肝胆外科肝细胞癌疾病诊疗技术.docx

肝胆外科肝细胞癌疾病诊疗技术第一节肝细胞癌概述除肝细胞癌（HCe）这种最常见的恶性肿瘤以外，肝原发性肿瘤很少发生在成人。HCC来源于肝细胞，肝硬化是其主要的病因。由于其发病率的升高及新的治疗方法的发展，这种肿瘤一直让人很感兴趣。HCC占肝原发性恶性肿瘤的90%,而且其发病率仍在持续增长。它是全球第六大常见的恶性肿瘤，占所有肿瘤的5%以上。HCC同时也是世界第三大最常见的肿瘤致死病因。国际肿瘤研究组织已经在2008年建立了全球监控系统，全球每年有超过690000人死于肝癌，与结肠癌及直肠癌相同。HCC通常发生在男性，多数存在肝硬化背景。随着肝硬化治疗水平的进步，患者的存活率逐年上升，这导致了HCC发病风险越来越大。HCC的随访研究证实，肿瘤导致的死亡占50%60%,肝衰竭及胃肠道出血分别占约30%和10%o当前，HCC可以被早期诊断，尤其是通过高危患者的筛查。HCC可以通过手术切除和经皮消融得到根治性治疗。这些治疗方法的选择主要是根据肿瘤的形态特征及剩余的无瘤肝功能。遗憾的是，由于剩余肝有潜在的肝硬化，这些治疗方法都具有较高的复发率，肝移植似乎是一个合乎逻辑的治疗方法，但也有其局限性，包括肿瘤复发、有限的供体和较高的费用。最令人兴奋的进展有：乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的控制、慢性肝病患者癌变的预防、早期影像学筛查和治疗药物的发展。在肝脏外科领域，更好的肝功能评估和更精确的肝解剖学分段的影像学评估，促使术后死亡率下降。积极的随访和复发后治疗也使5年存活率增加到70%o一、肝细胞癌的发病率HCC在世界范围内适龄男性中的发病率为14.9/10000,但是其地理分布与HBV和HeV感染的发病率有关，且为全球范围内的主要危险因素，占所有病例的3/4以上。在蒙古人中，发病率高达99/100000o其他高发病率的地区包括：塞内加尔、冈比亚、韩国、香港和日本。相反，北美和南美洲欧洲和大洋洲北部地区的发病率较低（低于5100000）o在这些地区，HCV、嗜酒、非酒精性脂肪肝和肥胖是主要的致病因素。欧洲南部的发病率居中。HCC发病率升高首先发生在美国。在20世纪70年代和90年代早期，发病率翻了1倍，达到3100000o近年来，HCV感染的流行可能是发病率增高的主要原因。其他原因包括：人口老龄化、检测水平的增加、肝硬化患者生存率的改善、肥胖及2型糖尿病的增加。20世纪60年代到70年代,由于静脉注射药物的过度使用，大量的北美和南美及欧洲中部的年轻成人感染了HCVo这种病毒在1990年才开始在国家血液供应和流通中筛查，此后其新发感染率显著下降。在加拿大、澳大利亚、日本和欧洲各国家，HCV的感染和传播早于美国，而在某些有类似趋势的国家，HCC的发病率正在下降。但在美国，HCV相关的HCC发病率仍在增加。如果HCV感染并发肝硬化的风险保持稳定，HCC的发病率预计在2019年达到峰值。二、肝细胞癌的危险因素HCC的主要危险因素是肝硬化。其他的独立危险因素有男性、年龄（作为在特定的病因中暴露时间的一个标记）、肝硬化分期和糖尿病史。高达80%90%的HCC发生在有潜在肝脏疾病的患者。肿瘤发生的风险随肝硬化的类型而变化。慢性病毒性肝炎是报道最多的风险因素（占全球范围HCC的78%）。其他形式的肝硬化如原发性胆汁性肝硬化则是低风险因素。10%20%的HCC发生在无肝硬化的患者中。术语“无肝硬化”似乎比“正常肝”更合适，因为这些患者经常有一些轻度纤维化、坏死性炎症、脂肪变性或肝细胞不典型增生。不并发肝硬化的HCC可能存在一些与肝硬化相同的致病因素,如HBV感染或乙醇滥用。或者，HCC可能会发生在诸如-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等很少导致肝硬化的疾病，或发生在诸如激素暴露或糖原累积等不会导致肝硬化的特定病因中。（一）HBV感染慢性HBV感染是世界范围内HCC最常见的危险因素，占总病例的50%以上。据估计，当前有4000万人正受到HBV的感染，尤其是在发展中国家。然而由于HBV疫苗的应用，HBV感染已经开始下降。有证据表明，HBV-DNA序列整合到了恶性肝细胞基因组中，并可在HCC患者肝组织中检测到，尽管缺乏典型的HBV血清学指标。HBV特异性蛋白可能与肝基因相互作用。因此，HBV是HCC的一个直接危险因素并可以发生在无肝硬化的患者中。随着潜在的肝炎严重程度、感染的年龄和感染的持续时间，以及病毒复制水平的增加，HBV相关的HCC风险会增加。一个与HBV相关的亚洲肝硬化患者在5年的时间内发展成HCC的累积风险为17%o在西方，这种累积风险为10%o这是由于在亚洲，早期感染HBV是通过垂直传播的（而不是在西方通过性传播或肠外途径传播），且患病持续时间较长，或有其他的环境暴露因素。持续的HBV复制或HBVe-抗原（HBeAg）感染加速了进展为肝硬化和HCCo一项对中国台湾男性的调查表明,当HBeAg为阳性,且HBSAg也为阳性并为正常的60倍时，HCC的风险增加了10倍。同样，HBV-DNA水平大于10,copies/ml或10copiesml的危险系数是低水平复制患者的2.3倍和6.1倍。HCC风险增加的其他因素有：男性（36倍）、年龄40岁、并发HCV感染（2倍）、HDV混合感染（3倍）、大量饮酒（23倍）、生活在流行地区，以及黄曲霉毒素的摄入。（二）HCV感染过去10年中，HCV感染占据了HCC发病的相当大部分。在西方国家，高达70%的HCC患者的血清有抗HCV抗体。感染HeV到发展为HCC的平均时间约为30年。在HCV阳性的代偿性病毒性肝硬化患者中，HCC是最常见的和首要的并发症。在慢性肝炎患者和那些有代偿性肝硬化患者中，HCC的年发病率分别为02%和1%4%,而日本报道的发病率高达7%。在肝硬化患者中，HeC发生风险增加的其他独立危险因素是：年龄55岁（24倍）、男性（23倍）、糖尿病（2倍）、乙醇摄入量超过60-80gd（24倍）和并发HBV感染（26倍）。肥胖也是一个可能的辅助因素。相反，病毒基因型或病毒浓度不是HCC的危险因素。（三）人类免疫缺陷病毒感染在人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者中，HCC发病率的上升主要是因为合并相关的危险因素，主要包括：HBV和HCV的感染、乙醇滥用、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和糖尿病。HlV阳性且并发HBV或HCV感染的患者肝病的发展呈快速进行性，当进展为肝硬化时，发生HCC的风险增加。MOrtaViC的研究表明，在肝脏疾病相关死亡的HIV患者中，HCC占25%oHIV并发HCV感染的患者发生肝硬化和HCC的时间比单独感染HCV的时间早1520年，疾病的发展更具侵略性。应该强调的是，HCC的筛查在HIV阴性的患者中同样需要（四）其他病毒感染在HBV感染患者中，也发现有丁型肝炎病毒（HDV）的感染。甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎肝病毒（HEV）感染既不会导致慢性肝炎，也不会发生HeC。（五）乙醇大量（5070gd）和长期饮酒是肝硬化和HCC的一个典型危险因素。欧洲或美国酒精相关性肝硬化的队列研究表明，HCC的年发病率为1.7%（同一地区HBV或HCV相关的肝硬化分别为2.2%和3.7%）o饮酒也是HBV或HCV肝硬化患者一个常见的危险因素，同样也是代谢综合征相关的慢性肝病患者的危险因素。（六）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是美国及其他西方国家最常见的肝病病因之一。肝的病理变化是从单纯的脂肪变性到更严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,包括肝硬化。它与2型糖尿病、向心性肥胖和部分代谢综合征的血脂异常密切相关，这些疾病发病率的增加使其为一种当前的流行病。2002年，一些关于无HBV/HCV感染及乙醇滥用，而并发慢性肝病的HCC的研究首次证实了NAFLD与HCC相关。这些人群有更高的肥胖、糖尿病、高三酰甘油血症和病理性NAFLD患病率。与此同时，关于代谢综合征/NASH和HeC有共同特征的证据正在增多，特别是肥胖增加HCC的死亡率远远超过对其他任何癌症的影响。同样，研究发现糖尿病可增加伴或不伴急性或慢性肝病患者发生HCC的风险。当前，仍然缺乏并发NAFLD的HCC发病率的精确数据。其发病率增加的因素包括：男性、年龄增加、正弦铁沉积和潜在的严重的肝脏疾病。在外科方面，只有三分之一的患者存在明显的肝硬化，而另一些则没有太严重的肝损伤。此外,也有证据表明在HCC的发展中，NAFLD可与其他危险因素协同作用，例如慢性HeV或酗酒。（七）遗传性血色素沉着病遗传性血色素沉着病（HH）是一种常染色体的隐性遗传病，以伴有血色素基因中纯合的C282Y突变和以胃肠道吸收过多的铁为特征。HH是HeC的一个早已知晓的危险因素，增加了患者发生肝硬化的风险。其他危险因素包括男性和糖尿病。另外，其他几个危险因素如HBV感染（4.9倍）、年龄55岁（13.3倍）和乙醇滥用（2.3倍），可与铁超负荷协同作用，从而增加遗传性血色病导致的肝硬化患者发生HCC的风险。最近的一项包括9个研究的meta分析纳入了主要来自欧洲人群的1102例HCC,研究报道C282Y突变增加了酒精性肝硬化患者发生HCC的风险（4倍），但在病毒性肝炎肝硬化中并不增加。有趣的是，其他的病理性条件，如纯合子B-地中海贫血或所谓的非洲超载综合征，也与HCC的风险增加相关。同样有证据表明，无论在有或无肝硬化，肝内铁沉积与HCC的发生具有相关性。（八）肝硬化的其他病因原发性胆汁性肝硬化（PBC）被认为是HCC的一个低风险因素，不仅是因为其发病率较低，还因为它主要影响女性（性别比例为9：1）。但是最近的一项纳入12项研究报告的meta分析显示，PBC患者发生HCC的风险显著高于普通人群（18.8倍）。然而这个meta分析中有几个混杂因素，如PBC的急性组织学阶段、输血史、吸烟及饮酒史，这些因素可能增加了PBC患者发展为HCC的可能性，或也可能与PBC的发展直接相关。相反，在继发性胆汁性肝硬化患者中，即使同时并发HCC,其发生也是例外。自身免疫性肝炎是HCe发生的一个低风险因素。主要是因为女性发病率高，以及通过糖皮质激素的治疗可以延缓肝硬化的发展。应排除HCV感染的因素，因为它可能会诱发自身抗体。目前的数据显示，肝硬化是HCC预后的一个重要危险因素。一项日本多中心前瞻性队列研究评估了193例有潜在肝硬化的自身免疫性肝炎患者，7例（3.6%）在8年的时间内发生HCC。（九）黄曲霉毒素黄曲霉毒素B,很早就被认为与HCC的发生有关，因为大量摄入这种毒素的地区（亚洲和非洲撒哈拉以南）HCC的发病率很高。由于农作物存储不完善而被黄曲霉菌污染，导致摄入了富含毒素的食物。黄曲霉毒素被认为是通过诱导肿瘤抑制基因p53的突变而诱发HCCo虽然一些研究认为黄曲霉毒素感染是一个独立的危险因素，但也有人认为它可能与HBV感染是共同的致癌物。在这种情况下，HCC常常发生在非肝硬化的肝。（十）肝代谢性疾病其他肝代谢性疾病也增加了发生HCC的风险，如a1-抗胰蛋白酶缺乏症、迟发性皮肤吓琳症、酪氨酸血症和高瓜氨酸血症。糖原贮积病IV型、遗传性果糖不耐受和WiISon病患者也可能发生HCC,但风险较低。有证据表明，在血色病和WiISOn病形成过程中，铁和铜分别是超负荷的，氧/氮物和不饱和醛引起了肿瘤抑制基因p53的突变。（十一）腺瘤、避孕药和雄激素肝细胞腺瘤（HCAs）有恶变的危险。肝细胞不典型增生是HCAs和HCC的中间步骤。最近的系统性回顾研究估计的风险是4.2%o然而阻止这种转换风险的治疗策略应该精细化。HCAS最常见于育龄妇女，与长期使用避孕药和雌激素治疗相关。停止口服避孕药不能完全避免恶变的危险。女性中直径小于4cm的HCAs鲜有发生恶变。最近还有证据表明，HCAs也可能发生在有代谢综合征背景的男性中。在男性中，这种恶性转化的风险为50%（比女性高10倍），恶变可以发生在小至Icm的HCAso因此，虽然推荐女性中大于4cm的HCAS应该切除，但男性中所有大小的HCAS都应切除（或消融）。HCAs的数量似乎并不增加其恶变的风险，特别是多腺瘤病患者恶变的风险并不增加。HCAs的恶变还与其基因型和表型相关。毛细血管扩张或非典型HCAS的恶变率比脂肪变HCAS高。最重要的是，-蛋白基因突变的存在（观察到10%15%）发生恶变的风险特别高。HCAs的恶变也可能发生在已知的特异性病因，如I型糖原贮积病、类固醇的使用、雄激素治疗和FanConi病。娱乐性使用类固醇也可能导致腺瘤的发展，已有报道其可以导致恶变为HCCo三、肝细胞癌和慢性肝病结节性病变的病理学癌前病变的形态学特征有：显微镜下的不典型增生结节和大体的不典型增生结节（DNs）o显微镜下的不典型增生结节是由直径小于Imm的不典型增生肝细胞组成，常发生在慢性肝病尤其是肝硬化患者。DNs是指直径小于2cm、组织学证据证明不是恶性的不典型增生结节。根据细胞学或结构异型性程度，DNs被分成低级别和高级别。低级别的DNS直径约ICnb微黄色，恶变的可能性非常低。高级别的DNS不太常见，但通常是典型的稍大结节（最大2cm）,其特征是：细胞密度增加伴有不规则细小梁型和偶有不成对的动脉，通常很难与高分化的HCC鉴别。DNs可以含有分化良好的HCC微小病灶，因此被视为癌前病变，有大约三分之一的DNS会恶变。然而必须认识到，小于2cm的病灶也可能是HCC。根据大体形态、分化程度、血管分布、病灶周边包膜、血管侵犯，HCCS可以进一步分类。这些标准都有实际意义。在大体形态方面，HCCS可分为单发或多发结节。多结节型由许多分散在不同肝段的同步发生的病灶组成（多中心HCC）,或者是由一个主病灶及位于相邻肝段的多个子灶（肝内转移）组成。弥漫性HCCs比较少见，而且其定义不清。弥漫浸润性的肿块面临诊断上特别是影像学诊断上的困难。第三种类型是浸润性HCC,其特征是低分化、边缘不清。在显微镜下，HeCS表现出不同的分化程度，通常分为4个不同的组织学分化程度，称为Edmond-son14级，分别为高分化、中分化、低分化和未分化型。随着肿瘤直径的增大，其分化程度降低。分化较好的HCC细胞与正常的肝细胞非常相似，其增殖过程中会形成类似于正常的小叶结构。因此，分化较好的HCC通过肝穿刺活检或者肝切除标本行病理组织学诊断比较困难。目前，一些免疫学指标，如磷脂酰肌醇蛋白(GPC3)、热休克蛋白70(HSP70)、谷氨酰胺转氨酶(GS),已经被用于这类HCC的辅助诊断，而且这些指标不仅可以通过肝切除标本，也可以通过肝穿刺活检组织进行检测。其中任何两项免疫标志物染色阳性，诊断早期或者分化较好的HCC准确率可达50%73%。如果免疫标志物是通过肝切除标本进行检测的，其特异性可达100%。血管形成是鉴别HCC和肝再生结节的一个重要指标。肝再生结节发展至低度不典型增生、高度不典型增生，最后发展至HCC,其发展过程的典型特征是门静脉血管的消失以及动脉血管的形成。新生的动脉血管成为肿瘤的主要血液供应。新生动脉血管的形成不仅是HCC诊断的主要病理特征，而且还是其栓塞和抗血管治疗的理论基础。HCC病灶周围可能会有纤维被膜包裹。据统计，80%的肝切除标本存在这种纤维包膜。包膜的厚度、完整性各有不同，而且往往被癌细胞侵犯。约1/3直径小于2cm的HCC包膜可遭到癌细胞侵犯,约2/3直径大于2cm的HCC包膜可被侵犯。HCC很容易侵犯周围组织及血管。对于膨胀型生长、低分化以及较大的肿瘤，其门静脉血管侵犯率较高。直径小于2cm的HCC微血管侵犯率约为20%,直径25cm的为30%60%,直径大于5cm的为60%90%°伴有门静脉血管侵犯是HCC复发最重要的预测因素。肿瘤栓子有其自己的血液供应，而这些血液供应多来自于肿瘤最初侵犯的静脉血管。HCC一旦侵犯门静脉血管，肿瘤栓子则会沿着血管的两个方向迅速生长，尤其是沿着门静脉血管的主支方向。结果，HCC会随着肿瘤栓子在血管中播散而侵犯肝。一旦肿瘤栓子侵犯至门静脉主支时，就会增加门静脉阻塞的风险，并可引起门静脉高压，进而引起致命的肝癌破裂、食管静脉曲张以及肝功能失代偿期（包括腹腔积液、黄疸和肝性脑病）。HCC患者的肝静脉有时也会被侵犯。肝静脉受侵犯后，最终会扩散至上、下腔静脉或右心房，这样就会增加肺转移的风险。HCC有时也会侵犯胆道引起黄疸，甚至胆道出血。HCC引起胆道梗阻的机制主要包括：管内肿瘤的扩散增大；坏死肿瘤碎片堵塞管道；肿瘤出血引起胆道出血；转移性的淋巴结压迫肝门部胆管。据统计，HCC被确诊时，门静脉、肝静脉和胆道受到肿瘤侵犯的比例分别为15%.5%和3%。然而在HeC自然发展过程中，约1/3的患者会发展至门静脉癌栓。当存在门静脉癌栓时，肺部转移最为常见。其他部位按照转移概率，由大到小依次为：肾上腺、骨、淋巴结、脑膜、大脑实质和肾。其中，大肿瘤、双叶肿瘤以及低分化肿瘤更容易转移。第二节肝细胞癌诊断一、临床表现HCC很少发生在40岁之前，70岁左右为其高发年龄。在相同的年龄段，男性的发病率是女性的24倍，在有中等发病风险的南欧人群和绝经前女性中最为明显。男性发病率较高，可能与高体质量指数和高雄激素水平有关。HCC往往在以下三种情况下被诊断：常规筛查中被偶然发现；因为肝功能检查异常被偶然发现；出现HCC相关症状，其严重程度往往与肿瘤分期和残肝功能有关。在发达国家，越来越多的患者在未出现症状之前就被发现肝存在IlCCo随着肿瘤的增大，可能会引起腹部疼痛、不适、体重减轻、虚弱、厌食和发热等症状。这些症状都是肿瘤增大或引起并发症的结果。这些症状也可能会突然发生。5%15%的HCC会发生自发性破裂，多见于浅表和比较突出的肿瘤。如果有HCC和肝硬化病史的患者突发上腹部疼痛，以及发生急腹症的亚洲和非洲患者，都应该高度怀疑有HCCo轻微的破裂表现为腹部疼痛或者血性腹腔积液，有一半的患者会发生低血容量性休克。门静脉受侵犯可能会表现为上消化道出血和急性腹腔积液，而肝静脉和下腔静脉受侵犯可能会引起肺栓塞或者猝死。2%的HCC患者会因为胆道受侵犯，或者胆道出血而引起相关的临床症状。HCC也会引起类肿瘤样症状，比如红细胞增多、高血钙和低血糖。对于伴有潜在肝脏疾病的患者，突发性或者急性加重的腹腔积液和肝功能失代偿可能会成为HCC发生的早期证据。单纯的临床检查可能只能发现一些大的比较表浅的肿瘤。另外一些比较重要的肝硬化症状，如腹腔积液、侧支循环形成、脐疝以及脾大，均应该受到重视。二、肝功能检查和肿瘤标志物肝功能检查异常是一种非特异性指标，往往反映肝存在潜在的病理学改变或者占位性病变。HCC大多数发生在肝硬化背景之下，而无肝硬化背景的HCC肿瘤往往较大，因此肝功能完全正常的患者很少见。肝功能失代偿期往往会出现血清胆红素的升高。血清肿瘤标志物1 .甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)是目前公认的诊断HCC的血清学肿瘤标志物。AFP是由人体胎儿时期分泌的，成年时期机体残余水平非常低，为O20ngml°HCC患者的AFP水平升高，如果高达400ngml,那么诊断HCC的准确率可高达95%o5%10%的HeC患者AFP水平可高达至10000ngml,而高水平的AFP往往与肿瘤低分化、肿瘤浸润以及血管浸润有关。AFP水平超过20ngml,诊断HCC的敏感度仅有60%,这样可能导致40%的患者被漏诊。如果AFP水平超过200ngml,则可能导致22%的患者被漏诊。在肿瘤较小的患者中，仅有10%会引起AFP升高。大约30%伴有慢性活动性肝炎而并未发展至HCC的患者，AFP中度升高，这可能与肝组织活动以及转氨酶水平升高有关。其他非HCC肿瘤也可能会引起AFP水平的升高，但这些肿瘤比较少见，比如非精原发性生殖肿瘤、胃肝样肿瘤以及神经内分泌肿瘤。2 .其他血清肿瘤标志物其他的血清肿瘤标志物，如脱Y-竣基凝血因子(DCP),维生素K依赖的凝血因子(PIVKA-II；>40mAUml)和AFP异质体(AFP-L3；>15%)o这些指标当前仅在日本得到了使用，并已经纳入了日本全民医保范围，而在其他地区应用较少。一项关于使用AFP和DCP诊断早期HCC准确性的前瞻性研究显示，单纯使用AFP,其灵敏度为61%；单纯使用DCP,灵敏度为74%；而如果两者结合使用，灵敏度则可高达91%。三、影像学检查影像学检查的目的是筛查高风险患者以及鉴别HCC和其他肝占位性病变，从而指导选择最佳的治疗方案。血管形成是鉴别HCC和其他肿瘤的一个重要指标。诊断HCC的重要影像学特征是动脉早期强化和门静脉期洗脱消退,但这一特征仅适合血供丰富、动脉早期强化的肿瘤。选择最佳治疗方案的关键因素包括病灶的数目、病灶的大小、有无子灶、血管有无侵犯、肝内有无播散以及有无其他潜在的肝脏疾病。肝的影像学检查主要包括超声、超声造影、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)以及血管造影，或者几种影像学的联合检查。（一）超声因为超声价格便宜、应用广泛、诊断肿块性病灶敏感度较高，因此成为筛查HCC的一线检查方法。对于经验丰富的超声医生来说，超声诊断直径3-5cm病灶的准确率可达85%95%,直径ICm左右的准确率可达60%80%°在不同国家，超声诊断准确率也不同，这可能与人体的脂肪含量、肝脏疾病的异质性以及超声设备有关。典型的小HeC在超声下呈现为均质的、低回声，很难与再生或增生结节鉴别。随着肿瘤的不断增大，逐渐变成低回声或者高回声，最重要的是产生异构结构。超声下低回声周边对应的是包膜结构。在严重的非均质的肝硬化背景下，浸润型HCC很难被鉴别诊断。除了回声之外，超声诊断的准确率还与肿瘤的大小、位置以及操作者的经验有关。直径大约ICm且位于深部的病灶可以被诊断出来，但直径约为ICnl而位置较浅的病灶可能会被遗漏。同样的道理，肿瘤位于上肝段或者左外侧段也可能会被遗漏。肥胖患者由于皮下脂肪比较厚或存在脂肪肝，也会影响诊断的准确率。多普勒超声可以探测到供应病灶的动脉血管或回流的静脉血管。超声在鉴别有无血管和胆道侵犯，以及肝硬化的间接证据（如肝阶段性萎缩、脾大、腹腔积液和静脉曲张）方面，也很准确。肿瘤血栓形成往往与血管管腔扩大有关，而多普勒超声能够监测到动脉血管信号。对比超声将在下文介绍。(一)CTCT尤其螺旋CT在诊断HCC及其叶段的分布情况远比超声要精确得多。螺旋CT包括单纯的扫描和增强扫描，增强扫描分为动脉期(2550s)、门静脉期(6065s)以及平衡期(130180s)o螺旋CT还可以准确评估肝硬化、肝和肿瘤的体积以及是否存在肝内播散。HCC在CT上多呈现为低密度，仅有2%20%的患者表现为高密度，可能与铁过载以及脂肪浸润有关。典型HCC的特点是造影剂早期被吸收、呈现镶嵌样图像改变、门静脉早期迅速消退和晚期洗脱。HCC的血管供应较为多样化，可能与肿瘤分级有关，甚至有些肿瘤是乏血供的。肿瘤周围的包膜在门静脉期或者晚期显示比较清楚，这可能与纤维组织强化延迟有关。肝内段支血管的侵犯也可以被CT发现。HCC还可能会发生瘤内动静脉痿，其表现为门静脉分支的强化，或者远离肿瘤的地方出现一个强化的三角区域。然而，这种疹往往多见于非HCC的肝硬化患者，比如肝包膜下病变。(三)MRIMRI在鉴别HCC和其他肝肿瘤方面似乎比其他影像学检查更准确，尤其是直径大于2cm的肿瘤。MRl有TI和T2加权两种图像。增强MRl分为早期、中期和晚期图像。其特征是镶嵌状图像，周围呈现纤维包膜。大约54%的患者在T加权像上呈现低信号，在T2加权像上呈现高信号，16%的患者在T和T2加权像上均为低信号。肿瘤在T加权像上也可能会呈现高信号，可能与脂肪、韧带以及肿瘤的糖原浸润有关。血管强化的表现和CT相似，主要表现为早期的吸收和晚期洗脱。肝特异性磁共振造影剂，如轧塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）可以集聚在库普弗细胞或肝细胞中，大大增强了MRl的准确性，但是其目前仅在一些东方国家得到使用，并未得到广泛推广。（四）超声造影超声造影是评价肿瘤血管形成最先进的技术。超声造影剂由静脉给予，接着用生理盐水冲洗静脉血管。图像在造影剂注射后的动脉期（注射造影剂后1020s）、门静脉期（注射造影剂后3080s）以及延迟期（注射造影剂后120360S）比较典型。超声造影剂进入人体后被限制于血管内，这一点和CT以及MRI造影剂不同，它们进入人体后迅速由血管扩散至细胞外液从而被清除。由于超声造影的图像是连续监测的，因此其动脉期强化图像要优于CT或MRh分化好的HeC比分化差的HCC洗脱较慢。和超声一样，如果扫描基线不满意，那么超声造影的结果也会不尽如人意。2007年，在日本获得唯一批准的第二代超声造影剂Sonazoid在肿瘤筛选和分级方面明显比其他造影剂更有优势。这种造影剂由库普弗细胞在血管后期或者库普弗细胞期（注射后IOmin）吸收，这样就可以提供稳定的图像，而且图像可以在注射后10120min内被反复观察。（五）其他影像学检查1.血管造影尽管血管造影诊断HCC的价值越来越低，但其仍然是动脉栓塞治疗不可缺少的一部分。动脉造影往往是一过性的吸收，如果选择碘油注射，其将会被保留沉积于肿瘤内很长时间。在随后的CT上，沉积碘油的病灶将会呈现高密度。但是,这种碘油沉积对于HCC来说并不具有特异性，因为所有血供丰富的肿瘤，包括局灶性结节性增生、腺瘤、血管瘤以及转移瘤，都能使碘油保留沉积。而且，对于乏血供、坏死以及纤维化的HCC可能会出现假阴性。2,正电子发射体层摄影由于氟脱氧葡萄糖（FDG）-正电子发射体层摄影（PET）敏感度较低，仅为60%,使得其在诊断HCC方面受到限制。由于FDG在正常肝细胞和分化好的HCC细胞中代谢相似，因此FDG-PET可用于鉴别分化差的HCCo近期发现，一种新的PET示踪剂F氟代环已胺（FCH）诊断HCC比FDG更加敏感，尤其是分化较好的HCCo有趣的是，PET诊断转移性HCC确具有高敏感度，而且在诊断骨转移方面更优于CT和骨扫描。成像技术的准确性增强CT和MRI诊断HCC都具有高达80%以上的准确率，而且两者可以联合使用。从肝移植患者标本的病理学检查发现，CT和MRl在诊断肿瘤扩散方面准确率并不高。对于任何一种检查技术来说，大约30%的HCC患者，尤其是直径小于Icm的肿瘤，在术前并未得到准确的诊断。MRI血管造影目前被认为是诊断率最高的检查技术，对于超过2cm的肿瘤，其灵敏度高达100%;12cm的肿瘤，灵敏度高达89%；小于ICm的肿瘤，灵敏度可达34%。四、病理组织学检查的要求和准确性HCC的病理学检查可以通过肝细胞和肝组织获得。为了提高准确率，也可以将二者相结合。如果有非肿瘤组织进行对照，那么病理学诊断的准确率将会大大提高。由于肝穿刺活检可能会导致出血、疼痛，甚至会引起肿瘤种植和血管播散，因此受到限制。据相关统计，穿刺针道种植率可达现5%o但针道种植往往局限于皮下组织，其进展较慢，而且可以通过局部切除治疗，治疗后对患者生存期并无明显影响。尽管穿刺活检的假阳性率很低，但必须在穿刺针道肿瘤种植风险和误诊恶性肿瘤而选择激进治疗方案（如手术或者肝移植）的风险之间权衡利弊。穿刺应该尽可能通过较厚的正常肝进入病灶，避免直接穿刺病灶。一些研究表明HCC的病理诊断还可以通过GPC30、HSP70和GS染色，尤其是在那些性质不明确的小结节的穿刺活检中。五、肝细胞癌的诊断HCe的确诊需要组织学，特别是在肿瘤W3c,或需要采取积极治疗的情况下。理想的标本是在得到患者知情同意下,同时活检非肿瘤肝组织，这样有助于研究。非侵入性诊断（仅采用放射影像学检查）需要严格的技术条件和诊断经验。2000年，欧洲肝病学会最先尝试采用标准化诊断依据。自从美国肝病学会于2005年发表了最后一版HCC诊疗指南以来，许多研究报道了AFP对有效诊断和监测HCC缺乏充分的敏感度和特异度。在2011年更新版的诊断指南中，提倡的诊断策略主要是影像学技术和（或）以下活检标准：（1）对于超声上小于Icm的结节，影像学检查很难确诊其性质。由于这种病灶穿刺活检的准确性较低，应该建议每36个月行超声检查，直至病灶消失、增大或有HCC特征。如果2年内结节都没有增大，可恢复常规的定期复查。（2）对于超声上大于Icm的结节且并发有肝硬化，可以通过一种对比增强的影像学检查（多层螺旋CT或动态增强MRl）确诊HCC。HCC特异的影像学表现是动脉期显著强化、静脉期及延迟期洗脱。对并发肝硬化的HCC患者，无创检查的价值已经被证实。这些典型影像学特征的特异性和准确性近100%,敏感性达71%o（3）尽管穿刺活检可能会出现阴性的结果，但如果病灶不具备这些典型的表现及血管特征，同时也不具备其他临床特征（如不存在肝硬化），还是推荐行诊断性穿刺活检。此外，一些研究报道超声造影（CEUS）对于HCC的诊断可能出现假阳性，很难与肝内胆管癌鉴别。因此，这个检查已经被美国肝病协会（AASLD）从HCC的诊断方法中去除。六、肝细胞癌的自然病程和分期系统过去，HCC的自然病程被认为相当凶险，因为合并症状的患者中位生存期仅6个月。然而，多达50%的无症状患者存活期大于3年。这些发现对于确诊HCC的早期患者(尤其是肝功能无损害者)而言，具有重要意义。分期系统的目标在于评估预后。分期系统不仅用于预测预后，近来更多用于治疗方式的选择。HCC患者的生存时间主要受以下因素影响，如肿瘤形态学、肿瘤相关症状的出现及严重程度、并发肝硬化的严重程度和进展。大多数近期的分期系统都在尝试整合上述三类影响因素。(1)尽管分期最早经TNM分期评估，但是HCC的病理分期在东方国家和西方国家，均有不同。肿瘤数目、血管侵犯、肿瘤大小均被纳入考虑。这些分期均依赖于病理结果，从而导致它们只能精确地适用于手术患者。(2)WHO性能状态或卡式指数(Karnofskyindex)将肿瘤相关症状作为预后的不利因素。患者出现疼痛提示预后不佳。(3)基础肝病可导致肝损害,这一点早在Child-Pugh评分中就被纳入考虑。但这是针对于行门腔静脉分流术的患者而制订的，不一定完全适用于可经肝移植和肝切除术治疗的HCC患者。当前的评分标准,如CLIP(印度)、GRETCH(法国)、BCLC（西班牙）、CUPI（中国）、JSS和JIS（日本）都尝试将这些特征纳入在内。本章将不再详述这些分期。值得赞扬的是,这些评分标准都是基于部分确诊患者的回顾性多因素分析得出的，但其中并非全部进行了外部验证。目前，BCLC分期已被广泛接受，因为它包含肿瘤阶段、肝功能、物理特性及肿瘤相关症状等变量，且每一分期（极早期：O期；早期：A期；中期：B期；进展期：C期；终末期：D期）都有对应的治疗方案。BeLe分期不仅已被外部验证，而且最近AASLD及EASL均对其表示支持。但是，其应用在东方国家尚未获得验证数据。关于BCLC分期中期及进展期的定义是一个值得关注的方面。大多数亚洲专家赞同BCLC分期中对早期HCC的定义，即通过治疗手段达到HCC的根治。但是，进展期HCC（包含门静脉侵犯和远处转移）在BCLC分期中却难以定义，因为这一分期的HCC可被分为两类:肝内生长侵犯门静脉和肝外转移。目前，大多数亚洲国家都有其单独的、组成部分不一的HCC分期系统。七、肝细胞癌的筛查但凡在具备有效治疗HCC手段的国家,都常规开展筛查。HCC满足大部分需要监督和筛查的标准是合理的。HCC在某些高发地区很常见（且在某些地区的发病率逐年升高），同时伴有高死亡率。此外，对于并发肿瘤相关症状的患者及高危人群（尤其是并发HBV或HCV后肝硬化且大于60岁的患者），其预后恶劣是十分明确的。合适的筛查试验可在肿瘤潜伏期或早期明确诊断，从而实现低患病率及良好疗效。最终，对于某些患者可实施有效治疗。超声和血清AFP检查是HCC最常用的两种筛查方法。尽管很多临床医师认为后者的筛查价值不大，但是对于平素AFP正常的患者，当发现其AFP呈进行性升高且超声检查阴性时，可行CT或MRl检查。需要强调的是，超声检查对于大多数患有脂肪肝或肝硬化的肥胖患者难以准确检测，但目前尚无经过验证的替代检测手段。目前尚缺乏明确的证据以确定最合理的筛查周期。肿瘤的倍增时间相互差异较大，平均时间为200天。据估计，从无法探测的肝损害病灶发展成2cm大小，一般需412个月；大多数快速生长的HeC长至3cm,一般需5个月。因为治疗方案对于大多数3cm以下的肿瘤均有效，所以可每6个月进行一次筛查。在中国，对于HBV携带者，通过筛查以提高HCC的诊断，其效力已大体上得到证明。这些结果在其他地区的适用性仍有待确证。对于存在高危因素的患者，绝大多数国家都建议每6个月（日本为34个月）进行一次筛查。据报道，如果每年感染HCV的患者发生HCC的风险超过1.5%,感染HCV的患者超过0.2%,则HCC筛查是符合成本-效益的。筛查项目也有其局限性。20%50%的HCC患者在确诊时才发现并发肝硬化，先前从未进行过肿瘤筛查。另外，筛查项目的局限性还体现在医疗护理的缺乏和患者依从性差这两方面，尤其是在某些肿瘤高发地区，50%的酒精性肝硬化患者超过5年以上不进行肿瘤筛查。超声作为筛查项目的主要影像学检查也有其局限性，超声结果高度依赖于操作者的专业水准。CT及MRl因其高昂的价格和放射性不适用于筛查项目，然而对于不规则肝或肥胖人群却尤为适合。医师在决定是否为肝硬化患者进行筛查时，还应考虑以下问题，如患者是否并发其他疾病、目前肝脏疾病的严重程度及采用何种适合的治疗方案。对于Child-PughC级的患者进行筛查是不合适的，尤其当他们还不是肝移植候选人的情况下。第三节肝细胞癌治疗对于HCC的治疗方案可选择范围很广，如肝移植、肝切除、消融、化疗、全身治疗等。在已有的指南中选择合适的诊疗方案需要由多学科诊疗小组，涉及肝胆胰外科医生、介入放射专家、肿瘤专家以及肝病专家，联合做出决策。肝移植、肝切除和消融是传统的有效治疗HCC的方式,然而当有潜在肝脏疾病表现时（通常是肝硬化），只有肝移植能够在治疗潜在肝病的同时有效兼顾HCCo而肿瘤复发的治疗方案与其他治疗方案基本一致。对于没有并发肝硬化的患者，肝切除是HCC理想的治疗方案，然而有机会接受肝切除的HCC患者只占少部分。对于并发肝硬化的患者，治疗决策的制订更具挑战性，应综合考虑肿瘤的侵袭转移、正常肝的状况及患者的一般情况。一、正常肝的肝细胞癌对于没有或存在少许纤维化的HCC患者，治疗选择为部分肝切除。正常肝具有很强的再生能力，能耐受较大范围的肝部分除术。肝切除围术期死亡率和并发症发生率分别为1%和15%,5年生存率超过50%。但是，伴有代谢综合征的患者术后死亡的风险有所升高。HCC淋巴结转移的发生率为15%,并发肝硬化的患者是5%,因而推荐进行淋巴结切除术，但不推荐辅助化疗。肿瘤复发的早期诊断及治疗可能提高生存率,因而推荐进行有规律的随访，建议每间隔6个月进行胸、腹部CT检查。其他侵入性治疗对HCe的作用有限。由于肿瘤在诊断时经常已经发展至较大直径，经皮消融通常不作为备选治疗方案。肝移植围术期的死亡率为10%,并且需要接受长期免疫抑制治疗，远期疗效与其他手术切除的病例相比并没有显著差异。最近有一项基于欧洲38所移植中心的多中心研究显示，其中只有105例HCC的余肝组织是正常肝。当解剖困难、预留肝组织体积不足及肿瘤复发不宜切除时，不应采用部分肝切除术，而首选肝移植。在没有大血管及淋巴结转移，不考虑肿瘤大小及异变的情况下，患者的5年生存率为59%。二、肝硬化患者肝细胞癌的肝切除1.局限性对于肝硬化患者而言，HCC的肝切除存在以下局限性：20%60%的患者在确诊HCC时即为多发肿瘤，而肝切除术一般只适用于单发肿瘤；肝硬化是发生术后并发症的高危因素；