乳腺原位癌外科诊疗.docx

乳腺原位癌外科诊疗乳腺原位癌是指一类上皮细胞异常增生但不超出基底膜的病变，按肿瘤生物学和病理形态学表现分为导管原位癌(ductalcarcinomainsitu,DCIS)和小叶原位癌(Iobularcarcinomainsitu,LCIS)o两者均有可能发展为浸润癌，但DClS远较LCIS多见，并且发展为浸润性癌的危险性高，达到75%,故按癌症处理。而LCIS随访20年后，只有18%发展为同侧浸润癌，14%发展为对侧浸润癌，因此多数学者认为应按癌前病变和高危人群处理。1932年Broders提出原位癌的概念，认为已属于癌的范畴，但只有发展到穿透基底膜成为浸润性癌才有可能发生转移。而不少研究表明,原位癌中有相当部分始终保持“原位”而不进展为浸润性癌，以至于2003年WHO发表的乳腺肿瘤病理学分类中将原位癌列为“癌前病变”范畴。(一)乳腺导管原位癌DelS也称导管内癌，是最为常见的非浸润癌，如果在镜下观察到坏死癌细胞则被称为粉刺型DCIS,比非粉刺型DClS恶性度高。由于缺乏足够的DCIS不予治疗的随访资料，目前对DCIS的自然病程知之甚少。对DCIS自然病程的研究主要是想分辨出哪种类型的病灶终将会发展为浸润性癌，以及这种浸润过程会在何时发生。研究表明，并非所有的DCIS都进展为浸润性癌，如果DCIS不予治疗30年随访后有10%50%会发展为浸润性癌。一项超过30年的随访研究揭示仅接受活检的28例低度恶性DClS患者(19501968)的自然病程，在40年内有39%会在同侧乳房的同一象限内发生浸润性乳腺癌，7例发生在初次活检后的10年内，DCIS可以在数十年内保持稳定。一份1997年的尸检报告表明9%15%的妇女死亡时仍有未被检出的DClS,说明一部分DClS不会发展为浸润癌，但是我们却无法鉴别出来。由于DCIS的治疗多为全乳房切除，所以也难以观察其自然发展过程。有一组被误诊为良性病变而仅行切除活检的DClS中，30年随访期间有32%发展为浸润性癌，且大多数浸润性癌发生在原切检部位附近。1.病理分型乳腺DClS并不是一个单一的病症，更像是一组多样化病症，不同类型的DCIS可能通过病理特征、基因特点、临床表现和乳腺X线征象鉴别。不同类型DCIS的生物学特性和转归也不尽相同。传统病理分型将DCIS分为粉刺型和非粉刺型，非粉刺型包括微乳头型、乳头型、实体型和筛状型。粉刺型DCIS,具有核分级高、多形性和中心腔性坏死等细胞学恶性表现，侵袭性较强，易发展为浸润性导管癌，也是保乳手术加放疗后局部复发的高危因素。粉刺型DCIS术后约3.1年出现复发，而非粉刺型则为6.5年。微乳头型则病变广泛，容易多象限发病。这种分类方法不能很好地预测DCIS的生物学行为，尤其是保乳术后的局部复发风险。目前DClS的分型方法是基于核分级（高、中、低）、细胞极性（结构分化）及是否出现坏死，将其分为高级别、中级别和低级别DCIS,不仅一定程度上体现DClS的临床转归，而且与独特的遗传学变化相关。高级别DCIS倾向于ER/PR受体阴性，Her-2阳性及复杂的核型，而低级别DCIS倾向于ER/PR受体阳性，Her-2阴性及16q缺失。但仅靠这种分型方法仍不能完全预测所有DCIS病例的预后。也有采用基于肿瘤大小、切缘距离、核型、是否有粉刺型坏死和年龄指标的VanNUyS预测指数（VNPI）来帮助医生预测保乳手术后局部复发率，但也未能广泛应用。目前一种根据DCIS生物学潜能和局部复发风险的新分型法被推荐使用，即根据组织病理学特征（核分级、坏死和激素受体状态）和分子学特征（Ki-67,p53,Her-2,CoX-2和染色体异常）被分型为高、中、低侵袭性DCIS,高侵袭性DCIS具有在510年内进展为浸润性癌的高度潜能及切除术后2426个月出现局部复发的可能性增加，而低侵袭性DClS很长一段时间内（1520年）进展为低分级浸润性癌之前局部复发的可能性较低。这种方法试图将DCIS重新分型，并更好地指导临床治疗，但尚需更多的研究证实。但尚无病理分型方法能区分何种类型DClS-定发展为浸润癌。2 .流行病学特点随着国际上基于X线检查(MG)的乳腺癌筛查广泛开展，DCIS发生率逐年上升。美国DCIS发生率从1973-1975年的1.87/10万上升至2004年的32.5/10万，2005年美国DCIS已占乳腺癌新发病例的20%30%,DCIS发生率的上升主要表现为非粉刺型DClS发病的增加。由于我国缺乏基础数据收集系统和尚未普及基于MG的乳腺癌筛查，DCIS的发病率尚不清楚。据前几年城市妇女乳腺癌检查的数据，我国DClS的发生情况可能处于美国7080年代水平，有部分医疗机构乳腺中心的数据表明1996-1998年DCIS仅占同期乳腺癌的04%,而1999-2008年随着开展乳腺癌机会筛查，DCIS比例明显上升，至2008年升至15%18%,其中，54%的患者是靠乳管内视镜检出，80%的患者MG可提示DCIS,在所有乳腺肿块的活检中DCIS占7%10%,发现DCIS病灶的平均大小和范围亦逐年减小，由触诊发现60mm减至MG发现IOmm以下DCIS,DClS患者年龄为4565岁。DClS的高危因素与乳腺浸润癌相同，如家族史、乳腺活检史、非足月怀孕史、妊娠及绝经年龄偏高、检查史，乳腺密度、身体肥胖指数(BMI)、激素替代疗法(HRT)和乳腺X线摄影筛查。不论是观察性研究还是随机性研究都支持HRT与浸润癌有关，但HRT与DCIS发病相关性存在争议，五个观察性研究和一个随机性研究认为HRT和DCIS发病有关，不过基于群体的研究认为曾用HRT与DCIS发病率无关。至于MG,八项来自美国和其他国家基于群体的乳腺癌筛查随机研究中有七项研究支持MG增加了DCIS的检出率。有关DClS的预防研究方面，NSABP-Pl和IBIS试验均证实TAM可预防高风险妇女的DCIS和浸润癌发生，美国FDA批准了TAM预防乳腺癌的适应证；目前的临床随机试验均显示雷洛昔芬仅能预防浸润癌的发生，不能预防DCIS的发生，但与TAM比较，雷洛昔芬用4年后其子宫内膜癌和血栓并发症分别下降了36%和29%o因为DCIS发展为浸润性癌的危险性高达正常人的810倍，所以提高DCIS的检出率是乳腺癌二级预防的关键，可以降低乳腺癌的死亡率和提高生存率。3 .临床表现DClS一般表现为可触及的乳房肿块；或不随月经周期变化的乳腺局限性腺体增厚；在MG广泛用于临床和筛查以来，则不少是经MG发现簇状微小钙化而诊断。又因其病变位于导管内，部分病例会出现血性乳头溢液，有些患者则表现为派杰病。36%的亚洲妇女DCIS无症状，64%有症状，其中半数以上表现为肿块，中位直径13mm,这与欧美国家妇女主要通过MG筛查发现钙化灶而诊断DCIS不尽相同。4 .辅助检查(1)乳腺X线检查：随着MG技术的普及，90%DClS患者不能扪及肿块，是由MG发现特征性钙化而诊断，只有10%的患者可触摸到肿块，DCIS占MG检出乳腺癌的40%oDCIS的钙化呈丛状分布，形态如细沙样、针尖样或短棒样。MG应注意钙化灶的最大范围及其他部位是否存在肿瘤，以免影响治疗方法的选择，并且对侧乳腺也应MG,因为9%的DCIS患者会合并对侧DCIS。我国开展MG筛查较晚，发现DCIS时多表现为乳腺肿物(24%)、血性乳头溢液(52%),不随月经周期变化的乳腺局限性腺体增厚(28%),没有任何临床征象而在MG时偶然发现(8%)。目前，在我国由于多数地区诊断技术的不完善，加上我国女性乳腺癌发病高峰较美国早约10年，此时乳腺致密，影响了DCIS的检出率。所以，我国DCIS检出率还不高，但近年已逐步引起重视。(2)乳管镜检查：乳管镜发现血性乳头溢液中9%是由DCIS引起，而52%的DCIS表现为血性乳头溢液，以血性溢液为表现的DCIS,50%在MG上无特征性表现。DCIS在FDS下表现为多发性隆起性病变伴周围点状出血，管壁粗糙，或病变多色彩，也可表现为末梢乳管出血。(3)乳腺超声检查：DCIS的超声声像图表现为位于导管内的不规则肿块，管状低回声信号，对其他各种软组织病变的诊断能力也高于钳靶片。另外，B超检查由于采用了彩色多普勒技术而使其对乳腺癌的诊断价值有了明显提高，其影像特性不仅提高了识别肿块性病灶内部结构的准确性，其对病灶内部及周围血运信号的显示也可为乳腺良恶性病变的诊断提供重要依据。一般而言，超声检查在显示致密腺体内的病灶和病灶内外血运情况方面比MG更具优势，但在显示微小钙化灶方面，则MG明显为优。而DCIS在影像检查中，又恰恰多因微小钙化而被发现。因此，在目前各种对DCIS的影像检查方法中，仍以MG最具诊断价值。对致密型腺体或年轻患者，结合应用超声检查或MRI,可提高检出率或诊断准确性。(4)乳腺磁共振检查：MRI因其独特的成像机制，对乳腺不仅可以分层分析，同时还具有较强的空间分辨率和时间分辨率，比其他方法能更清晰地显示肿瘤大小、边界和浸润程度，并对多中心和多病灶病变的敏感性较高，腺体致密与否对MRl也无影响。因此，常用于指导活检时确定病灶部位和在保乳手术前检查有无多灶或多中心癌灶及其范围。增强MRl诊断乳腺癌的特异性为37%98%,但敏感度极高，可达94%100%。因此，临床可适当选用MRl诊断DClS的多中心或多灶性。MRI对DCIS患者的多中心病灶检出的敏感性达42%94%,而MG的敏感性仅为26%46%,MRl评估DClS病灶范围的准确性也高于MG,但在确定DCIS大小和范围方面，MRI比MG更可能造成高估。MR在评估双侧乳腺方面的优势在于可发现2.6%的对侧隐性乳腺癌。MRI的这些发现可能助于术前对肿瘤范围和对侧乳腺癌的更好评估，为手术方式的选择提供依据。但MRl检查提示需要进行活检的病例中，72%活检为良性病变，MRI敏感性较高，但特异性相对较低，不可避免将导致临床上过度诊断，增加不必要的活检和患者焦虑情绪。5 .诊断DClS的确诊依靠组织学活检，可扪及肿块可采用CNB或手术活检，不可扪及病灶则需影像学引导下定位穿刺活检。目前常用立体定位穿刺活检系统如Mammotome和EnCor微创乳腺活检系统，可在MG或超声引导下进行立体定位穿刺切除活检钙化灶或不可扪及肿块等病变，定位准确，获取的组织量较多，诊断准确率高，不容易低估，也可在MRl引导下进行MG或超声检查不能发现病灶的活检。穿刺活检时最好在活检部位留下一些钙化点或放置标志物，以便DCIS确诊后，可以准确定位行局部根治性切除，如果钙化灶范围较小则可以在活检时彻底切除。立体定位穿刺微创活检越来越被广泛应用，但还不能完全取代手术活检，如果病灶位于皮下或腺体深部、钙化灶广泛或未紧密成簇、乳腺较小或患者不合作，均会增加准确定位及穿刺的难度，这时最好选择定位手术活检。约l%20%的影像定位穿刺活检诊断为DCIS的患者，在病灶全切除术后证实为浸润性癌，造成低估，所以要对活检结果进行评估。对于不能扪及肿块，但又无立体定位穿刺微创活检条件的，可选择钢丝定位、染料注射或两者结合定位手术活检。所有切除的钙化灶标本需行X线检查以确定是否已切到明确病灶。6 .治疗与转归1）外科治疗：全乳切除术是DCIS患者治疗的金标准，可用于所有DCIS患者，尤其是复发可能性大的患者，如乳腺存在两个或更多的原发病灶，恶性钙化点广泛，术中切缘反复阳性，活检后残余恶性钙化灶。DCIS的组织学分型与肿瘤大小都不是做全乳切除的绝对指征。随着放疗技术的进步，半数以上（50%60%）的DCIS患者可以行保乳手术，保乳手术适用于病变局限并不超过4cm,不伴有多中心或广泛恶性钙化点的DCIS患者，保乳手术后放疗可以减少53%的同侧局部复发危险，但对死亡率和对侧乳腺癌风险无影响。保证Icm以上的无瘤切缘可以降低同侧乳腺的复发，否则即使加用辅助放疗和TAM治疗，也不能降低其局部复发率。保乳术后加放疗的患者中只有1%死于乳腺癌，与全乳切除术相当，局部复发率为12%,而不加放疗复发率为27%,因而推荐DCIS保乳术后常规行放疗。保乳手术的局部复发率较全乳切除高，但对远期生存率影响较小。与单纯局部切除相比，无论全乳切除还是局部切除加放疗并不能提高患者的总体生存率。由于放疗费用高，耗时长，而且易发生心肺并发症及乳腺纤维化等副作用，乳腺纤维化会影响乳腺复发灶的及时发现，可能延误诊断。对低级别和肿瘤体小的DCIS,特别老年患者，因其局部复发风险低，经评估后可以考虑不加放疗。2）腋窝处理：理论上单纯DClS并不会发生淋巴结转移，97%99%不做腋窝手术的DCIS患者会获得长期生存，原则上DCIS患者不常规行腋淋巴结清扫及SLN活检。但文献报告DCIS的前哨淋巴结（SN）转移率为5%,认为DClS患者应当做前哨淋巴结（Sentinalnodebiopsy,SNB）活检，不至于遗漏有淋巴结转移的患者，并且还切除了有转移风险的SNo目前，对于DCIS患者是否需要做SLN活检存在争议，SN并不影响绝大多数DClS患者的重要预后（生存率、复发和生活质量）。在缺乏大型随机临床研究证实DCIS患者行SNB对预后有益前,临床上可考虑在术前CNB诊断为DCIS患者中，选择年龄较小、肿瘤或钙化灶范围较大（N4cm）、高级别或粉刺型DelS、外上象限病灶和乳头溢血等患者行SNB活检似乎更为合理,以避免过度治疗。近期提出的淋巴结微转移和隐性转移对预后意义还不明确，尚不能用于指导临床治疗。3）辅助治疗：DClS患者手术后不常规化疗。他莫昔芬（tamoxifen,TAM）是唯一的FDA批准用于减少DCIS局部复发及预防对侧DClS和浸润性乳腺癌的药物（没有生存获益）。NSABPB-24对1804位DCIS患者进行了随机前瞻性研究,所有患者行保乳手术加放疗后被随机分为服用TAM组和服用安慰剂组，经随访74个月，结果表明TAM使乳腺癌发病率降低37%,其中浸润性癌降低43%,非浸润性癌降低31%,同侧乳腺癌发病率降低为30%,对侧乳腺癌发病率降低为52%o服用TAM可以减少50岁上、下DelS患者同侧乳腺癌发病率达22%、38%oTAM对切缘阴性和阳性的DCIS患者均可以减少复发，但有少部分病例会失败，切缘阴性者复发率为12.5%/年，阳性者为17.4%/年，所以要强调彻底切除病灶的重要性。在瑞典乳腺癌研究小组与NSABP联合完成的实验证实，TAM辅助治疗的最佳时间是5年。NSABPB-24实验也发现了TAM的副作用，其中子宫内膜癌的发病率为0.45%L53%/年，深静脉血栓发病率为0.2%1.0%/年，未报告有肺栓塞的发生。所以每一个患者都须全面衡量TAM治疗的利弊,有局部复发高危因素的妇女保乳术后服用TAM益处最多。目前还尚未明确TAM是否能抑制保乳术不加放疗的患者局部复发。4）预后问题：美国国立外科辅助乳腺和大肠项目（NSABP）B-17等多组前瞻性试验表明，DClS单纯局部切除后，5年同侧乳腺复发率8%43%o复发者中约半数已进展为浸润性癌，正是这种进展为浸润性癌的危险是治疗DCIS的关键。SEER从ER状态的角度对DClS与浸润性癌的关系进行了分析，结果显示，DCIS的ER状态与继发性浸润性癌有很高的一致性（83%）,尤其在ER阳性的DClS中，90%与ER阳性的浸润性癌相关，ER阴性者也有60%与ER阴性的浸润性癌相关。这些结果进一步证实了DCIS向浸润性癌发展的关系，并明确了ER状态在乳腺癌的发生发展过程中可能是一个相对早期和比较固定的事件。Allred等应用显微分离技术研究DCIS与浸润性癌之间的基因差异，见仅有很少的主要基因表达在两者中有差异，而且发现在DClS向浸润性癌进展的过程中，其基质改变和影响穿透基质膜的变化起着重要作用。综合DClS的临床转归及相关基础研究结果表明，与非粉刺型DCIS相比,粉刺型DCIS具有更为恶性的生物学特性,常表现为高的核分级和中心腔性坏死，侵袭性更强，更易进展为浸润性癌。现代分子生物学研究发现，HER-2阳性和ER阴性DClS表现更具侵袭性。因为DClS总体预后较好，10年生存率可达98%以上，而10年局部复发率为lo%,浸润癌为24%,DCIS的远处转移率为1虬但对总生存率无影响，DCIS诊断后乳腺癌相关死亡率小于2%。凶此，通常用局部复发的风险来评价DCIS的预后，既往回顾性临床研究结果显示，患者年龄小、出现血性乳头溢液、手术切缘阳性、病灶广泛、核分级高、出现肿块时及粉刺型DClS容易复发。NSABPB-24的前瞻性研究表明临床表现明显的DC,IS局部复发率大约是MG诊断出DCIS的两倍。手术切缘阳性患者乳腺复发率为29%,而切缘阴性复发率则为7%。复发因素研究发现，病灶与乳头的距离小于40mm或核分级为高/中级会增加乳腺的复发。由于存在以上差异，DCIS患者行保乳手术加放疗的10年乳腺复发率为6%23%,生存率为96%100%保乳手术加放疗后乳腺复发多为同侧，其中约50%是浸润性癌，可能发生在其他象限，复发时间平均为42个月，非浸润癌复发时间平均为18个月。所有复发为非浸润性癌的患者和75%复发为浸润性癌的患者在全乳切除术后会获得长期生存。复发患者的8年总生存率可达92%。关于发病年龄与DCIS保乳治疗后复发的关系，有研究观察到，年轻患者（小于45岁）病理容易出现不利的预后因素，如核分级高和中心坏死，并且乳腺比年老患者将要经历更长的病程，其保乳手术加放疗后局部复发率（25%）明显高于老年患者（10%）,尤其是局部浸润癌复发较多。为了分析年龄对复发率的影响，NSABPB24将DCIS患者进行随机前瞻性研究，发现小于50岁TAM组和安慰剂组同侧乳腺复发率分别为20.77%/年、33.3%/年，而大于等于50岁组分别为10.19%/年、13.03%年，证实年轻DClS患者易于复发。目前，国外倾向于用VNPI作为临床判断恶性程度及预后的可靠指标，用于对DaS进行评估以指导治疗的综合评价指数，主要根据核级别和有无粉刺性坏死将DClS患者分为三组：第1组为低核分级DCIS不伴粉刺样坏死；第2组为低核分级DCIS伴粉刺样坏死；第3组为高核分级DCIS伴/不伴粉刺样坏死。VNPI将DClS按肿瘤大小、手术切缘、病理学分类和年龄方面综合考虑,每方面评分由1分（最佳）至3分（最差）。（二）乳腺小叶原位癌1.CIS是癌前病变，是发展为浸润性乳腺癌的高危因素，常因乳腺肿块、乳头溢液、钙化点等原因穿刺活检发现。80%的LClS发生在绝经前妇女，常表现为多中心，双侧乳腺发病明显高于DClS,15年生存率为IO0%。LClS病理特征是小叶内末梢导管或腺泡内充满增生的上皮细胞，细胞簇呈岛状分布,故又称为“小叶瘤（Iobularncoplasia）v,多发展为浸润性导管癌而不是小叶癌。NSABP-17前瞻性研究对182名患者行单纯活检并随访5年，13例患者发生同侧乳腺癌，其中包括4例浸润性癌，对侧乳腺癌发病者共4例，其中包括2例浸润性癌，所有同侧发生的乳腺癌均与LCIS为同一象限。另有研究对未经任何治疗的LelS随方20年，发现累及同侧浸润癌为18%,对侧浸润癌为14%,这些癌中40%为浸润性小叶癌,60%为浸润性导管癌。目前LCIS的治疗是病灶切除，并服用TAM以减少浸润性乳腺癌的发生，定期做MG或MRI复查。CNB诊断为LCIS的患者应当再做切开活检。以免遗漏浸润性小叶癌或导管癌。目前尚无证据表明LClS预后与手术切缘状态有关。IClS的其他处理还包括患侧保乳手术加全乳放疗、患侧乳腺切除和对侧乳腺活检、双侧乳腺切除、单侧乳腺随访等。乳腺癌合并LCIS时对同侧浸润癌复发有影响，未合并LCIS患者中有5%发生了同侧乳癌复发，而合并LCIS的患者中15%发生了同侧乳癌复发.10年累计同侧乳癌复发率则分别为6%和29%,合并LClS的患者服用TAM后10年同侧乳癌复发率降为8%o从而总结出合并LCIS是部分保乳治疗患者同侧乳腺癌复发的高危因素，服用TAM可以降低这种局部复发危险。