、FBG>HOMA-IR指标的结果均到得到明显降低，且观察组患者各指标结果均明显比对照组低（PVO.05）,见表3。表3两组患者胰岛素抵抗比较（5±s）组别例数FINS(UmL)FBG(mmoIL)HOMA-IR治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组11.17+7.02+5.70+5.05+2.83+1.58+453.04I.45a0.830.44a0.430.31a对照组10.98+8.46+5.78+5.36+2.82+2.02+453.521.84a0.910.41a0.480.36a，值0.2744.1230.4363.4580.1046.213P值0.7850.0000.6640.0010.9170.000注：和治疗前比较，aP<0.05o2.3两组患者血清性激素水平比较和治疗前相比，两组治疗后血清LH、LHFSH>T水平均得到明显降低，且观察组血清LH、LHFSH>T水平的表达均明显比对照组低（PVO.05）,见表4。表4两组患者血清性激素水平比较（5±s）1.H(UL)FSH(UL)LH/FSHT(nmolL)组别例数治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察4512.897.23±5.27±5.21±2.45±1.39±3.42+2.18±组±2.431.51a0.610.79a0.390.24a0.560.34a对照4512.969.56±5.35士5.29±2.42±1.81±3.35±2.60±组±2.061.73a0.560.73a0.470.26a0.70038a，值0.1476.8070.6480.4990.3307.9630.5245.525P值0.8830.0000.5190.6190.7430.0000.6020.000注：和治疗前比较，aP<0.05o2.4两组患者卵泡直径、子宫内膜厚度比较和治疗前相比,两组治疗后卵泡直径、子宫内膜厚度均得到明显增加,且和对照组相比,观察组患者卵泡直径、子宫内膜厚度结果均明显更大（PVo.05）,见表4。表5两组患者卵泡直径、子宫内膜厚度比较（）±s,mm）"Z卵泡直径子宫内膜厚度治疗前治疗后治疗前治疗后观察组457.56+1.4919.23+2.0Ia8.69±0.65ll.87±1.06a对照组457.51+1.5517.59+1.72a8.74÷0.61IO.24÷LO3a，值0.1564.5190.3767.398P值0.8760.0000.7080.000注：和治疗前比较，aP<0.05o2.5两组患者妊娠结果比较观察组和对照组的妊娠率分别为40.00%和20.00%,差异有统计学意义（PVO.05）,见表6。表6两组患者妊娠结果比较（例）组别例数妊娠未妊娠妊娠率（%）观察组45182740.00对照组4593620.002.6安全性评价两组患者不良反应发生率分别为8.89%和6.67%,无统计学意义（P>005）,见表7。表7两组患者不良反应比较（例）组别例数恶心呕吐胃痛盆腔下腹部疼痛总发生率（）观察组451218.89对照组451116.67/值0.155P值0.6943讨论/值夕值4.2860.038PCOS是造成排卵障碍性不孕的重要危险因素之一，据数据显示，临床不孕不育患者中，有5%10%的患者是由于PCOS所致,且近年来比例还有不断增长的趋势68）。Pcos的发病机制较为复杂，目前的研究多认为，在大多数PCOS患者中存在着高雄激素样表现，高水平的雄激素对内脏脂肪的分解可产生刺激作用，可促使胰岛细胞糅放胰岛素，诱发机体发生胰岛素抵抗，而随着胰岛素水平的升高，可直接在卵巢、肾上腺等部位发挥直接作用，促使雄激素含量释放，各因素之间相互影响，共同导致患者出现内分泌紊乱现象阳叫克罗米芬是PCOS患者的常用治疗药物，其所产生的促排卵作用可能是通过在下丘脑-垂体发挥效果，并竞争雌激素结合受体，对内源性雌激素的负反馈途径产生干扰效果等途径相关，但也有显示，约有20%左右的PCoS患者具有克罗米芬抵抗现象，难以获得满意的疗效WL黄连素是种由黄连根茎中所分离出的一种有生物活性的生物碱，既往的研究已证临床实其具有抗菌、抗炎、抗氧化等作用，近年来的报道也发现，黄连素在心血管系统、内分泌系统等疾病中也有着重要的药理活性0一。并有动物实验发现，黄连索有助于调节妊娠期糖尿病大鼠的胰岛素抵抗问题，主要机制和减少肝脏组织释放中性粒细胞弹性蛋白酶、调节血脂、抗炎等途径相关U式本研究通过观察显示，联合黄连素治疗的患者胰岛素抵抗情况、血清性激素水平的改善程度更明显，治疗后卵泡直径、子宫内膜厚度也得到明显增加，临床疗效总有效率高达93.33%,分析作用机制如下，黄连素对瘦素、脂联素、游离脂肪酸等物质具有调节作用，可改善患者脂质紊乱现象，增加机体对胰岛素的敏感性，且其对具有单磷酸腺甘活性的蛋白激酹具有激活作用，可有效降低血糖，改善患者胰岛素抵抗现象，赖思雅等网实验也显示，黄连素可通过调脂、降糖、抗炎等途径，对PeOS胰岛素抵抗患者起到治疗作用；在有效改善患者胰岛素抵抗情况后，有助于减少高胰岛素水平对卵巢、肾上腺轴的刺激，从而减少雄激素水平的释放，缓解PCoS患者的该雄激素样表现，纠正内分泌紊乱，达到调节血清性激素水平、改善卵泡功能的效果。此外，本研究通过对两组患者的随访结果显示，联合黄连素治疗的患者停药后6个月的妊娠率为40.00%,明显高于单独使用克罗米芬患者的20.00%,也进一步显示出联合黄连素治疗在积极改善患者胰岛素抵抗、内分泌紊乱现象后，有助于提高患者妊娠率，且治疗期间不良反应也未明显增加，具有较高的应用安全性。但由于时间限制，未能持续观察更远期的妊娠情况，后续有待进一步延长随访时间来验证本结论。综上所述，黄连素联合克罗米芬治疗PCoS所致不孕症患者的疗效明显，可有效改善胰岛素抵抗状况、血清性激素水平，提高妊娠率，且安全性好，值得应用推广。参考文献：flMeierRK.PolycysticOvarySyndromeJ.NursClinNorthAm,2018,53（3）:407-420.李砚,姚念玲,王运萍,等.来曲噗与克罗米芬治疗多囊卵巢综合征的疗效及对促排卵的效果比较J海南医学,2019,30（15）:1965-1968.3JTanboT,MellembakkenJ,BjerckeS,etal.OvulationinductioninpolycysticovarysyndromeJ.ActaObstetGynecolScand,2018,97(10):1162-1167.孙田歌,孟凡华,杨敏,等.黄连素对妊娠期糖尿病大鼠胰岛素抵抗的影响及机制JL山东医药,2020,60(5):42-47.中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组.多囊卵巢综合征中国诊疗指南UL中华妇产科杂志,2018,53(01):26乐杰.妇产科M.第7版.北京:人民卫生出版社,2009:120-122.乔杰,齐新宇,徐雅兰,等.关注影响女性健康的重要生殖内分泌疾病多囊卵巢综合征J.中国实用妇科与产科杂志,2020,36(01):1-9.8 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