肝胆外科胆管癌疾病诊疗技术.docx

肝胆外科胆管癌疾病诊疗技术一、概述1.流行病学胆管癌是一种罕见的癌症，在美国其发病率为（12）/10万，每年诊断50008000个新增病例。总体来说，男性的发病率是女性的L5倍，且大多数患者年龄大于65岁，在80岁后发病率达到顶峰。胆管癌根据其在胆道的起源部位来分类，胆管汇合部肿瘤或肝门部胆管癌最常见约占总病例数的60%o20%30%的胆管癌起源于远端胆管，而约10%起源于肝内胆管。极少数患者表现为胆道系统内的多灶性或弥漫性病变。最近的研究已经证明肝内胆管癌的发病率明显增加，这可能使其成为更常见的类型。2 .自然病程绝大多数不能手术切除的胆管癌患者都在确诊后的6个月到1年内死亡，常常死于肝功能衰竭或继发于胆道梗阻的感染性并发症。肝门部病变的预后往往较差，而远端胆管病变的预后较好，这可能反映了肿瘤的生物学差异以及近端胆管病变的有效处理更具难度和复杂性。实际上,如果能够完整切除，胆管系统的发病部位（近端或远端）对于生存率没有影响。同时，肝内胆管细胞癌的患者因为缺乏症状，常常发现时已为晚期病变，如黄疸或胆道相关感染3 .病因学西方国家的大多数胆管癌病例都是散发的，而且没有明显的危险因素。然而，某些特定病理条件导致的病例在不断增加，其中最常见的是原发性硬化性胆管炎（PSC）。大多数PSC患者（70%80%）伴有溃疡性结肠炎，而仅有小部分溃疡性结肠炎患者发展成PCSoPSC的自然病程较为多变，而且胆管癌真正的发生率是未知的。在瑞典一项历时数年的包括305名患者的研究中，8%的患者最终发展成癌症。另外，报道称在PSC的尸检标本中，有多达40%的患者有隐匿性胆管癌；而在PSC的肝移植患者中，隐匿性胆管癌的比例达到36%oPSC相关的胆管癌患者由于存在多灶性病变或潜在的严重肝功能障碍，往往不适宜手术切除。先天性胆管囊性疾病（如胆总管囊肿）也与胆管癌的发生风险增加有关。相关发现认为这类患者的胆胰管汇合处异常，从而诱发胰液反流进入胆管，造成慢性炎症和细菌污染。类似的机制或许也可以用来解释以下问题，有报道称行十二指肠乳头括约肌成形术或内镜下乳头括约肌切开术的患者胆管癌发病率会增加。在一个研究序列中，119例良性病变的患者进行了这项操作,Hakamada等发现在过去的18年中，这些患者的胆管癌发病率为7.4%o在日本和东南亚的部分地区，肝内胆管结石是胆管癌发生的一个众所周知的危险因素，它会使胆管癌的发生率增加10%o慢性门静脉菌血症和门静脉炎可导致肝内胆色素结石的形成、肝内胆管梗阻、反复发作的胆管炎和狭窄的形成。这种反复发生的炎症状态似乎是导致胆管癌变的主要因素。胆道寄生虫（华支睾吸虫、肝吸虫）普遍流行于亚洲的部分地区，如泰国，同样与胆管癌的发生风险增加相关。最后，暴露于某些放射性核素和化学致癌物质也会增加胆管癌的风险，如氨、牡、亚硝胺、二嗯英和石棉。4 .组织病理学肝外胆管癌大体上可分为三种亚型：硬化型、结节型、乳头型。由于病灶中前二者的特征常常被一起发现，故常被合并为一种类型（如结节硬化型）。肝外和肝内胆管癌的组织病理学有差异。肝外胆管癌绝大多数是腺癌,且大多是坚韧的、硬化的肿瘤，缺乏细胞成分，以致密纤维化、结缔组织增生为背景。因而，非诊断性术前活检并不少见。乳头状肿瘤是较为少见的形态变异，约占肝外胆管肿瘤的10%o乳头状肿瘤质软、易碎，可能与其侵袭性小有关，特点是形成一个团块扩张胆管，而非缩窄胆管。尽管乳头状肿瘤可能生长得体型巨大，但往往都起源于一个明确的蒂，肿瘤主体可以在管腔内移动。尽管这样的组织学变异并不多见，但对于此类病变的认识很重要，因为它们更易手术切除且预后比其他类型好。肝门部胆管癌通常在肝十二指肠韧带内具有高侵袭性。这类癌症的一个共同特点是对肝或肝周组织的直接侵犯，如门静脉或肝动脉，这对于手术的可切除性有重要的临床意义。作为区域淋巴结的引流池，肝也是转移性疾病的常见部位，但远处播散到腹腔外的部位是较为罕见的早期表现。这些肿瘤有一个共同倾向，即纵向沿管壁和管周组织播散，这是胆管癌的重要病理特征，因为它关系到手术切除的切缘。肿瘤可能会在完整的黏膜层下方大量扩散，近端可达2cm,远端可达1cm,从而造成影像学上低估肿瘤的范围。这种对黏膜下层侵犯的特性也使得完整手术切除更为困难。在这点上,术中胆管的冰冻切片病理分析可能会有帮助，但对于结果的解释必须谨慎。事实上，最近研究人员分析术中冰冻切片时发现假阳性率很高。此外，根据冰冻切片阳性而施行扩大切除术的好处有待商榷。肝内胆管癌的大体检查表现为一个灰色质硬团块，经常浸润到肝实质。这些肿瘤都是腺癌，如果患者诊断为转移性腺癌但无明显原发灶，需要考虑肝内或周围型胆管细胞癌的诊断，特别对于较大的、孤立的肝脏肿块。少部分在病灶中表现为与产生黏液的乳头状癌不同的形态，有印戒细胞、鳞状细胞、黏液表皮样瘤和梭形细胞变异。日本肝癌研究小组建立了一个基于肿瘤形态学的分型，包括：肿块型；胆管周围浸润型；胆管内生长型。尽管一些研究已经提出形态学亚型与预后的关系，但这种分类方法并没有得到广泛的认可。免疫组化染色阳性通常包括癌胚抗原(CEA)和肿瘤标志物CA50、CA19-9o多达70%的肝内胆管癌中检测到Kras基因突变。转移性疾病在探查时并非少见。同时有肝细胞和胆管细胞分化的肿瘤（混合型肿瘤）很少见，但已有报道。其临床表现相比肝细胞癌更接近于胆管细胞癌，往往表现出侵袭性的生物学行为。二、侵犯近端胆管的胆管癌（肝门部胆管癌）1.临床表现和诊断肝门部胆管癌的早期症状往往是非特异性的，约1/3的患者出现腹部疼痛、不适、厌食、体重减轻和（或）瘙痒。大多数患者出现黄疸或偶然发现肝功能异常。瘙痒可先于黄疸的几周前出现，这种症状应及时进行评估，特别是合并肝功能异常者。肝门部乳头状肿瘤的患者可能会有间歇性黄疸病史，这可能是由于一个有蒂的团块在管腔中形成的球阀效应，而更有可能的是，肿瘤的小碎片进入了胆总管。临床表现通常是非特异性的，但可以提供一些有用的信息。黄疸通常较为明显，有皮肤瘙痒的患者常有多个皮肤抓痕。由于胆道梗阻，肝可能会增大、硬化。随着肝门部梗阻，胆囊往往压力下降而不可触及。因此，可触及胆囊提示更远端梗阻或其他诊断。一些长期胆道梗阻和（或）门静脉受累的患者可能同时发现有门静脉高压，但比较少见。未接受胆道介入操作的患者很少在初期表现为胆管炎，尽管细菌的污染率为30%o内镜或经皮器械会显著增加细菌污染以及之后临床感染的发病风险。事实上，内镜下胆管插管后胆道细菌的发生率接近100%,这使胆管炎更常见。应当注意的是，如果是部分梗阻，胆道细菌污染并不总是表现出明显的临床症状。术中显性或隐性的亚临床感染是发生术后感染和死亡的主要原因。因此，对于行手术切除或姑息性旁路引流术的肝门部胆管癌患者，内镜和经皮插管都与手术后感染的发生和死亡密切相关。在一项对71例行切除手术或姑息性胆道旁路引流术的近端胆管癌患者的分析中，所有行内镜介入的患者以及62%行经皮介入的患者有胆道细菌感染。相比于未行介入的患者，术前行胆道介入的术后感染性并发症成倍增加，而非感染性并发症两组相等。肠球菌、克雷伯菌、大肠埃希菌、草绿色链球菌和产气肠杆菌最常见，在进行围术期抗生素治疗时应考虑这种细菌谱；应取术中胆汁标本进行培养来指导术后抗生素的选择。胆管癌可能同时存在胆囊结石或胆总管结石，而缺乏某些诱因如原发性硬化性胆管炎、复发性化脓性胆管炎（以前称为东方胆管炎）胆总管结石在胆管汇合部引起梗阻较罕见。此外，较良性结石病变，恶性梗阻性病变的胆红素值往往较高（1018mgdlvs210mgdl）o其他情况可能与肝门部胆管癌有相似的影像学表现，如良性特发性局灶性肝管狭窄（假恶性）、MiriZZi综合征（由于一个巨大的结石嵌顿在胆囊颈部所致），以及胆囊癌。尽管如此，充分检查和明确引起黄疸的梗阻水平和性质非常必要，以避免漏诊恶性肿瘤。然而，肝门部胆管癌的组织病理学诊断往往到手术切除标本后才能获得。如前所述，由于硬化型胆管癌相关的致密结缔组织增生反应，非诊断性术前活检或细胞刷检查是常见的临床手段。在笔者看来，对恶性病变的组织学确认并非必须在手术探查前强制执行。如果没有既往病史(即胆道手术史、原发性硬化性胆管炎、肝内胆管结石)，发现一个局灶性狭窄病变结合相应的临床表现足以初步诊断肝门部胆管癌，这在大多数情况下是正确的。此外，可能遇到两难情况，在术中会得到最佳的评估和治疗。完全依赖穿刺活检或胆管细胞刷检查的阴性结果是危险的，因为往往有误导性，特别在有明显恶性征象的影像学证据面前。通过内镜引导远视镜技术的使用，可以使胆管管腔直接可视化，并能对受累区域行靶向活检。一旦提示胆管癌的诊断，影像学检查对于明确肿瘤的范围并制订适当的治疗计划非常关键。2 .影像学检查高质量的影像学检查对于准确选择可切除患者非常重要。到目前为止，计算机断层扫描(CT)、经皮肝穿刺胆管造影(PTe)和血管造影被认为是标准的影像学检查。随着非侵袭性手段的改进，目前笔者几乎只依赖于磁共振胰胆管造影(MRCP)和超声(US)作为术前评估，它们能提供类似的信息并且对患者的风险较小。(1)直接胆管造影：胆管造影可显示肿瘤的位置和胆道疾病的程度，这两者在手术计划中非常关键。尽管内镜逆行胆管造影(ERC)可以提供有用的信息，但PTC显示肝内胆管更可靠，一直作为首选的方法。(2)计算机断层扫描：CT提供的横截面成像仍然是评估胆道梗阻患者的一个重要检查，可以提供有关梗阻水平、血管侵犯和肝萎缩的有价值的信息。由于门静脉血流和胆汁流出对于维持肝细胞的大小和质量非常重要，CT显示肝段或肝叶明显萎缩提示门静脉阻塞或胆道梗阻。CT血管造影对于评估门静脉和肝动脉血供特别有帮助。然而，CT成像往往会低估肿瘤在近端胆管内的播散程度，从而不能作为理想的手术可切除性的主要决定因素。(3)多普勒超声：超声是一种非侵袭性的、依赖于操作者经验的检查，往往能准确描述胆管内肿瘤的水平，还可以提供关于肿瘤在胆管内和胆管周围组织中扩散的信息在一项包括19例恶性肝门部胆管梗阻患者的研究中，超声检查彩色多普勒频谱技术对于诊断肝叶萎缩、胆道梗阻水平、肝实质受累和静脉侵犯，效果等同于血管造影和CT门静脉造影。超声检查评估门静脉侵犯特别有用。在一组包括63例来自MemOrialSlOanKettering癌症中心(MSKCC)患者的研究中，多普勒超声检查预测门静脉侵犯患者的敏感性为93%,特异性为99%,阳性预测值为97%o在同一组病例中，CT造影与血管成像敏感性为90%,特异性为99%,阳性预测值为95%o(4)磁共振胰胆管造影：在临床实践中，MRCP很大程度上取代了内镜和经皮胆管造影用于评估肝门部胆管癌侵犯胆管的范围。一些研究已经证明其对于评估胆道梗阻患者的实效性。MRCP不仅可以确定肿瘤和胆道梗阻的水平，或许也能揭示胆管阻塞和隔离情况，而不必行内镜或经皮胆管造影的检查。由于有轴向成像方式的特点，MRCP相较于常规造影有更进一步的优势，它可同时提供肝门部血管结构、淋巴结或远处转移、肝叶萎缩的明确信息。此外，因为它不需要胆管插管，所以不会出现胆道细菌和感染并发症，而这些并发症经常与常规胆道造影相关。3 .术前评估和可切除性评估肝门部胆管癌患者的评估主要是对于可切除性的评价，因为手术是唯一有效的治疗方法。首先，外科医生必须评估患者的一般情况、是否适合手术及肝功能，因为一个完整的切除手术通常包括肝部分切除术。明显存在重大疾病、慢性肝病和(或)门静脉高压症一般不能切除。对于这些患者，胆道引流是最适当的治疗，如果计划行化疗或放疗，需要经过组织学诊断证实。前评估必须专注于4个有关可切除性的关键因素：胆道肿瘤的范围、血管侵犯、肝叶萎缩和转移性病灶的存在。肝叶萎缩经常被忽视；然而，其重要性对于决定手术切除无论如何强调都不为过，因为它意味着门静脉受累，提示更晚期的局部病灶，这迫使外科医生需要进行部分肝切除（如果肿瘤确实是可切除的）。长期的胆道梗阻可引起轻度萎缩，而伴门静脉受累会造成相应肝段快速、严重萎缩。严重萎缩的术前影像学评估是重要的，因为它往往影响手术和非手术治疗方案。如果肿瘤不可切除，应避免通过萎缩的肝叶进行经皮胆道引流，除非必须要控制脓毒症，因为它不会影响胆红素水平的降低。萎缩肝叶的横断面成像表现为一个缩小、通常为低灌注的肝叶，伴有扩张肝内胆管的聚集。如果肿瘤侵犯到门静脉，在影像学上通常表现为缩窄、包绕或阻塞。4 .治疗选择对于可手术的患者，主要目的是完整切除,获得病理阴性的切缘，并恢复胆肠连续性。完整切除与5年生存率相关，为25%40%,远远优于非手术治疗。显然，患者的选择在很大程度上影响了这一结果，非手术治疗的患者通常更为晚期。目前还没有进行过相同分期的对照试验。然而，由于对化疗和放疗反应相对较差，手术切除是最有效的治疗。原位肝移植术已被尝试用于治疗不能切除的肝门部肿瘤。KIemPnaUer等报道了32例接受移植的肝门部胆管癌患者中有4例长期存活。相同的一组研究报告了移植组5年总体生存率为17.1虬IWatSUki等报道了相似的结果。先前的移植结果不足以证明其使用价值，现在大多数临床中心不进行胆管癌的肝移植。最近，来自Mayo诊所的数据显示了一些高选择性肝移植患者结果良好，这些患者都因肝体积过小而不可切除，制订了细致的预移植治疗方案。尽管数据令人信服，但即使没有明显的肿瘤浸润，常规使用血管切除术也可能会导致更高的围术期并发症，这种方法似乎只适用于极少数患者。5 .手术切除手术切除是潜在可切除肿瘤患者最有效的治疗方法，其首要目标是所有大体病灶完整切除，切缘病理阴性（R。切除）。Ro切除的重要性是明确的。以往的研究显示，不完整（Rl或R2）切除相对于不能手术切除的肿瘤患者，不会提高生存率（图12-1）o现在有确切的证据表明，需要通过肝部分切除术合并肝外胆管系统的切除来实现这一目标。一篇综述文献回顾了几项研究，表明合并部分肝切除术的患者比例与达到Ro切除的患者比例之间的关系。若肿瘤扩散至左肝管，通常必须完整切除尾状叶来获得一个彻底的切除，因为肝尾状叶胆管引流主要通过左肝管。尾状叶胆管扩张可能偶尔会在术前影像学上见到，提示肿瘤侵犯。尽管术前影像学检查已有改善，但仍有相当数量的患者在手术探查时发现无法手术切除的病灶。在MSKCC最近的报告中，这个数字接近50%,这些胆管癌患者都以根治为目的进行手术探查。为了减少非治疗性剖腹手术例数，腹腔镜分期已投入使用。最近两项具体分析胆道癌症的研究表明，腹腔镜检查可以识别出很大比例的不可手术的患者，发现原本影像学上的隐匿性转移灶，这个比例在局部晚期肿瘤中最大。Weber等评估了56例潜在可切除的肝门胆管癌患者，33例最终确定不能手术，其中14例(42%)由腹腔镜确定，避免了不必要的剖腹探查术。此外，最近的一些报告提示了氟-D-2-葡萄糖正电子发射断层扫描(PET)识别隐匿性转移的潜在作用。然而，大多数研究只包括少量患者，在PET可以被推荐为本病的常规筛查检查之前需要进一步评估。根据有些学者的胆道癌患者应用FDG-PET的经验，其所提供的信息影响了24%的患者的处理。术中肿瘤评估技术方面，暴露和切除超出了本章的范围。读者可以参考详细描述手术技巧的专业文章。笔者的常规方法是使用腹腔镜分期，然后对腹部和盆腔全面探查，包括使用术中超声。肿瘤的切除至少包括从胰腺上缘开始切除整个肝外胆道，超过胆管汇合部，同时行完整的肝门淋巴结清扫。同时，基于上述原因，几乎所有的病例均需要施行整块的部分肝切除术，以达到彻底的肿瘤清除。如果技术上可行，当门静脉主干近端至分叉处有肿瘤侵犯，则需要另外行血管切除和重建。有些作者主张在肝门整块切除时使用“无接触”技术，这需要切除门静脉分支并行血管重建。有学者报告了这种方法与传统的肝切除术相比，具有5年生存率的优势，为58%vs29%(P=0.02)o这显然是一个积极的手术方法，可能最适用于选择性的人群。淋巴结清扫范围仍有争议。有些外科医生主张扩大淋巴结清扫，因为一些研究表明即使转移到远处淋巴结（例如主动脉旁），仍然有存活5年的病例。然而，分析患者5年生存率的多项研究显示，任何淋巴结侵犯都是不利因素，极少数患者能从这种积极的治疗方法中获益。因此，在根治切除时应常规进行完整的肝门淋巴结清扫，但不主张扩大淋巴结清扫。而对于其他肿瘤，组织病理学对阴性淋巴结的临床判定可能依赖于所有淋巴结样本。一项MSKCC的研究报道，第7组淋巴结似乎是活检取样的目标，以此对肝门部胆管癌准确分期。考虑到现实情况，在大多数病例中，肝门淋巴结清扫采集到的淋巴结平均个数通常在3个左右。6 .手术切除结果近年来，肝门部胆管癌切除术后生存率已经得到改善，可以获得长期存活。然而，手术结果明显地取决于切缘情况。有学者坚信，肝切除术应用的增加是R切除率增加（切缘病理阴性）以及患者术后生存率改善的根本原因。一组包括269个病例的报道强调了这一点，该报道表明近20年内行部分肝切除术患者的比例逐渐增加，阴性切缘率和生存率相应增加。MSKCC更近的一个研究报道了106名患者的手术结果，行R。切除患者的中位生存期为43个月，而侵犯到切缘的患者中位生存期为24个月。多因素分析表明，Ro切除、合并肝切除、病理学分化良好和乳头状肿瘤表型是长期生存的独立预测因素。7 .辅助治疗胆管癌较为罕见，这妨碍了对使用辅助治疗进行任何有意义的临床试验评价。几个小型、单中心的研究试图调查术后辅助放、化疗对于肝门部胆管癌患者的效果。JohnsHopkins的Cam-eron等和Pitt等在两个单独的报告里,用数据证明了辅助外照射和腔内放射治疗没有任何益处。相反,Kamada等认为放疗可以改善肝胆管切缘病理阳性患者的生存率。此外，在小样本研究中，5例肝门胆管癌患者术前给予新辅助放射治疗后，可切除性显著增加。然而必须指出，这些研究没有一个是随机的，而且大多数只包含了少量、非均质的患者群体。目前，没有数据支持常规使用辅助或新辅助放射治疗，除非在受条件控制的试验中。唯一的辅助化疗HI期临床研究中，使用丝裂霉素、5-氟尿咯哽(5-FU),508例切除的患者包括胆管肿瘤(n=139).胆囊癌(n=140),胰腺癌(n=173)和壶腹部肿瘤(n=56)。在次级分析中，胆管肿瘤的总体或无瘤生存率均没有显著差异。与放射治疗一样，目前还没有数据支持化疗在辅助治疗中常规使用，但在一项随机对照试验中进行了奥沙利箱效果的测试。8 .姑息治疗所有患者应正确评估切除可能；然而，不幸的是，多数肝门部胆管癌患者不适合手术切除。在这种情况下，治疗的目标包括胆道减压和(或)支持治疗。鉴于黄疸相关的发病率和死亡率，黄疸本身不一定是胆道减压的指征。胆道减压的指征包括顽固性皮肤瘙痒、复发性胆管炎、为腔内放疗提供途径并最终使患者肝功能恢复而允许接受化疗。事实上，对于不以瘙痒为主要表现且有严重疾病的老年患者,支持治疗本身可能是最好的治疗办法。对于不能手术切除的患者，可以行胆道减压术，也可以通过其所建立的胆管通道进行术后放疗。如果患者被认定不可切除，诊断应通过活检确认。胆道减压可以由经皮肝穿刺路径完成，也可以行内镜下支架置入术，尽管肝门部肿瘤对于使用横向内镜更难。而且，与内镜减压相关的肝衰竭以及继发胆管炎的概率较高。因此，对大多数人而言，经皮肝穿刺可能是更好的姑息治疗方法。（1）经皮胆道引流：虽然比在远端胆管肿瘤中使用更加困难，经皮肝穿刺胆道引流以及随后安置的自动张开的金属内支架（支架），可以成功地在大多数肝门部胆管梗阻的患者中完成。通常、肝门部肿瘤累及所有3个主要的肝门部胆管（肝左、肝门右前和肝门右后），因此可能需要2个或2个以上的支架来进行足够的引流。由门静脉闭塞继发的黄疸,无肝内胆管扩张，无法用胆道支架纠正。此外，肝叶萎缩是一个重要的因素，胆管减压通常不会对一个萎缩的肝叶提供太多的姑息治疗作用。金属支架放置在肝门的中位通畅时间约6个月，显著低于报道的放置在远端胆管的类似支架。Bec-ker等报道将WanStentS支架放置在肝门和远端胆管的1年通畅率分别为46%和89%o由于阻塞率较高，25%的患者需要再次介入治疗。这符合有此学者研究得出的平均6.1个月的中位通畅时间。在有此学者的调查中，35例患者置入金属支架以缓解恶性胆道梗阻，30天内围术期死亡率为14%,7例(24%)患者出现支架堵塞而需要重复干预。(2)肝内胆肠旁路：无法手术切除的患者，特别是胆管已被分隔，可能是肝内胆肠旁路的指征。选用第In肝段胆管通常是最容易的，是有此学者的首选方法，但右前或右后部分肝管也可以用。HI段旁路能提供良好的胆道引流，由于吻合可以放置在远离肿瘤的位置，所以不易阻塞。1年旁路通畅率可以接近80%,无任何围术期死亡。通常只要减压1/3的正常肝实质就足以缓解黄疸。此外，只要未引流的肝叶没有经皮引流或其他污染，让左右肝管之间疏通是不必要的。支架置入和旁路对于萎缩的肝叶或被肿瘤严重侵犯的肝叶通常不会有效。(3)放射治疗：不可切除的局部肿瘤且未被证明广泛转移可能是姑息性放射治疗的适应证。通常单独使用外照射(EBRT),但结合EBRT(50006000CGy)和铉-192(2000CGy)经皮内照射可能更加安全有效。然而，尚无对照研究比较其可行性、对生存率的改善与胆道减压的差异。在MSKCC研究中，一组12例患者用该方法治疗了3年以上，中位生存期为14.5个月。胆管炎和间歇性黄疸发作较常见，但严重的并发症发生率低，且没有治疗相关的死亡。由于会增加死亡率且放射治疗的益处非常有限，它显然不适用于大多数不能手术切除的肝门部胆管癌患者。(4)光动力疗法：Ortner等已经评估了不可切除的肝门部胆管癌患者使用光动力治疗的疗效，报道称中位生存期为439天。该技术包括首先将光敏剂注射入胆道，然后直接经胆道镜照射激活光敏剂，导致肿瘤细胞死亡。Ortner用这种方法治疗了9例内镜下置入支架失败的患者。在操作过程中无一例死亡，然而却有25%的死亡率与最初的内镜支架有关，这一点必须考虑。胆道引流的指征以及肿瘤不可切除的具体原因并未提到，而这些信息对于评估疾病实际的严重程度非常重要，因此难以解释这项姑息治疗能延长生存期。这项研究中的两个小型随机研究显示，不能手术切除的肿瘤患者行支架置入和光动力治疗比只行支架置入的生存率有改善；然而，对照组不具有可比性，由于胆道引流是最理想的方法，这很有可能在结果中造成差异。(5)化疗：对于晚期胆道癌患者，不可行根治性手术切除，姑息性化疗已被用于提高生活质量、减轻症状和提高生存率。只有一项随机研究报道了化疗的作用，37例晚期胆道癌患者随机接受化疗(氟尿咯哽/亚叶酸钙加或不加依托泊音）或最佳支持治疗。化疗组的短期生存率获得改善（6.5个月vs2.5个月）。此外，治疗组也显示出生活质量的改善，数据由E0RTCQLQ-C30工具测量。许多药物（5-氟尿咯哽、吉西他滨、卡培他滨、顺箱、奥沙利箱、干扰素）的单独或组合使用继续在I期和11期临床试验中测试。部分疾病有效率一直在10%30%°对于中晚期胆管癌患者的标准化疗方案还没有达成共识，吉西他滨单独使用目前成为治疗的首选方案，因为其在毒性和疾病的反应方面更好。然而，最近由ABC-02的临床调查报道，晚期胆管癌患者使用吉西他滨和顺钳的双重化疗方案，比只用吉西他滨生存率显著提高（IL7个月vs8.1个月；P<0.OODo吉西他滨与顺销的联合使用，除非有禁忌证，现在已经成为患者治疗晚期疾病的首选方案。这一发现如今提出了另一问题，即选择适当的患者是否也会在该辅助化疗方案中获益。三、侵犯远端胆管的胆管癌低位胆管即中段和远端胆管肿瘤，是按其解剖位置分类的，虽然可能会有很大一部分重叠。中段胆管肿瘤起源于十二指肠上缘与胆囊之间，而远端胆管肿瘤起源于十二指肠至壶腹部之间的任何地方。远端胆管肿瘤占胆管癌的20%30%,而壶腹周围肿瘤占5%10%o真正的中段胆管肿瘤极少见，因此Nakeeb等提出了一种新的分类方法，将胆管癌分为肝内、肝门和远端胆管癌，从而去掉中段胆管癌，其往往难以准确分类。在整个胆道内，腺癌是胆管下端癌的主要病理学类型，之前已提到，乳头状变异在这个位置相对于胆管汇合部更常见。1.临床表现和诊断远端胆管癌的临床表现与肝门部胆管癌或壶腹周围恶性肿瘤一般没有区别。75%90%的患者可见渐进性黄疸，血清胆红素水平往往超过IOmg/dl。腹痛、体重减轻、发热或皮肤瘙痒的发生率为33.3%或更少。远端胆管肿瘤经常误诊为壶腹周围恶性肿瘤中最常见的胰腺癌。内镜逆行胰胆管造影(ERCP)可以对梗阻水平提供有价值的信息，显示存在胆管梗阻，但不侵犯胰管，并可以诊断和治疗胆总管结石。经皮肝穿刺胆管造影对于远端胆管肿瘤一般不太有用。高质量的横断面成像检查是必需的，通常用CT血管造影评估血管浸润和(或)转移性疾病。由于肿瘤太小，CT不能显示出团块的情况并不少见。磁共振胰胆管造影(MRCP)越来越多地用来评估壶腹周围肿瘤。MRCP适用于肝门部病变，亦可以提供远端胆管的信息，而在以前只能通过ERCP结合CT来获得。远端胆管狭窄和胆管癌的临床表现一致(或任何其他壶腹周围恶性肿瘤)，恶性的病理学确认一般是不必要的，除非计划非手术治疗。良性狭窄发生在低位胆管，如果不手术切除很难明确地将其与恶性狭窄区分。此外，胆管内镜刷的灵敏度极低，使其阴性结果几乎毫无意义。过分依赖经皮或细胞刷活检结果只会延误治疗。2.分期和可切除性评估远端胆管癌分期是根据AJCC系统（第7版）制订的肝外胆管肿瘤分期。该系统的临床应用比较有限，因为它基于病理信息，而未提供指导可切除性的任何信息。能否切除最重要的因素是门静脉、肠系膜上动脉或肝总动脉是否受肿瘤侵犯。侵犯一小段门静脉（V2cm）的肿瘤可切除并且能够行静脉重建。远处转移，如肝或腹膜,代表手术切除的绝对禁忌证；区域淋巴结侵犯或许应该被看作是一个相对禁忌证，因为淋巴结阳性的患者预后较差。随着术前成像质量的提高，腹腔镜分期可能有助于减少一些非治疗性剖腹手术。超声内镜（EUS）可以提供额外的分期信息（淋巴结或血管受累），如有必要还能提供病灶活检的机会；然而，如果以高品质的横断面成像检查结果来计划手术,一般不需要EUS。3.治疗选择完整切除是远端胆管癌唯一有效的治疗方法。完整切除后的5年生存率为14%40%,在大多数研究中不适合手术切除的患者生存超过1年非常罕见。几乎所有的远端胆管癌需要行完整的胰十二指肠切除术。在MSKCC的一组病例中，13%的患者（45例中有6例）只行胆管切除术；而在VeteranS医院的研究中，这一数字仅为9%（34例中有3例）。此外，切缘状态（即R,切除）、肿瘤转移到区域淋巴结也是预后的关键因素。FOng等发现淋巴结状态是完整切除后长期生存的唯一独立预测因素，淋巴结阳性的患者复发率和死亡率增加6.7倍。ItO等报道称，需要评估11个淋巴结以准确评估远端胆管癌的淋巴结转移。远端胆管癌切除术后的生存率也许比胰腺癌好。另外,还有大量错误的假设认为其生存率同样大于肝门部胆管癌切除术后。然而，如果根据分期及切除的完全性比较，则两者的生存率是类似的。没有证据表明术后辅助治疗（化疗和放疗）能提高生存率，尽管这一问题一直没有得到前瞻性研究的评估。旁路手术（肝总管空肠吻合术或胆总管空肠吻合术）或胆管支架可用于有症状的胆道梗阻的姑息治疗。相对于肝门部梗阻，远端胆道梗阻处放置金属支架更容易，而且通畅时间更长。旁路手术能更好地减轻黄疸，但通常用于剖腹探查时发现不可切除。有学者对于明确不能手术切除的患者使用胆管支架，这些患者通过术前腹腔镜分期发现，同时对于那些不适合手术的患者也使用胆道支架。腹腔镜胆肠旁路也是一种选择，但完成这项操作需要的专业技术没有广泛普及。四、侵犯肝内胆管的胆管癌1.临床表现肝内胆管癌（IHC）起源于肝内胆管胚根，也称为周围型胆管细胞癌。IHC在西方国家罕见，总共只占约10%的胆管癌患者；而且相对于肝细胞癌，它很少与潜在的肝实质疾病有关，尽管看上去似乎有所关联。最近，其发病率和年龄相关的死亡率已被证实明显增加，原因尚不清楚,但可能与肥胖、非酒精性脂肪性肝病或慢性丙型肝炎病毒感染相关的发病率上升有关。其症状隐匿，往往只表现为与一个巨大病灶直接或间接相关的疼痛。乏力、消瘦、发热不常见，但三分之一的病例可能会出现黄疸和皮肤瘙痒，这通常提示胆管汇合部受到压迫或侵犯。小的病灶常表现为影像学检查偶然发现，而无相关的症状。2 .诊断孤立的肝组织肿块首先会想到肝细胞癌，这是一种比IHC更常见的疾病。然而，如果缺乏慢性肝实质病变、慢性肝炎或血清甲胎蛋白水平升高，则必须考虑IHCo经皮穿刺活检通常为腺癌；然而，确诊IHC往往不能只以穿刺活检为依据。患者应检查其他地方有无原发性肿瘤的证据（胃肠道、肺、乳腺），因为腺癌在肝最常见的诊断是转移性疾病。如果没有肝外原发部位，经活检证实肝内腺癌的患者应考虑有IHCo活检标本的免疫组化染色可进一步证实病变起源于肝胆管的诊断。3 .影像学检查IHC横断面成像的影像学特征较为明显，若结合穿刺活检的病理结果几乎可以诊断。在MRl上，肿瘤通常是T低信号而丁2不均匀高信号。使用造影剂后，病灶表现为初始边缘强化并伴渐进的、向心性增强的特征。病灶一般不会出现造影后的完全强化。如果没有另外的原发灶，肝病灶的MRI表现为这种形态几乎就可以在没有病理的情况下诊断为胆管癌。增强CT主要表现为动脉期出现环状强化，延迟期逐渐向心性强化。IHC的完全强化可能只会在造影后数小时内的延迟期观察到，这一表现与肿瘤的促结缔组织增生性有关。还能看到肝包膜回缩。4 .分期和可切除性评估目前缺乏对IHC有效的临床分期系统。AJCC对于原发性肝癌的TNM分期可应用于肝细胞癌和IHC,但临床价值很低。因为IHC是相对沉默的病变，它们往往在体积巨大时才有临床表现。30%的患者有腹膜或肝转移的表现，其中多数在腹腔镜分期或剖腹探查术前不会发现。回顾分析53例在MSKeC治疗超过8年的周围型胆管癌患者，平均肿瘤直径为7.Icmo20例患者在手术探查时发现不可切除，总切除率为62%o手术发现无法切除的患者分别为：肝内转移灶（35%）、腹膜转移癌（30%）、腹腔淋巴结转移（25%）和门静脉受累（10%）。在22例患者中进行腹腔镜分期检查，其中6人发现有腹膜和肝内转移灶而免于行开腹手术。在MSKCC治疗的所有患者中，54%不能手术切除；最终，整个队列中有34%的患者接受了根治性切除术（70%以根治为目的进行探查）。5 .治疗选择肝切除术与切缘阴性仍然是潜在可治愈本病的唯一方法。遗憾的是，只有1/31/2的患者在症状出现时有潜在切除病变的可能。此外，这些患者中有很大的比例将在术中发现不可切除。最近在Endo等的一项研究中，术后中位生存期约为36个月，而晚期患者只有9个月。遗憾的是，即使完全切除，复发也很常见，预测因素为肿瘤大于5cm、多灶性肝肿瘤或区域淋巴结转移。肝是最常见的复发部位。一个国际IHC研究小组最近提出在肝切除时常规行肝门淋巴结清扫，因为大约有30%的患者手术时发现淋巴结转移。尽管这似乎并没有提供任何治疗方面的益处，但它可以更好地估计预后并帮助患者选择辅助治疗。辅助治疗的理念需要重新审视。据ABC-02试验报告，吉西他滨联合顺箱有希望改善生存率。选择合适的患者可能会在应用这些数据和选择辅助治疗的应用中发挥至关重要的作用。由于门静脉淋巴结清扫量低（平均3个），淋巴结评估的准确性值得怀疑，因此以此作为辅助治疗的选择标准有争议。也许原发肿瘤的病理标准应作为辅助治疗的选择标准，如淋巴管侵犯和神经侵犯，这些因素类似于淋巴结阳性，与较差的生存率相关。原位肝移植已应用于一些患者然而，许多这些病灶也适合手术切除，这很可能会产生类似的结果。鉴于肝供体严重短缺，大多数中心不对IHC患者行移植术，除非是在临床试验的背景下完成。化疗的应用还没有被证明可以改善生存率,无论作为术后患者的辅助治疗或是不能手术患者的姑息治疗。然而，如上所述，鉴于ABC-02试验对于晚期疾病的结果，双药方案的效果需要评估。一些研究评估了外放射治疗、术中放射和腔内放射治疗，但都是无对照的小型研究，主要是回顾性研究。与化疗相似，放疗对不能手术的患者均没有明显的生存率改善。然而，据Ibrahim等报道称，ECOG评分为0的不可切除IHC患者应用钮-90(Y-90)的中位生存期为31.8个月。这项研究只包括24例患者，而且在EeoG评分1或2分的患者中没有观察到Y-90的正面影响。某些资深作者也报道了使用肝动脉泵(FUDR)加或不加贝伐单抗治疗晚期患者的经验。动脉内介入化疗患者的中位生存期为29.5个月，比常规全身化疗更好。但加入贝伐单抗提高了胆管毒性的发生率，对生存期没有任何改善(31.1个月vs29.5个月;P=NS)o五、要点1.肝门部胆管癌(1)术前评估主要是决定能否手术切除。应重视胆管侵犯程度、门静脉侵犯和是否存在肝萎缩。(2)肝门部病变最完整的切除必须包括肝切除。(3)化疗和放疗未被证明比只行完整手术切除更有益。2 .远端胆管癌(1)临床表现与其他壶腹周围肿瘤非常相似。(2)类似肝门部病变，术前病理学诊断对于手术切除不是必要的。(3)对于不可切除的病变，在可能的情况下，内镜下姑息治疗减轻黄疸是首选方法。3 .肝内胆管癌(1)肝内肿块患者必须排除肝细胞癌。(2)必须排除来自远处原发灶的肝转移性腺癌，如肺、乳腺或胃肠道。(3)与其他部位的胆管癌类似，完整的手术切除是最佳治疗，也是治愈的唯一机会。