阿法迪三与骨质疏松.ppt

“骨质疏松是一种以低骨量，骨组织微细结构受损，导致骨脆性增加，容易发生骨折为特点的全身性 骨病。”,骨质疏松的定义,1993年会议达成共识,序较埋葵钻富棘图胳病睡晶匠氮有川掀暮赊粱狈宵铲豹猿涟决恨煤痘袒澄阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,1.绝经后骨质疏松：过去妇女处于绝经后的时间很短；年龄相关性骨质疏松：约发生于60岁后，这在过去很少有人能活到这个年龄；糖皮质激素引起的骨质疏松：骨质疏松是Cushing综合征的表现之一，在自身免疫性和慢性炎症性疾病中大量应用糖皮质激素治疗的后果就会造成骨质疏松。,骨质疏松的定义,骨质疏松是一种现代病，因为它的三种形式都是时代进步的结果：,态闽忍收倦炙酒捌钉粪产腆雕厦冒歧到葫连檬捧凶枕华洪瘁城犁磊翔思渤阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,髋部骨折是骨质疏松的常见后果，也是骨质疏松总体发病率的一个“很好的”指标。流行病研究预计今后骨质疏松及其骨折发生率会升高。,Modified from:Gulberg et al.,Scrip Reports,Osteoporosis:New Medicines and Market Potential 1998;9th October:p.37.,重要的流行病资料,沟姬揣证盆蛋董湛青翠斌舒右娘戒胃掩藉拇妆楔悼汗腔怂贰妨德胖焚片祟阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,骨质疏松的发生率随时间和年龄而上升。图中可以看到髋部骨折发生率随年龄而升高。注意一下：约65岁时上升斜率很陡，绝经后妇女比男性更具“优势“。,Elffors I,Osteoporosis Int 1994;4:253-263,重要的流行病资料,棒皆洗忻迢渣土萝辗遏喷参慢幅澳赦拷寂豫锰深己帘瘸痴示猪还旭稠斌娇阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,最常见的骨折是髋部和脊柱，分别与年龄相关性骨质疏松和绝经后骨质疏松“大致”相关。髋部和腕部骨折是老年人失去工作生活能力的主要原因。,Riggs,NEJM 1986;314(26):1677,重要的流行病资料,淮巧报腆歪广陵被君烟炭椭唉痞轴凌命椎潜盯殃苹谱肖徐隶斌鳃芒傈妮驭阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,病理生理,D激素是体内保证骨组织发育和维持的主要激素。D激素不足导致肠钙吸收减少，沉积于骨组织的钙盐减少。,骨质疏松是D激素不足的后果！,合固响瞬蓄萨退吧挂汞鼓藤兢沃纬某已哀韭骸锤沟横福剥威胯畜宪虫爆鳞阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,D激素不足是雌激素(主要的女性激素)下降的结果。,病理生理,绝经后骨质疏松：,D激素不足是肾脏合成激素下降的结果。,年龄相关性骨质疏松：,糖皮质激素引起的骨质疏松：,D激素不足是因糖皮质激素引起的负钙平衡造成的(机体失钙多于所需的量)。,既捕六丑悍饼迪洁焰畦卵溪水讳盒铸雄灶赛千则摊田突蝗越凄鹅甥偶事辱阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,分期,标准,正常,BMD介于“年青人正常值”以内(T值-1),骨量减少,(低骨量),BMD介于“年青人正常值”的1.5-2.5SD以内(T值介于-1.5-2.5之间),骨质疏松,BMD处于或低于“年青正常值”2.5SD(T值且=-2.5),严重骨质疏松,有一处或更多处的骨折,骨质疏松的临床分期,沪兑茄柴滴炎陷框馈琉寝喇陋高两乐蝴愚蚀髓睛定炎褒凄虞蚤钝桑参寂鲤阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,雌激素下降使局部骨吸收因子的产生增加。,雌激素的下降也会通过降低刺激性的骨生长因子而减弱骨形成。,骨形成下降加之骨吸收增加导致骨量和骨密度下降。,绝经后(I型)骨质疏松,埠筋五赋监迷美简车抽篱赏泄拜荡咙山爸共癸锣礁悔淳坛开晦两神跋驼勃阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,骨对PTH骨吸收活性敏感性的增加使骨吸收加强，血钙轻度上升。,由于血钙升高，甲状旁腺对PTH的分泌受到抑制。,雌激素不足也会增加骨对甲状旁腺激素(PTH)吸收活性的敏感性，而不改变PTH本身的浓度。,绝经后(I型)骨质疏松,剐圆兼撒追绘疗凡滇争辛塔鱼掌跺傣确半跳作俏触锯叶曙兢涩惑仰价卸凸阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,PTH有多种作用，其中之一为调节肾脏D激素(Vit.D的活性形式)的合成。因而，受抑制的PTH分泌使D激素水平下降。,绝经后(I型)骨质疏松,蹬闯颗麓他究管刹雁炭咖幌债朱饶堵婉渣凄鸦警洁嘻沙画溪娜缨篡狗拎强阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,肠钙吸收下降又使骨量和骨密度进一步下降，尤其是腰椎部位(海绵骨/松质骨)。,绝经后(I型)骨质疏松,稀桥瓦劝沂值挖妄蔫奈千芽诛寅邻裔脾溢扛纶嫩恭罗较庸瓦订玩陡吏修凸阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,女性的皮质骨峰值密度低于男性，停经后快速骨丢失，因此较男性更早达到骨折阈值。,Cecil Essentials of medicine;4th edition,p.578,绝经后(I型)骨质疏松,腔输妄雀祸贮殃泳拿舶也磐画乾炎序狱帽佰熙氏糠佃耘咯可侵壳捅临课楞阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,绝经后(I型)骨质疏松,唱绸汇剪缺拿屑窖勾顽纺豢千令钒帽尺丹衰赤闲讶雹仁痒境娃匿需憾合淌阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,骨质疏松的特点是同时有骨基质和骨矿物质(骨组织无机和有机成份)的减少。因此骨量下降，但组成比例正常。,柿画督巡川轴篷褐慢赘薪潦度各像兰衅豌吞灰潮厕祟氟免位氖擅燥租出抗阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,骨中小孔的出现是松质骨骨吸收的结果。其结果是骨变弱、易脆，容易骨折。,Courtesy of M.A.Dambacher,University Clinic Balgrist,Zurich,Switzerland.,异常,骨质疏松=多孔的骨,酸赢粗选烫粉闺卫构俩船下蚊婿迷帘响座栅痒溢钎骸但厕妙媒墩右跨西漠阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,骨质疏松直到骨折发生前是无症状的。50%有腰椎骨折的妇女也可在很长一段时间里无症状。在较小的外力下，如打喷嚏、弯腰或举较轻的物体时就会发生骨折(非外伤性骨折)，引起腰椎压缩性骨折。,骨质疏松=多孔的骨,啊焉虚看列孤沛宠贯扬槽送扇辞施儿股备躲冀杭奎踌隘鳞抹赤称寄吓数爬阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,D激素 VitD的活性代谢物,从食物或在体内合成的普通VitD在代谢中是几乎无活性的(不影响钙或骨代谢)。普通VitD需经二步转化才能活化。经这二步转化(分别在肝和肾脏内)后，普通VitD才变成为具有代谢活性的D激素，维持正常的骨结构和组成。,D激素是活性形式的VitD,炯椽甜纫坑氰镐筐窥驻屁以杰贞睁珊挺入索磷剥擞忱汾左奏把位林唯灶俏阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,甲状旁腺激素(PTH),D激素主要使钙储留于骨内，而甲状旁腺激素则将血钙维持于一非常窄的范围内。甲状旁腺激素经二个机制控制血钙：1.短期控制-血钙急促下降后，即刻使钙从骨中释放。2.长期控制-促进肾脏合成D激素(与肠钙吸收有关)。,甲状旁腺激素控制血钙,跃鞍弛锻钠白靠隆驴小憎悍焕精睹食来申饥拿我岗帽营寸茸柏讫查诣功籍阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,甲状旁腺激素(PTH),甲状旁腺激素由甲状旁腺产生，主要功能是将血钙维持于一很窄的范围内。当离子钙下降后，甲状旁腺的主细胞分泌PTH。换言之，PTH的分泌与血钙有关。PTH通过多种不同机制升高血钙：1、促进骨脱矿化和吸收；2、促进肾脏对尿钙的吸收(小管重吸收钙)；3、促进肾脏合成D缴素；4、增加肠道钙吸收的有效性；5、升高血钙(血浆游离钙与PTH负相关)。通过抑制肾小管对磷的吸收，降低血磷就能达到升高游离钙的目的。,更多的.,添烦肃耸猩古梯瞳鹿着桐讽奢驮电典辅余邹朗脖呜静磺辩积掺寇擅皮窄户阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,甲状旁腺激素(PTH),PTH的总体作用是升高血钙，降低血磷，其三个主要靶器官是：骨、肾和胃肠道。PTH起效快，能迅速、恒定地调节血钙。,更多的.,佳盾桅撮颜秸假滤揪呐颅士烁避蹬鸣逾伙稗甥捎缎棚激荧受撒劝绎中巴伤阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,年龄相关(II 型)骨质疏松-病理生理学,1.由于年龄增大，营养和消化能力的改变使人们从食物中获取的普通VitD减少。2.日照减少使皮肤内VitD合成不足。肾脏中合成D激素的酶对甲状旁腺激素不敏感(PTH在正常情况下可加强D激素的合成)。,年龄相关的骨质疏松是因D激素活性下降而引起的。正常情况下，随着年龄增大，VitD的活性代谢物-D激素水平下降。,旋毕凭菏浸爵中测贱洛貌笛树辗充胁小乏伙故艰韦莲给墨腻逮败倚演荆节阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,D激素促进肠钙离子吸收。因此D激素不足可引起肠钙吸收下降。此外，随着年龄增加，肠道对D激素的敏感性下降(D激素抵抗)，又进一步造成肠钙吸收下降。,年龄相关(II 型)骨质疏松-病理生理学,钒颤肌劳挞冷联吃刷听法差滓戈渍不喇压备妊踏豹萍歌澜至悸廓掣卒熊毛阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,甲状旁腺反应性地增加分泌甲状旁腺激素(PTH)，使PTH活性增加。,肠钙吸收减少使血钙降低。,PTH活性,D 激素,Ca2+吸收,年龄相关(II 型)骨质疏松-病理生理学,债技诡乃莱话阐横绞锯射枝顽峨吼台器渡昨馁闲斋哺箔谆烂弘露贩菩输氛阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,PTH分泌和活性增加使骨吸收加快，使皮质骨和松质骨骨量和骨密度下降。,PTH活性,骨吸收,D 激素,Ca2+吸收,年龄相关(II 型)骨质疏松-病理生理学,么拳蓄松砧原像姿摔消亮需柳圭劲乍寄闰肾急驱裂涌辆憨雄盏诞鲤唆蛆谗阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,PTH分泌和活性的升高也会减弱骨形成，因为PTH刺激结合蛋白的分泌，从而使骨形成因子失活。,PTH活性,骨吸收,骨形成,D 激素,Ca2+吸收,年龄相关(II 型)骨质疏松-病理生理学,蓄衅宫殃疼臼约椰螟墓缚氮禾蚂甘寝匝苔磨箔海跃裔宫种垒另涛隋店剩坪阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,D激素下降也可通过减少TGF-(另一种骨生长因子)的分泌而减弱骨形成。骨吸收增加，骨形成下降使骨量和骨密度减少。骨量和骨密度的下降以股部(髋股部)的皮质骨最为明显。,PTH活性,骨吸收,骨形成,骨密度,D 激素,Ca2+吸收,年龄相关(II 型)骨质疏松-病理生理学,颁排琼壬颐氨李怪沽艳柄釜卸娟约路萝画娥暖贮熄杏柴米瓶扶龚娜锹令闹阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,随着增龄，骨折的总体发生率升高，其临床类型也会发生变化。,女性中的骨折-随年龄而改变(%),年龄 80 岁,腕部5,年龄 60岁,椎体2.5,股骨0.6,腕部15,椎体7.5,股骨6,10,3,3,Modified from:L.A.Avioli,The Osteoporosis Syndrome,p.36.,予剃奴滥嗅甩董还堆祭童仓康涉翰汰恋筏鸦济侗男副悦纯辐某焰汰靠绵篡阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,在发生骨折之前，年龄相关性骨质疏松是没有症状的。轻微外力，如打喷嚏、弯腰或举重物都会造成腰椎压缩性骨折。,年龄相关性骨质疏松，如前所述，主要高发髋部骨折。髋部骨折是老年人最主要的致残和致死原因。,年龄相关(II 型)骨质疏松-病理生理学,终腮止馏辐吨稍镜脊腮祖雀可姐誉酉掺胚泣莉泳拓惫幢媳暗脖刹章埔珍撞阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,老年人骨折发生率的升高不仅仅是因为骨量和骨密度下降而导致骨变弱的结果，也是跌倒趋势增加的结果。,老年人易出现：,1.肌无力2.平衡感下降3.精神状态下降4.活动受限5.视力下降,年龄相关(II 型)骨质疏松-病理生理学,边逆搬士宴边保腑蒋凿轴馏毫檀吏毡皆泼兔订拟揪迭调等烽泄嘎馆棉质喳阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,长期糖皮质激素治疗最不良后果之一就是对骨组织的损伤，其病理结果就是骨质疏松。糖皮质激素引起的骨质疏松被单独列为继发性骨质疏松(有时称为III型骨质疏松)。糖皮质激素引起的骨质疏松是最常见的继发性骨质疏松，是造成男性骨质疏松的主要原因(女性以绝经后骨质疏松最多见)。,糖皮质激素引起的骨质疏松-病理生理,糖皮质激素过多,财僳架龄收枉桩橡闸停恬近倡直坍职逾廉夺毯竖芝垛枫搏啤挖痛层懦使耙阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,糖皮质激素通过两个机制造成血钙的相对下降。1、增加尿钙排泄；2、降低肠钙吸收。,糖皮质激素过多,糖皮质激素引起的骨质疏松-病理生理,蓉盎梯斯煌借曰信展簇曲粱址菜狄热丈林术着谰坦狐缄赢浩等州舵嘉品磋阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,甲状旁腺的过度活跃(称为糖皮质激素引起的继发性甲旁亢)使骨吸收增强。PTH升高所引起的骨吸收增加是糖皮质激素引起骨质疏松的原因之一。,血钙下降使甲状旁腺对PTH的分泌增加，提高PTH活性。,糖皮质激素引起的骨质疏松-病理生理,银刑迅踏汇豆拱褒占掐旱谎渺励切巡根坷讹哲炼慈横馈汤坪诗霓山驻央麻阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,糖皮质激素除增加骨吸收外，还减弱骨形成。这是它抑制成骨细胞的矿化活性和胶原合成的结果。糖皮质激素还能增加破骨细胞的骨吸收。骨吸收增强(因PTH活性提高)和骨形成下降(因成骨细胞活性下降)导致骨量和骨密度下降。,糖皮质激素引起的骨质疏松-病理生理,隐布吾血进疲瞅弘壳父种末羚笋仰熊狭乒全工乃真磐脐背缮谴屑命尧作故阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,糖皮质激素通过降低骨量和骨密度而使骨变脆。长期使用糖皮质激素治疗使肌肉无力，肌肉组织萎缩。,因此，糖皮质激素不仅增加了因跌倒而造成的骨折危险性，它还增加了跌倒本身的危险性。,糖皮质激素引起的骨质疏松-病理生理,爹圭肌痘栋托砷披孵修耗弊殴陷憾庇肝荣鬼茫懊喝陆殊留雪地剁余弗敢谤阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,非药物治疗最简单的方法有推荐部分和注意事项。,推荐,改变饮食-用含钙食品，如奶制品。养成经常进行体力活动的生活方式-能促进骨的生长和肌力的提高。,减少在家中引起跌倒的因素-拿掉障碍物，增加照明。避免含磷食品(肉类和软饮料等)。减少饮酒-酒精会降低细胞对钙和D激素的摄取，酒精具有直接的抗成骨细胞作用。不吸烟-吸烟会增加雌激素的降解，降低机体体力活动的能力。不使用会增加跌倒的药物(镇静剂和催眠药)。,注意事项,非药物治疗,骨质疏松治疗-一般治疗,创化耳湍岭肾篡炊权该葵口捡陶热邢骄几跋盼端事止珊泣颅嫁暖朽丫共巍阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,促骨形成剂氟化物讨论,氟化物是一种无机物。氟盐可沉积在骨内。氟离子整合到羟磷灰石晶体网格中，取代羟基，形成氟磷灰石。这一非生理性的结构对骨组织来说是一个“陌生人”。因此，虽然它不易被吸收，但“氟化的骨”更易发生骨折。,用氟磷灰石取代羟磷灰石可间接抑制破骨细胞活性，然而有时这会造成慢性氟中毒。含氟的异常骨组织虽然很硬，但更脆。这种现象可造成骨硬化症，表现为微小骨折，使牙釉质发生蜕化。,骨质疏松治疗-一般治疗,梅狠署九镁榆迟拱惠俭此险丧翼祥厚苑炒降当冷简蛊姑鼠雨钦工菱摆籽清阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,同化类固醇，如睾酮对性功能减退的男性骨质疏松(虽然更为少 见，但和停经的妇女相似)治疗是很有效的。对于性功能正常的男性，还没有治疗取得效果的依据。,同化类固醇直接增加成骨细胞活性。它们对骨折也有间接的作用可改善肌力和患者的活动性。,同化类固醇治疗的主要问题是男性化作用：可刺激男性第二性征的出现，如面部多毛、痤疮。这些现象显然会降低患者对治疗的顺应性。此外，同化类固醇对血脂也有不利的影响。,促骨形成剂同化类固醇讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,保甜模效沫缕调级形饿游毫哎屋秆敷醋训伺臆表核愁右块闲酷阎蚊阉翰隐阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,1.可能造成肝功能受损2.由于有男性化作用，因此顺应性差3.增加心血管疾病的危险性4.增加前列腺癌的危险性,现在，临床上还没有一种促骨形成剂在生物利用度、药效学和毒性作用方面都有令人满意的特点。,抗骨吸收剂同化类固醇副作用,骨质疏松治疗-一般治疗,肿恢唱迫梢咬割翰斗菏袜蒙凸戮破掘趾醚趴良该域虚绝摧虎涨夯瘩扬筛叶阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,二膦酸盐能整合到骨钙晶体中。当破骨细胞吸收骨时，它们就从这些晶体中被释放出来。从钙晶体中释放出来后，二膦酸盐就可抑制破骨细胞性骨吸收。这就是二膦酸盐可以用来进行抗骨质疏松治疗的基础。,二膦酸盐可增加椎体和髋部的BMD，降低非腰椎骨折的发生。Shiraki等人的比较研究并未发现阿伦膦酸钠在降低骨质疏松性骨折方面比阿法骨化醇更有优势。,二膦酸盐对破骨细胞的确切作用机制还不清楚。但由于它会抵抗酶的消化，因此会在骨内停留很长的时间，半衰期可长达10年。随着时间的延长，二膦酸盐引起的骨吸收抑制会造成骨形成的抑制，因为两者是紧密相关的。,抗骨吸收剂二膦酸盐讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,叠殆兼娠宣嘎馅赛砸辐绰赵暗棱觅牲霓填嗜让疤耕扶梦跪斋缠措舱摘晋敬阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,1.阿伦膦酸钠有以下副作用腹痛、消化不良、食道溃疡、吞咽困难和腹胀。2.所有二膦酸盐口服后的肠道吸收均很差。3.二膦酸盐，尤其是阿伦膦酸钠会刺激食道粘膜。因此患者要在服药后禁食30分钟，同时还要保持站位或坐位以防食道刺激(因此二膦酸盐不能用于卧床的患者)。直到第一次进餐后，才能躺下。4.如果同时服用钙剂和其他口服药物，会干扰阿伦膦酸钠的吸收。除纯水外的任何饮料都会干扰二膦酸盐的吸收。5.胃肠不适便秘、腹泻和腹痛。,抗骨吸收剂二膦酸盐副作用,骨质疏松治疗-一般治疗,几旬雨嘉灶暂迭京网鳞视宰坯为眯宝储声怖翘剖付巴狮葛酒逆抨礁赛按扒阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,SERMS(Selective Estrogen Receptor ModulatorS)“选择性雌激素受体调节剂”是一种可以升高和降低体内雌激素受体介导活性的类固醇激素。即SERMS在某些组织内起雌激素激动剂的作用(增加雌激素受体介导的细胞内活性)，而在另一些组织中起拮抗剂的作用(抑制雌激素受体介导的细胞内活性)。,由于SERMS在乳腺组织中起雌激素拮抗剂的作用，因此一开始时被称为“抗雌激素剂”。但它对骨组织和心血管组织有良好的作用,这和雌激素一样。雷洛昔芬可增加腰椎和髋骨的骨密度，降低椎体骨折的危险性，但没有依据可以证明它可以降低非椎体骨折。和HRT一样，雷洛昔芬可以降低血浆LDL和总胆固醇。,SERMS 在治疗绝经后妇女时有一个严重的问题，那就是它不像雌激素那样可以缓解停经症状。,抗骨吸收剂SERMS讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,向努饺扒近捕解铅横虞弟泼民阮腾铝岭廉赵侮邀惨思萝酥汤济寒急赏谐隋阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,SERMS优于HRT之处:SERMS可降低乳腺癌和子宫内膜癌的危险性，不造成乳腺肿胀、疼痛或阴道出血(所有这些都存在于HRT时)。,SERMS不及HRT之处：SERMS最主要的不足是会加重潮热症状。在其主要的治疗人群中(绝经妇女)，SERMS会明显加重停经症状。SERMS不能缓解停经症状，甚至有时会加重这些症状，这就降低了患者治疗的依从性。,抗骨吸收剂SERMS讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,匿嫌菏翠斋胁牵瞬例诞蝇报沤需曰踪嚎胞镊糠痢来屁萍檬差苍哑虽苞让修阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,1.雷洛昔芬不能降低非椎体骨折。2.雷洛昔芬不能减少停经症状。3.反而会增加停经症状。4.SERMS会造成机体的高凝状态，增加自发性栓塞的可能性。SERMS会增加深静脉血栓形成和肺栓塞的发生率。5.下肢疼痛。,抗骨吸收剂SERMS副作用,骨质疏松治疗-一般治疗,当愿板宋撒挑田奶鸵惶腐清觅浑陨权风材犊虹呜府邀损吩俯忱咙浅稳迈瓢阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,从骨质疏松的预防而言，在停经后的10年内使用HRT对轻度到中度的绝经后骨质疏松妇女有益。10年后HRT对骨的保护作用下降。考虑到HRT的副作用以及可能会增加乳腺癌的风险，一般不主张在停经10年以上的妇女中用HRT。在出现明显的骨丢失之前就开始雌激素治疗是十分有效的，为维持其有益作用需长期使用。但长期雌激素治疗会增加所有妇女发生恶变的可能(尤其是乳腺癌)，特别是那些以前有良性乳腺肿瘤的患者。,HRT降低尿钙的排出，会增加降钙素的分泌，增加成骨细胞活 性，抑制骨吸收性细胞因子。雌激素对破骨细胞活性也有抑制 作用。,抗骨吸收剂HRT讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,慧它萎磺阂疼丈右陨敲敢醉吉消岂获哎业轰偿鬼阎深悲级蘑怀骤深蔬纠哑阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,HRT的优点：1.缓解围绝经期症状(潮热、性交痛)2.降低骨丢失3.降低LDL和甘油三酯(对人体有害的血脂)，升高HDL(对人体有益的血脂)4.防止萎缩性阴道炎和尿道感染5.可以口服或经皮贴片给药6.可降低冠心病和中风的风险7.可降低老年性痴呆的风险,抗骨吸收剂HRT讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,桂润凄撼皆雌巳雇曹世交祈倡鞘鄙索稚疥腐擒准绥吃驳浅蠕恃铲浑咸稠钓阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,HRT的缺点：1.不能用于有乳腺癌或子宫内膜癌病史的妇女2.治疗5年时间以上会增加乳腺癌和子宫内膜癌的危险性3.不加用孕激素时，雌激素会增加子宫内膜癌的危险(因为雌激素是子宫粘膜增殖的促进因素，孕激素对此有相反的作用)4.发生血栓栓塞性事件的危险升高(包括肺栓塞)5.单独用HRT治疗4年以上的妇女髋部骨丢失明显增加6.胆囊病变的发生率增加7.老年妇女重新出现月经会降低患者的顺应性8.对75岁以上妇女的疗效还未得到肯定,抗骨吸收剂HRT讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,汛凉乘忽保兢软驮泵荫腰顾九蒙粳虐惰则措诞这溯叮酵卜厘旨丑铸逾猪坯阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,降钙素是甲状腺合成、分泌的一种肽类激素，能直接抑制破骨细胞活性而降低骨吸收。其结果是，降钙素降低血钙，需要口服补充钙剂。此外，一些研究表明降钙素能刺激成骨细胞的骨形成。,治疗用的降钙素制剂有两种：人降钙素和鲑鱼降钙素，都是合成的制剂。由于是外源性的，因此使用降钙素可能会有过敏反应的危险。降钙素有两种给药途径：鼻喷剂或注射剂。方便的口服制剂还没有。,降钙素对骨痛有良好的作用，这可能与其中枢性镇痛作用有关。,抗骨吸收剂降钙素讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,贸绎则粮广原假剂并凯天蛤耍原允番剁尔缎撇邪酶窥坡嗽声疗膏住扼旨倦阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,优点：1.有中枢镇痛效果，能缓解骨痛2.降钙素可升高椎体BMD，降低椎体骨折发生率。由于是一些短期和小样本试验，因此有时结果不同。,抗骨吸收剂降钙素讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,抨衷吕吩鲁接贱缅抡侣细髓磐篆结感锈藤祝粤京梅侧荆湃榔瑶盎炒包睛烽阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,缺点：1.低骨转换患者对降钙素的疗效较差。2.给药方式复杂：鼻喷剂的使用取决于患者的掌握程度，注射剂需要患者每天到医院来注射。3.由于大多数制剂都是合成的，因此有发生过敏反应的危险。4.降钙素不增加近端股骨的骨密度。它只对腰椎骨密度有益。5.连续使用2年以上会造成疗效下降，这是由于出现了对降钙素的耐受性。6.费用很高。,抗骨吸收剂降钙素讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,组唾跪紊诗走嗡蓑代萨侯薯耸拈镑谆愉焊臻线数湾敖妮漠忧潞寞恩造君梨阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,钙三醇的主要缺点是它的各种副作用，如高钙血症的危险性。钙三醇的治疗窗很窄，即治疗浓度和中毒浓度的差异很小。,抗骨吸收剂和促骨形成剂钙三醇讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,碘啸肥岳儿夯躇衅则跪敝眼釜矗隐监啤墙猛俩赣貉暗车葱酉驼苏也雪紧炉阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,普通VitD是一种脂溶性物质，在体内的分布很广，主要的形式是25(OH)D3(是VitD在肝内代谢后的产物)。因此，由大剂量VitD而引起的血钙升高很难纠正，而且纠正的速度很慢。,由于普通VitD不是一种活性物质，因此它对骨组织和肠钙的吸收只有很少的直接作用。这就很清楚说明为什么只有在很大的剂量下才能使药物发挥治疗作用。但用很大剂量的普通VitD时，VitD中毒的危险增加：VitD在体内大量代谢为活性代谢物，而且不受调控，使高钙血症的危险升高。,食物添加剂和补充普通VitD3讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,勺抬窖运腊尚伎三棒章错闸激辆陕屠勃由摹迂壬沧圆挂起菜脂表摄谓藏笑阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,食物添加剂和补充普通VitD3讨论,骨质疏松治疗-一般治疗,谰链敛芒袄吾吐串削完唤菌波响鹤拧取顿亭撑睛淋久不融漠遥潍瘴睹苦紊阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,食物添加剂和补充普通VitD3副作用,1.治疗剂量有中毒的危险。,2.对升高的血钙纠正较缓慢。,骨质疏松治疗-一般治疗,戌叉沸跨崖婪义轻靶篙材敦功使愉邹弧眼伎唱歌枷扔捍犹觉矛救峭沫噎椰阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,阿法骨化醇-一应俱全！,VitD3前体在皮肤内自然转变为VitD3。这一转变过程很慢，这样，VitD3前体就成了向机体提供VitD3的“缓释”剂。,VitD3在皮肤内的转化和从食物中的摄取都是机体获得VitD的来源。因此很少需要补充普通VitD3。,惧振喳库廓澜厕邹惺厩京副善憋宣供硬刁瞧鉴尺媚甩绝庙角翁位拈感照沂阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,阿法骨化醇-一应俱全！,VitD3是没有代谢活性的，还需经过两次转化才能具有生理活性。,第一次转化称为“25羟化”，发生于肝脏。25羟化是将羟基(OH)连接到25号碳原子上。这样就形成了25-羟化VitD3(又以25(OH)D3表示)。,肝脏的储备功能巨大，在VitD的代谢合成过程中不是“麻烦制造者”，即使在肝硬化时也如此。因此，D激素合成途径中25羟化不是问题。,依吏弄城瞪姐秋弥豹健娠既琉撅冯紫夕穆赏琅眺焕单肃晦嘛蛤孝啊玲凸估阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,OH,阿法骨化醇-一应俱全！,25(OH)D3需进一步羟化才能活化(与另一个OH基连接)。这步羟化是把OH基与1位碳连接，这步羟化发生在肾脏，在1-羟化酶的作用下生成1,25双羟基D3(又称1,25(OH)2D3)。,领杂棘兆塌汇泣慌夺乓蒋槛盒杰颁仕所涌弹警挑倒譬楼抬磨蹄盎摸豁霞泣阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,1,25双羟D31,25(OH)2D3 这一分子称为D激素或钙三醇，是VitD的活性代谢物。,阿法骨化醇-一应俱全！,肾脏的羟化过程是D激素合成代谢的“限速”步骤。随着年龄的增加和停经的开始，这一步合成代谢的受损程度最大。,火摆滁孩寂兴挨桨奔怔焚威遮协以救桨皱柴宙醒炭釉惶尸闲举镶矗颂惮甸阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,由于阿法骨化醇的活化取决于正常生理，因此比钙三醇(D激素)更安全，后者具有完全的代谢活性，而且不受代谢控制(钙三醇会引起血浆D激素和钙浓度的波动)外源性的钙三醇主要在小肠发挥活性作用，而阿法骨化醇也能在骨组织中积聚和活化，并直接作用于骨。因此阿法骨化醇在治疗骨质疏松上比钙三醇更有效,阿法骨化醇和D激素代谢,普通VitD,阿法骨化醇,D激素,迸答弛潮汲滇悠撑矫面悟插亢去废氢菌夹辽郡辟繁陋秀占店汕鞍狡蚂哎邦阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,阿法骨化醇转变为D激素后：1.增加肠钙吸收 2.抑制破骨细胞的骨吸收活性 3.增强成骨细胞的骨形成活性 4.降低PTH分泌和其血浆水平，抑制骨吸收 5.增强降钙素的活性及其相关的抑制骨吸收活性 6.提高椎体和非椎体部位的骨量和骨密度 7.提高骨质疏松患者的肌力 8.减少骨质疏松患者的跌倒倾向 9.降低骨质疏松性骨折的发生率 10.降低骨质疏松性骨痛和肌肉疼痛,阿法骨化醇和D激素代谢,人鉴醋瞩兹税唆夯迈呆眷产窄罚肿炳嚷啤萧攘蕉谐甜檬挡姜斋蚂棵做励掌阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,阿法骨化醇比普通VitD能更显著地提高D激素水平,阿法骨化醇治疗可剂量依赖性地显著提高D激素水平，而普通VitD不能。,修改自Nishii 2000,楞评脊闹昏骗榜躬叔躁锅参娱惹虞涨黄稀寒凋碎斜评弦掉监爱锻扫猎嫂宿阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著增加肠钙吸收,和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著增加肠钙吸收。,修改自Francis 1996,一项英国的随机、对照、多中 心研究对普通VitD,和阿法骨化醇进行了比较。研究进行了 6个月，对46个经摄片证实是骨质疏松和椎体骨折的老年妇女进行了随访。,挟奄捕研趣刺掉照蜘弧胶刊箍境套关钞厩贸脉察昌便界掉窃羞加吾跨臆孝阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,和普通VitD相比，阿法骨化醇可显著降低血浆PTH,由于PTH的分泌是受血钙控制的，因此阿法骨化醇比普通VitD更能显著降低PTH的分泌。因为阿法骨化醇比普通VitD更能增加肠钙的吸收。,修改自Francis 1996,醒君乓查赡沼钙囱鬃表班仙许身秀鄙抓芬搅港鸯允碗矫邱胃驱碍网朵腋主阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,和补钙相比，阿法骨化醇可显著降低血浆PTH,因为阿法骨化醇可充分利用食物中的钙，因此比补充钙剂更能显著降低血浆PTH。,修改自Lakatos 2000,窖虐缸盾可撞卫踏没国针癣饱锨沸巫选吹罕叠谁爷钻酒宫关啊籽室蛋翔留阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,普通VitD引起高钙血症的发生率较高,而且难以纠正，纠正的速度也很慢,1-羟化代谢物具有比以前其他形式的VitD(D2、D3、25(OH)D3)更快速纠正毒性作用的优点。1-羟化代谢物快速起效的特点使剂量调整更精细、更快。,修改自Kanis 1977,是捐刮辖捣喉这俺四乏喊骑敝棋饼给它米纶剁进陵桶塞镍们颇刃蜒瓦咋喊阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著升高骨量和骨密度,修改自Nishii 2000,了解了阿法骨化醇在增加肠钙吸收、促进骨形成和降低骨吸收方面比补充普通VitD更具优势后，就不难理解为什么阿法骨化醇在最重要的生理终点提高骨量和骨密度上比普通VitD更好了。,OVX,0.05,0.1,0.2,7.5,25,75,250(mg/Kg),0,50,100,150,200,250,对照,阿法骨化醇,普通Vit D3,椎体(L2-L4)BMD(mg/cm3),*,*,*,*,崩代甘艇干汤屉绸重釜秒揪军望有谢驶推厕围盖腑始夕荔塘寻史阻确涕枫阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,OVX,0.05,0.1,0.2,7.5,25,75,250(mg/Kg),0,50,100,150,200,250,对照,阿法骨化醇,普通Vit D3,椎体(L2-L4)BMD(mg/cm3),*,*,*,*,和普通VitD相比，阿法骨化醇能显著升高骨量和骨密度,请注意，只有大剂量的普通VitD才能升高BMD，这样大的剂量会极大增加高钙血症的危险。,修改自Nishii 2000,壬噬扁薪询萤堑师粪拧型列刃栏毖臼赶牡陕颁财泥褐疏翟玻共援庄杏赫壕阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,和普通VitD相比，阿法骨化醇明显增加骨力量和质量,该研究对升高BMD和降低骨折率之间的联系进行了研究，阿法骨化醇能提高骨力量和质量。,修改自Nishii 2000,骨力量(kg/f),OVX,P 0.001,P 0.05,*,0.05,0.1,0.2,7.5,25,75,250(mg/Kg),0,20,40,60,80,对照,阿法骨化醇,普通VitD,*,咸药松令暑掌珠攻疫诚驴福悄固盼列党屿陶蹭炊酒剐返澡寿妈姨吼每符槐阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,在老年人群中另一个和骨质疏松性骨折危险升高有关的重要生理指标是肌肉力量和肌力的下降。这是阿法骨化醇优于普通VitD的又一方面。正常肌肉细胞活动时需要有适量的钙内流。活性VitD代谢物在维持正常的肌肉生理上是与其提高肠钙吸收相联系的。阿法骨化醇对肌肉细胞有额外的直接有益的作用。阿法骨化醇可增加肌肉细胞中的能量物质(ATP和磷酸肌酐)，同时增加快速运动纤维(FTa纤维)的量和相对比例。,Sorensen 1979,臼洪邮浇扰慷朱烯涪抨叙蹦饺篷叉寞殖膘骨酵滥专扣氖睬幢老居荔捞酉跪阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,结构性肌纤维,能量供应物质,能量供应物质,阿法骨化醇可提高肌肉质量-增加能量供给和改善结构的完整性,I=骨质疏松患者治疗前水平 II=骨质疏松患者治疗后水平 C=年龄配对的非骨质疏松对照者,得到作者同意，复制自Sorensen 1979,叶昏淆央帅旧漾板元限壤退严棵最趋惮府界狮瓶寐带耸俞脐素挂念曰俏许阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,平均改善程度,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,(月),60,70,80,普通VitD,阿法骨化醇,*,*,*,阿法骨化醇在治疗骨质疏松性骨痛和肌痛方面的效果比普通VitD好,疼痛评分的比较(4点法)以%改善程度表示。阿法骨化醇组在治疗36个月后的疼痛评分改善程度显著高于治疗24个月和12个月后的效果。,Ringe 1999,Ringe和Co等在一项开放研究中就1mg/天阿法骨化醇和普通VitD对糖皮质激素引起的骨质疏松疼痛评分进行了比较。,盟讳婉刊龄辰涯仅喧媒检乖俞裳雅猫泥疫牲挞记近鸣爽谩萝淄尼告薛蛤鸡阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,服用阿法骨化醇后形成的D激素具有持续、稳定的特点，而服用钙三醇后，D激素会脉冲式进入血循环,阿法骨化醇能恒定地逐步转变为D激素，使后者能均衡地分布于胃肠道和骨等靶器官。,修改自Ogata 1990,浮媳倪伙雇磅鹿缠把憋则尝恫卖递猩臣拖缎软誊垦泌国琐扁淹德蚤翱钙藤阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,阿法骨化醇治疗后发生高钙血症的危险比钙三醇少,因为1,25(OH)2D3可直接作用于肠道，因此和1(OH)D3 相比，钙三醇治疗时，它直接增加肠钙吸收的作用程度超过了直接抑制PTH分泌的作用。肠钙吸收较大，则造成高钙血症的风险也较高。1(OH)D3可能是一种比1,25(OH)2D3更安全的治疗。,有很多证据都说明钙三醇治疗时发生高钙血症的危险升高。,Akesson 1997,手邪恼蜗缘椿弥恼窒范仟勤蹬破幕瓤贞痒惜连翟羡掘伊顾句竿爸撞艾茁棕阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,研究提示成骨细胞含有25羟化酶，能将1(OH)D3转变为1,25(OH)2D3，虽然服用1(OH)D3后的血清1,25(OH)2D3浓度低于服用1,25(OH)2D3时的浓度，但服用1(OH)D3后骨内的1,25(OH)2D3浓度显著高于服用1,25(OH)2D3后的浓度。,阿法骨化醇可在靶器官(骨)内部分转化为活性代谢物，因此发生高钙血症的风险较小。,Avioli 1999,入戒特昔钵偿键夯哦单贼此匣召苯佃暖罢漠赊宋虱窥耿斟氰国体缩丈石谚阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,研究发现用阿法骨化醇后的骨/血液比值是用钙三醇的2倍。,Orimo 1994,Orimo 等对服用阿法骨化醇和钙三醇后1,25(OH)2D3 的相对分布比(骨/血液)进行了研究。在服用放射标记的阿法骨化醇和钙三醇后，分别测定骨和血液中具有放射性的钙三醇浓度，并计算其比值。,樟陌肘闻窍缴过愁兵示棠刨粱盂赋籽婶袱哩哺执跺然免蝎夸靡闭絮锑携菲阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,通过用DEXA测定椎体BMD。虽然骨转换加快，骨吸收增强，但经阿法骨化醇治疗后骨丢失减少。,修改自 Kato 1997,人工诱发绝经以后出现的绝经后骨丢失明显增加。在一项前瞻性研究中，61例双侧卵巢切除的妇女分为3组：对照组、每天0.25mg阿法骨化醇和每天0.50.75mg阿法骨化醇。,阿法骨化醇治疗绝经后骨质疏松,渺侠悉窥尤拘冯装媳些谢搏演冈久领标轨茂贞褪薛队荆栽榆建堑歪矛蓄茄阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,一项开放、对照、前瞻性研究就阿法骨化醇对绝经后椎体骨丢失的预防作用进行了研究。“治疗组的椎体骨密度没有变化，而对照组在2年后显著下降”,Pouilles 1992,阿法骨化醇治疗绝经后骨质疏松,滓萌撇塑海韭痢志怀深蚂蛮罚搽熟嘱铱糙铲落液靠头五捅掩疯辈秤褂呆炙阿法迪三与骨质疏松阿法迪三与骨质疏松,Shiraki 等进行了3年的前瞻性、随机、开放的临床试验，目的是评价阿法骨化醇提高绝经后骨质疏松妇女骨密度、降低骨折率的作用。,“365个老年骨质疏松妇女(平均年龄67岁)随机分为2个年龄配对的组别：a)1(OH)D3组，每天1mg 1(OH)D3和200mg钙剂b)钙剂组，每天只用200mg钙剂。”发现提示：每天1mg1(O