肝胆外科结直肠癌肝转移疾病诊疗技术.docx

肝胆外科结直肠癌肝转移疾病诊疗技术结直肠癌是最常见的胃肠道恶性肿瘤和西方社会第二大常见的癌症死亡原因。全世界每年有120万新发病例，并有608000人因此死亡。肝通常是结直肠癌转移的第一站，30%40%的晚期患者肝可能是的唯一转移部位。初次诊断结直肠癌时，20%25%的患者已经可以检测到肝转移。另有40%50%的患者则常在原发灶成功切除后的3年内随访中发生肝转移。未经治疗的结直肠癌肝转移（CRLMS）患者的中位生存期因疾病的临床表现而有差异，但一般只有68个月。在单个肝叶内的孤立转移灶或者转移个数较少的患者，预后最好。然而，即便是预后最好的情况，也极少能不经治疗而存活5年。手术是治愈CRLMS唯一可能的治疗措施。通常，只有10%20%的患者能接受根治性切除术；而其他患者则接受保守对症治疗。此处将着重介绍近年来结直肠癌治疗策略的转变。这些转变显著提高了能够接受根治性治疗的患者比例，包括改良的术前分期和患者筛选、手术切除的新标准、创新的手术方法、现代系统性化疗的应用、消融治疗的使用，并强调本病的多学科协作治疗。一、术前分期一经发现结直肠癌肝转移后，建议患者在进行任何化疗计划前先接受全面的分期，并且其分期评估及治疗计划应由一组多学科专家队伍共同协商制订。单一影像学技术运用于术前分期各有利弊，但目前对影像学技术的最优选择和采用的顺序已有共识。在结直肠癌肝转移中，影像学技术通常是互补的，且常采用多种影像学检查方式。（一）计算机断层扫描（CT）CT是所有患者诊断肝转移瘤的标准检查。应常规使用静脉注射碘造影剂。通过造影剂在肝循环的不同时期，肝病灶强化特征不同来协助肝脏病变的诊断。在门静脉期，正常肝实质通常明显强化而肝转移灶（转移灶以肝动脉供血为主）表现为相对低密度的乏血供病灶。较小的肝转移灶，动脉期显像可见微弱的边缘强化。延迟期显像在注射造影剂45min后观察。延迟期显像有助于鉴别转移瘤与肝良性病变，特别是血管瘤。虽然CT是一种标准检查，但它也有局限性，包括辐射剂量较高以及对小于ICnl病灶的检测和分辨敏感度低。（二）磁共振成像（MRI）MRI是一种检测和分辨肝脏病变的高效成像方式，不需要电离辐射即可很好地区别病灶与肝组织。典型的CRLMs在T,加权成像表现低信号，并在脂肪抑制T2加权成像表现为中等强度信号。最常用的MRl对比剂轧，其功能类似于在CT检查所使用的碘造影剂。肝特异性造影剂，如超顺磁性氧化铁(SPIO),轧塞酸(普美显)和镒福地此三钠(MnDPDP,泰乐影)不会被结直肠癌肝转移病灶所摄取，所以有助于CRLMs的检测。这些造影剂对于分辨小的病灶或者其他影像学检查方式难以确定的肝脏病变有特殊价值。虽然MRl的优点显而易见，但也有一些局限性。MRI对于检测腹膜和胸部的肝外病变灵敏度较低，并且比增强CT要花费更长的时间。MRI还有一些禁忌证，包括植入心脏起搏器、植入式心脏除颤器、人工耳蜗植入和有金属异物的患者。然而，它可以安全地用于对碘造影剂过敏的患者。(三)正电子发射断层成像(PET)PET已成为评估CRLMS的重要诊断工具。结直肠癌病灶通常代谢活跃，因此其葡萄糖摄取要高于癌旁的正常组织。这一特性可以通过F标记的2-脱氧-2-氟-D-葡萄糖(FDG-PET)来呈现。此检测手段，特别是联合CT检测时，具有较高的敏感性。PETYT通常用于CRLMS的术前评估，通过检测是否存在不可切除的肝外病灶来排除手术禁忌。有时PET-CT难以鉴别恶性病灶与感染或手术引起的炎症等代谢活跃的非肿瘤性组织。黏液性的结直肠癌病灶因为葡萄糖摄取降低，有时也难以通过PET-CT来诊断。此外，PET-CT的劣势还包括其高昂的费用及对于小于Icm的病灶的敏感性较低。（四）经腹腔镜肿瘤分期因为放射学的进步和手术切除标准的变化，经腹腔镜分期的作用已经发生了改变。然而，经腹腔镜分期可能有助于诊断常规放射技术难以发现的不可切除的腹膜病灶。腹腔镜诊断不可切除病灶的概率从6%至36%不等。6%16%的患者因为既往手术形成粘连，而不能进行经腹腔镜分期。一项研究表明，经腹腔镜分期对于临床风险评分（CRS）较高的患者有更大的价值。CRS评分范围为O5分，基于以下指标：原发肿瘤淋巴结阳性，肝切除术前癌胚抗原（CEA）大于200ngml,肝肿瘤多于1个，肝肿瘤直径大于5cm和无瘤间歇期短于1年。MemorialSlOanKettering癌症中心的一项研究表明，CRS评分在O1分的患者中，只有4%是不可切除的，并且没有一个在术前腹腔镜被确定为不可切除；评分为23分的患者中，21%的病灶是不可切除的，而且其中只有一半是被腹腔镜发现的（11%的概率）；概率最高的在评分为45分组，腹腔镜的诊断率是24%。随着影像学的研究进展和可切除病灶概念的不断扩大,经腹腔镜分期的价值已较前降低，因此即使在部分高危个体的诊断中，经腹腔镜分期有一定作用，但对全体患者常规使用是不合理的。二、心肺运动试验传统上，选择手术患者的标准一直围绕其病灶能否被切除。近期，对于哪些患者的手术风险更高成了研究热点。无论在健康受损，还是既往未知的心肺并发症方面，心肺运动试验(CPET)已被证实有助于量化患者接受大型肝胆外手术的风险。鉴于已知大于70岁的患者手术风险明显增高，并且确诊结直肠癌的患者中50%都超过70岁，这项检查在选择合适的患者接受肝切除术具有一定的作用。三、手术治疗如果CRLMS是可手术切除的，患者的5年预期存活率有望达到40%50%,10年预期存活率可达24%。只要适合切除，年龄并不是手术障碍。过去认为肝转移灶切除术只适用于13个局限于单叶的病灶，倾向于原发肿瘤切除术后12个月后施行，且需保证切缘ICm内为正常肝组织，患者无肝门淋巴结肿大或肝外病变。最近，临床经验已证实，超出准的患者在肝转移灶切除术后也可能获得长期存活。目前，切除标准是基于肝转移病灶可否实现肉眼上的完整切除。可切除性不再仅由病灶是否可切除来决定，而取之于切除后预期残肝是否可代偿。2006年，美国肝胆胰协会(AHPBA)和一个泛欧协会分别提出了更改切除标准的共识。美国协会共识建议符合以下条件时,CRLMs应考虑切除：病灶可完整切除(无论切缘)；两个相邻的肝段分离后，可以保证足够的血管流入和流出及胆汁引流；切除后剩余肝体积，即预期残肝(FLR)体积足够。欧洲协会总结患者不可切除的标准，其中包括：肿瘤侵犯肝蒂分支并于紧贴对侧分支；肿瘤紧贴下腔静脉，肿瘤侵犯全部3条肝静脉，出现腹腔淋巴转移和不可切除的肝外病灶存在。由于行淋巴结清扫术和累及下腔静脉的转移灶切除术后，部分患者可获得长期存活，这些标准也被质疑。虽然没有长期存活的资料报道，但部分病变累及所有3条肝静脉的患者也接受了手术切除。2011英国国家指南建议，只要患者可耐受手术，且在保证剩余肝足够且病灶可以完全切除时，患者均应实行手术切除。该指南中并未提出切除的绝对禁忌证，但是通常情况下,它认为肝切除术的禁忌有以下几点：(1)不能治疗的原发肿瘤。(2)广泛肺部疾患。(3)局部复发。(4)不可控制的腹膜转移。(5)广泛的淋巴结转移，如腹膜后或纵隔淋巴结肿大。(6)骨或中枢神经系统转移。四、提高切除率的手术方式采用多种治疗方式使患者原本不可切除的病变得以手术切除。(一)门静脉栓塞术门静脉栓塞术(PVE)可使要切除的肝组织萎缩，而剩余肝肥大增生（即增加预期残肝体积），从而达到避免切除后肝功能不全、肝衰竭和死亡的目的。一项纳入1088例患者的meta分析证实，该技术显著增加FLR,从而使更多的患者可以接受手术切除。PVE术后患者无死亡，并发症发生率为2.2%。PVE后，930例患者（85%）接受了剖腹手术。其中158例患者（17%）未行切除术，131例因FLR增生不足，另外27例则因肿瘤进展无法切除。虽然对安全残肝体积的标准暂无统一意见，但是建议正常肝患者至少应保留20%25%,新辅助化疗后至少应保留30%,慢性肝病存在时至少应保留40%o当联合新辅助化疗时,PVE也是安全的。（二）二期肝切除术二期肝切除是指一期切除部分病灶，残余肝增生后再次行肝切除术，适用于左、右半肝均存在较大病灶，如一期切除所有病变肝叶将会导致肝衰竭的患者。第一期手术包括切除预期残肝上的转移瘤和PVE（或者术中结扎门静脉），待一段时间肝细胞再生并且预期残肝增大，期间同时可行全身化疗。第二期在23个月后施行，行扩大肝切除以去除残留病灶。据大宗案例报道，接受二期肝切除的患者1年和3年存活率分别为70.0%和54.4%,33例患者中有25例可以行两阶段肝切除。术中无患者死亡，一期和二期肝切除后的术后并发症发生率分别为15.1%和56.0%o（三）再次肝切除术结直肠癌肝转移患者行再次肝切除是安全的，并可使患者生存获益。一篇纳入21个研究，涵盖3741名患者的meta分析显示，接受一次肝切除与接受多次肝切除术的患者围术期并发症发生率、死亡率及远期存活率无明显差异。一项针对1706例接受多次肝切除的CRLMs患者的研究显示，虽然5年生存率从第一次肝切除后的47.1%下降至第三或第四次肝切除后的23.8%,但是第三次和第四次肝切除术后并发症发生率和死亡率是相近的。（四）极限肝切除术累及入肝血管肿瘤的切除术包括：门静脉的切除与重建、肝动脉的切除与重建（或行门静脉动脉化作为替代）。通过使用全肝血流阻断、原位低温灌注和离体（bench）肝切除术等手术技术，累及下腔静脉或3条肝静脉的病灶也可行手术切除。上述技术虽然是目前可行的前沿技术，但存在较高的并发症发生率和死亡率。虽然如此，这种积极的手术技术或许给病灶累及下腔静脉的患者提供了希望，非肝切除治疗此类患者的预后往往极差。五、肝外结直肠癌病变肝外的结直肠癌转移，如肿瘤直接侵袭膈肌、癌灶肾上腺转移和肺转移，仍有根治性切除的可能。据报道，结直肠癌肺转移灶切除与肝切除后的长期存活率几乎相同，多数报道5年生存率为40%50%,手术并发症发生率及死亡率也均较低。近期更多报道指出，接受肺转移灶切除患者5年生存率接近70%,并且多次肺转移灶切除患者均可受益，一次肺转移灶切除后的5年生存率可达42%。其他对存在肝外转移灶患者行肝切除的观察报道证实,并发局限的肝外转移灶如腹膜、肝蒂淋巴结、主动脉旁腔静脉旁淋巴结、卵巢和骨转移的患者行病灶切除术也有一定作用。并发局限的腹膜及肝蒂淋巴结转移病灶行手术治疗术后5年生存率分别为27%和26%。伴有主动脉旁腔静脉旁淋巴结转移的术后长期存活率差，5年生存率仅为7%。六、CRLMs的分类目前，美国癌症联合委员会(AJCC)把所有超出区域淋巴结的转移划分为IV期结直肠癌。这并不能区分无法治愈且预后小于6个月的患者和那些可潜在治愈的患者。因此,需要一个新的结直肠癌分期系统来区分这类患者不同的治疗策略及预后前景。2003年，法国指南就CRLMS的诊治推荐分为4类，分别是：容易切除的肝转移；累及56个肝段的可切除病灶或对侧大血管侵犯的可切除肝转移；初始无法切除，但化疗后变为可切除的肝转移；绝对无法切除。基于法国分类系统，欧洲结直肠癌治疗组提出了一个分期系统:(1) IVa:确诊时能够进行根治性切除(法国1类)；(2) IVb:确诊时从技术上较难切除/临界可切除(法国2类)；(3) IVe:新辅助化疗后潜在可切除(法国3类)；(4) IVd:传统化疗后难以/无法达到根治性切除的期望(法国4类)；(5) Va:可切除的肝外病灶；(6) Vb:不可切除的肝外病灶。其他推荐的分期系统包括区分患者病灶可切除的IV-R期和患者病灶无法切除的IV-U期。此外，IV-R期还能进一步细分为IV-Ra期(只有可切除的肝内病灶)、IV-Rb期(只有可切除的肝外病灶)和IV-Rc期(可切除的肝内及肝外病灶)。IV-U期患者由有经验的肿瘤外科专家评估后也能进行类似的细分。为了区分患者的临床预后，研究者尝试使用不同的方法对CRLMS进行分期，因而建立了许多评分系统。其中最流行的是由Fong、NOrdlinger和ReeS等开发的分期系统。前面所述的Fong分类(临床风险评分)因为较早被提出，且使用简便而得到最广泛的应用C)NordIinger分类分为07分，具备以下危险因素各算1分：(1)侵犯到原发肿瘤浆膜层。(2)原发肿瘤出现淋巴转移。（3）从原发肿瘤发现到切除延迟24个月。（4）术前影像学检查肝转移瘤的数量。（5）术前影像检查最大的肝转移瘤直径25.0cm。（6）术前评估肝转移瘤和正常肝实质的切缘VlCn1。（7）年龄，60岁。有人对以上两个评分系统进行对比，证实Fong分类更适用于临床实践，能更好地区分患者的预后。但两个评分系统均排除了肝外转移的患者，并且许多目前已知的危险因素未作考量，意味着其临床实用性仍有局限。Rees等提出了一种无论术前还是术后都适用的评分系统。在这个风险预测模型中，最高的评分为30分（表7-1）。术前评分为0、10、20和30分的患者5年生存率分别为66%、35%、12%和2%。这与术后评分高度一致。但该评分系统比之前推荐的模型复杂得多，这使其在临床应用的开展受到了限制。虽然对转移性结直肠癌有价值的细化分类到目前仍未达成共识，但前文所述的分类系统可能有助于指导临床治疗决策的制订。七、CRLMS的化学治疗（一）药物最近10年，转移性结直肠癌患者的总生存时间（OS）得到大幅度延长，反映了该病化学药物治疗的不断发展。2000年以前，唯一有效的治疗药物只有5-氟尿咯哽（5-FU）。随着细胞毒药物奥沙利的和伊立替康的问世，双药联合方案已被作为标准方案。过去5年间，晚期结直肠癌治疗的最重大进展是靶向细胞外受体的单克隆抗体的应用。胞外生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，它具有酪氨酸激酶活性，激活下游的信号传导通路，参与肿瘤生长所必需的多种生物过程。西妥昔单抗是重组人/鼠嵌合抗体，能特异性结合人EG-FR的胞外结构域，从而抑制该通路。目前认为，下游KRAS原癌基因存在突变的患者对西妥昔单抗耐药，因此，开始治疗前应常规行KRAS基因检测。对该信号通路的进一步研究识别了一些常见的下游效应物（包括BRAF、NRAS和PIK3CA）,它们也可导致抗EGFR治疗产生耐药。血管内皮生长因子（VEGF）是促血管和抑血管生成因子之间动态平衡的最重要的调节因子之一，其所在通路调节血管增殖和增加微血管通透性，这是肿瘤生长和转移的关键。贝伐单抗是针对血管内皮生长因子受体的一种人源化单克隆抗体。可能的机制包括抑制血管生长、引起异常肿瘤血管退化和使肿瘤灌注正常化。（二）明确CRLMS的化疗目的在过去的15年，晚期结直肠癌的化疗模式已经发生了转变。此前，不能切除病灶的患者做化疗仅仅是为了延长生命。然而人们目前已逐渐意识到，部分患者的不可切除病灶经过化疗后能够转化为可切除病灶。这种治疗通常被称为“诱导”化疗或“转化”化疗。与之相比，围术期化疗是为了减少可能存在的隐匿病灶。这种治疗被称为“(真)新辅助”和“辅助”治疗。当涉及解释化疗的目的时，对治疗正确的命名是极其重要的。1.转化/诱导化疗初始不可切除的病灶化疗后，手术切除率有很大差异，新的化疗方案可达到接近60%的转化率。尝试将不可切除病灶转化为可切除病灶是极具价值的。经过系统性化疗，病灶转化为可切除的患者其5年生存率与初始诊断病灶即可切除的患者相当。已经知道化疗有效率与手术切除率有关，因此，对于仅有不可切除的肝转移病灶的患者应选择最积极的治疗方案，以提供最大机会使其转化为潜在可切除的病例。英国国家卫生与临床技术优化研究所(NICE)目前建议使用5-FU、亚叶酸和奥沙利箱为基础的方案(FOLFOX),作为所有病灶不可切除患者的一线治疗，伊立替康为基础的方案(F0LFIRI)作为一线治疗失败后的二线治疗。一个Hl期随机对照试验对比了强化三药联合方案Folfoxiri和单独FOLFiri方案。病灶局限于肝内的患者使用Folfoxiri方案后的有效率更高，再次手术切除率达36%,而标准F0LFIRI治疗后切除率为12%(P=0.017)o然而强化方案的毒性明显增加，因此双药联合方案仍是一线治疗方案。越来越多的证据表明，联合靶向药物可使细胞毒药物治疗如虎添翼。II期随机临床研究OPUS试验对比了337位转移性结直肠癌患者给予FOLFOX方案化疗联合或不联合西妥昔单抗，有效率分别是46%和36%(P三0.064)o随后对315位患者进行KRAS基因状态亚组分析，表明KRAS野生型患者的总有效率为61%,而KRAS突变型患者总有效率仅为37%(P=0.ODo2.围术期化疗辅助和新辅助化疗在可切除转移性结直肠癌治疗中的确切作用仍然是一个有争议的话题。2006年，Portier等报道了AURC9002试验的结果，该试验评估了结直肠癌肝转移瘤切除术后，患者接受5-FU联合亚叶酸辅助化疗的效果，结果表明化疗组5年无病生存率较单纯手术组改善(33.5%vs26.7%,P=O.028)。EoRTC40983I11期临床试验(通常被称为EPOC)将患者随机分入围术期FOLFOX化疗组(术前6个周期，术后6个周期)和单纯手术组。虽然对结果存在质疑，但这项研究清楚地表明围术期化疗可显著提高患者的3年无进展生存期。这项研究仍然是支持围术期化疗的最佳证据。Reddy等对接受围术期5-FU/亚叶酸治疗的499例肝转移瘤切除术患者进行回顾性分析，发现辅助化疗有生存获益,而新辅助化疗没有。新辅助和辅助化疗在CRLMs的作用在LiverMetSurvey组的数据中得到更进一步的分析。Adam等评估了1471例孤立肝转移患者，对比了手术前后未接受化疗与接受围术期化疗的患者。发现术前化疗对远期预后没有影响，但是术后化疗患者有更长的总生存期和无病生存期。一项meta分析评估了以5-FU为基础的术后化疗，表明术后化疗有延长无病生存时间和总生存时间的趋势，但没有达到统计学意义。有趣的是，并没有数据支持在这些情况下以伊立替康为基础的方案用于新辅助、辅助或围术期化疗。尽管仍有争议，但专家的共识是，多数结直肠癌肝转移患者不论其初始可切除性，都应接受围术期化疗。因为化疗理论上可以清除微小病灶，而且也可以了解患者肿瘤的生物学特性，如在化疗中进展往往意味着较差的生物学行为，以及缩小病灶范围，提高手术切除的机会。(三)化疗的病理缓解率预测远期疗效目前认为，化疗后具有较好的病理缓解率的患者有更长的总生存期。Blazer等发现，接受FOLFOX或F0LFIRI方案治疗的患者只有9%化疗后获得病理学完全缓解(术后病检不存在活的肿瘤细胞)，但这部分患者相应的5年生存率达到75%o这一发现得到了AdaIn等的支持，他们发现获得病理学完全缓解的患者5年生存率为76%,而没有病理学完全缓解的患者为45%o这组筛选出的病理学完全缓解的患者与In期和高危II期高结直肠癌患者，即未出现转移的结直肠癌患者,有着相似的生存率。病理学完全缓解是新一代化疗方案令人印象深刻的治疗效果。虽然这是肿瘤治疗的理想状态，但它一定程度上造成了外科手术的困难。影像学的完全缓解与病理学完全缓解两者的关系尚不明确，临床表现影像学完全缓解的病灶中大约80%含残留病灶。试图找到已经消失的病灶是非常困难的，这会导致外科医生只能依据末次已知病灶部位的基础上对患者进行盲目的切除。病灶消失所造成的困难更突出了手术与化疗策略相结合以规划肿瘤治疗的重要性，以及任何治疗介入的时机问题。发展病理学缓解的术前影像学评估变得越来越重要，因为这将决定哪些患者适用“观察和等待”的治疗策略。（四）化疗相关的肝毒性辅助治疗的应用增多也增加了化疗相关肝毒性的发生率。奥沙利的与肝窦阻塞综合征相关，特点是肝质脆、充血和肿胀，而伊立替康治疗的患者会出现脂肪浸润和瘢痕形成（脂肪肝）。Vauthey等报道在给予F0LFIRI方案中位治疗16周后20.2%的患者出现肝毒性，而未化疗患者的出现概率为4.4%o随着越来越多准备手术的患者出现化疗相关肝毒性,其对手术预后的影响也日益成为研究热点。E0RTC40983试验对比了首选手术和手术联合围术期FOLFOX方案两组患者，结果表明化疗联合手术组轻度并发症发生率较高(25%vsl6%,P=O.04)oMDAnderson团队报道了奥沙利的导致肝窦受损的患者围术期平均输血需要量增加(1.9单位vs.5单位，P=O.03),同时还显示伊立替康导致脂肪肝的患者比没有使用药物的患者90天死亡率更高(14.7%vsl.6%,P=0.OODo其他团队也报告了类似的结果,并且现在把化疗相关性脂肪肝作为肝切除的禁忌证。研究显示术后并发症与新辅助化疗的持续时间有关。Karoui等表示，那些接受化疗超过6周期的患者术后并发症发病率更高(54%vsl9%,P=O.047)o然而,这种风险的增加是可逆的。Welsh等报道，停止化疗和切除间隔分别为912周、58周及4周乃至更短时间的患者，并发症发生率分别为2.6%、5.5%和11%(P=0.009),强调需要肿瘤内科和肿瘤外科专家之间的密切合作，以确保任何干预措施的最佳时机。以挽救生命为目标的化疗经常会引起肝功能损伤，因此需要研究并解释这一损伤的发病机制，发现更好的术前预测方法，用于化疗方案的个体化制订。目前，对于接受术前系统性化疗的患者，为弥补受损的肝功能，谨慎起见建议切除后预期残肝至少需要30%o现代生物学治疗对手术并发症和死亡率的影响还需要进一步研究，虽然前期研究确实表明术前治疗是安全的。八、肝靶向治疗（一）肝动脉灌注化疗肝门静脉血流供应肝实质而动脉血流供应转移灶的血供特点，促使产生了只输注肝的化疗理念，从而增加转移灶暴露于药物作用同时减少全身用量及非靶向性不良反应。最初，研究兴趣集中在肝动脉灌注化疗（HAD作为全身化疗的替代。在剖腹手术中行肝动脉插管，通过导管用微量泵灌注化疗药物。MoCeIlin等发表的meta分析指出，没有证据支持HAl可代替全身化疗在不可切除结直肠癌肝转移中的治疗作用。目前，研究热点集中于使用HAl联合全身化疗来使药物对肝主要病灶的效应最大化。（二）药物洗脱微球TACE药物洗脱微球（DEB）是由聚乙烯醇（PVA）水凝胶制备的载有药物（通常是伊立替康）的可压缩微球。药物洗脱微球TACE（DEB-TACE）比简单给药的HAl具有理论上的优势（结合化疗和栓塞）。约10%的患者出现常见的不良反应，包括栓塞后综合征，其特点是腹痛、发热及肝功能检查的一过性升高。（三）选择性体内放疗选择性体内放疗（SIRT）是经由肝内动脉植入含钮-90（yttri-um-90,Y-90）的微球给予的放射治疗。Y-90是绑定在树脂微球，经由动脉栓塞选择性地呈递至肿瘤的一种高能量的发射B-粒子的同位素。因为Y-90的半衰期是2.67天，94%的辐射剂量在治疗后11天内发出。对于特定患者，放疗栓塞能使肝转移灶降级，而使得包括消融在内的进一步治疗成为可能。在难治性CRLMS患者也有令人鼓舞的结果报道。在多达1/3的患者出现SlRT的并发症，包括短暂腹痛、发热、嗜睡和恶心。胃十二指肠溃疡已有报道，并且能通过细致的操作避免Y-90微球反流进入胃肠血管而避免。对比不可切除的单纯肝或者肝为主病灶的结直肠癌患者，使用全身FOLFOX化疗联合或不联合SIRT治疗的In期随机FOXFIRE试验正在招募，该研究将有助于阐明SIRT在CRLMs诊治中的作用。（四）CRLMs的消融治疗消融治疗有多种形式。由于并发症的高发生率或疗效欠佳，冷冻疗法、激光热疗和乙醇注射正在逐步减少。与过去的消融技术相比，射频消融（RFA）和微波消融（MWA）有显著优势并且越来越普及。然而，相比于手术，消融治疗的确切作用仍不够清楚。最近，美国临床肿瘤学学会（ASCO）指南强调了消融后总生存期和局部复发率的巨大差异，因缺乏充足的数据支持，建议仍将手术切除作为可切除病灶的治疗方式金标准。尽管有这些顾虑，消融作为切除的辅助手段还是有一定作用。转移灶体积小，但患者不适合接受肝切除时应考虑消融。此外，肝转移较局限，但是没有足够的肝体积进行切除的患者也应考虑。消融联合全身化疗治疗不可切除的肝病成为研究热点。E0RTC40004（CLOCC）试验对比全身化疗与化疗联合RFA治疗不可切除的转移性结直肠癌肝转移的初步结果提示，联合治疗组更具有优势。这项试验的最终结果令人期待。（五）射频消融RFA是最广泛使用的消融技术，它依赖直流输电通过组织以产生热能，从而达到病灶消融。病灶大小增加导致对电流的抗性指数增加，因而限制了有效消融区的大小，故病灶大于3cm的患者局部复发和生存期缩短的风险增加。（六）微波消融MWA是为了克服一些RFA的局限性而设计的。电磁波不需要直接的电流传导即可使组织内水分子振荡，从而产生摩擦和热能引起细胞死亡。MWA提供更高的瘤内温度、更大的肿瘤消融体积和更快的消融时间，以及无论组织类型和水分含量的统一消融体积，从而更好预测消融体积。尽管如此,MWA后报道的局部复发率为5%13%,且主要并发症发生率为3%16%o九、多学科团队诊治目前，对晚期转移性结直肠癌的诊治是复杂的，并且未来很可能会越发复杂。对疾病化疗疗效的提高，以及对患者个体及肿瘤本身在技术上和肿瘤学的可切除的认识加深，必然导致对疾病更加个性化的诊治。CRLMs治疗手段的快速变化及复杂性，意味着这些患者的治疗必须由高度专业化的肝脏外科医生和肿瘤学专家共同实施。为了推动这一进程，英国由当地结直肠多学科团队构成癌症网络系统，通过公认的转诊途径至跨地区的专科肝脏MDTso然而，即使有此系统,仍有一种担忧存在，即并非所有的单纯肝转移患者可由合适的专家评估。一个基于2010年英国人口，针对1998年至2004年期间进行原发性结直肠癌切除术的114155例患者的研究发现，3116例（2.7%）患者原发灶切除术后接受了CRLMS切除术，其中通过癌症网络系统（LK4.3%）或当地医院（0.7%6.8%）的肝切除率的差异很大。有学者认为使用不一致的一线化疗，制订不同的标准，来确定哪些患者应考虑手术可能是导致这种差异的原因，并建议适合的专家直接参与诊治是解决这些不均现象的唯一途径。为了帮助非专业人士制订治疗决策，有学者设计了一个计算机模型（OnCO-Surge）,在个体病例基础上推荐优化治疗的决策。一个专家小组对252个病例评定适宜的治疗方式（化疗、手术或消融），构建了一个决策模型，衡量调整决策一致性，并用48个虚拟病例和34个已知结果的真实病例验证。决策一致性总体符合率达93.4%99.1%。该模型结合最佳的科学证据和世界各地专家的集体判断，来对每个患者制订特定的个体化治疗方案。多学科团队治疗模式正变得越来越常见，但尚未普及。应当强调的是，为了争取每一个可获得治愈的机会，CRLMs的诊治应以多学科治疗小组的模式进行，肿瘤内科和肿瘤外科专家应参与每位患者的治疗。十、小结对CRLMS诊治最新的重要进展是发现更高效、靶向性更强的细胞毒性药物及生物疗法。更好的治疗使更多最初不可切除的患者获得潜在根治性切除的机会。手术技术的提高使更多患者被纳入可切除范畴，消融、肝靶向疗法联合全身化疗和手术切除提供了更多治疗方式的选择。显而易见，CRLMs的优化管理需要肿瘤内、外科专家之间的密切合作，以确保每个患者均获得最好的生物和技术治疗。