虻虫的现代药理研究进展.docx

虻虫的现代药理研究进展瞿月:胡珍渊2(I陕西中医药大学，陕西咸阳712046;?陕西中医药大学附属医院，陕西咸阳712000)摘要：虻虫作为中国传统中药，在历代本草著作中广泛记载。早有学者对虻虫体内抗纤的成分有了一些认识，近年来一些学者把目光放到了虻虫唾液腺上，对虻虫唾液腺内的各种蛋白活性成分进行了探究，发现了许多有研究前景的成分。现代研究发现,虻虫及虻虫唾液腺里丰富的活性成分,比如：Tablysinstabhibitin等活性蛋白，具有抗血小板聚集、抗炎、抗感染、免疫抑制、抑制血管生成、抗肿瘤等药理作用。本文对近年来虻虫的相关文章进行总结，重点围绕其药理作用进行综述，为其进一步开发利用提供参考。关键词：虻虫、唾液腺、化学成分、蛋白活性物、药理作用ResearchprogressofmodernpharmacologicaleffectsofTabanidQuYue第一作者：黑月(1993.04-),女，四川眉山，在读研究生，研究方向：中西医结合临床普通外科疾病的基础与临床 研究，E-mail:,HuZhenyuan通讯作者：胡珍渊( 1965.12-),男，陕西咸阳，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：中西医结合临床神经外科疾病的基础与临床研究,E-mail:(l.ShaanxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Xianyang,Shaanxi712046;2.TheAffiliatedHospitalofShaanxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Xianyang,Shaanxi712000)Abstract:AsatraditionalChinesemedicine,TabanidhasbeenwidelyrecordedinChineseherbalworksofthepastscholarshavehadsomeunderstandingoftheanti-fibercomponentsinTabanid.Inrecentyears,somescholarshavefocusedonthesalivaglandsandexploredvariousproteinactivecomponentsinthehorseflysalivaryglands.Manypromisingresearchcomponentsarefound.ModernstudieshavefoundthatthereareManyactiveingredientsinTabanidandhorseflysalivaryglands,suchas:Tablysintabhibitinetc,whichhavepharmacologicaleffectsonAnti-plateletaggregation,anti-inflammatory,anti-infection,immunodepression,antineoplastic,Antiangiogenesisetc.SummarizerelatedarticlesofTabanidinrecentyears,focusingonitspharmacologicaleffects,andprovidereferencesforitsfurtherdevelopmentandutilization.Keywords:Tabanid;salivaryglands;chemicalcomposition;proteinactivecomponents;pharmacologicaleffects;1、虻虫的历史沿革及引用经典虻虫为昆虫纲双翅目口短角亚目蛇科昆虫复带蛇或其它同属昆虫的雌性干燥全体,为一味传统中药，神农本草经、本草拾遗、本草纲目等历代本草均对其有详细记载。在我国,虻虫主要分布在东北,华北,广东,广西，四川。虻，性微寒，味苦有毒，归肝经，具有破血消瘾，逐瘀通经的功效，主治瘤痕积聚，蓄血，血瘀经闭。虻虫活血之力更强，能“破血逐瘀”，金匮要略开“瘀血”证名并首创用虫类药疗瘀血病证以来，虻虫见于抵当汤、抵当丸、大黄蛰虫丸等经典活血化瘀方剂中。2、虻虫的化学成分2. 1唾液腺(SGE)里丰富的蛋白活性物一些学者H从虻虫中收集(SGE)冷冻干燥样品溶解在磷酸盐缓冲液(PH6.0)中，应用于SePhadeXG-75凝胶过滤柱，与该缓冲液平衡。用相同的缓冲液进行洗脱，收集储分。用阴离子交换柱、阳离子交换柱或反相高效液相色谱柱，汇集和纯化含有药理活性的蛋白质峰，得到血小板聚集抑制剂命名为“tabhibitin1-7"、丝氨酸蛋白酶抑制剂“tabkunin1-3"、抗凝剂"Tablysin1-7”、血管扩张剂“vasotabTyl-3"过氧化酶"POD”和“apyrase”、3个抗菌肽家族cecropin-TYKdefensin-TYl-2attactin-TYl-3w免疫抑制剂tabimmunregulins1-12,immunoregulinHA”的细胞因子调节肽家族、两种金属硫蛋白。2.2 虻虫体内的脂肪成分虻虫脂肪成分的提取，以混合溶剂比(丙酮-石油酸)1：2,料液比1：50,提取2ho鉴定出21种脂肪酸，以棕桐油酸、棕桐酸、亚油酸、油酸和硬脂酸为主，占虻虫脂肪成分的80%以上。2.3 虻虫的多糖成分金伟等运用水浸醇沉法葡聚糖凝胶层析法、稀碱消化法、酶解法等生化实验手段和抗凝血实验追踪提取抗凝血作用的成分是粘多糖类物质。2. 4微量元素姜波等测定虻虫中的微量元素，发现24种无机元素，10种是微量元素，CuCr、Mr1、Sr、Fe、Zn含量较其余微量元素丰富。2.5过敏源的测定一些研究在虻虫SGE发现三种过敏原，透明质酸酶、抗原5相关蛋白和腺甘三磷酸双磷酸酶。3、虻虫的药理作用3. 1抗炎作用研究表明“3虻虫SGE中免疫调节蛋白HA(immunoregulinHA)抑制脂多糖(LSP)诱导的IL-IB、TNF-Q促炎因子的产生和促进LSP诱导的IL-10抗炎因子的分泌；免疫调节素HA在体内具有抗炎活性。Cecropin-TYl在LPS刺激巨噬细胞和低细胞毒性方面显示出很强的抗炎作用。虻虫SGE中的InimUnoregUIinTPs作为一种免疫抑制剂，可能通过下调促炎细胞因子来抑制宿主的炎症反应临床观察中，大黄蛰虫丸对早期肾病期患者肾脏血栓素和前列腺素的影响可能源于虻虫在对血小板活化增强导致微血栓形成和微血管病变的影响。3.2免疫抑制从虻SGE中提取的免疫肽已被报道能抑制宿主免疫和抑制宿主炎症反应。免疫调节蛋白HA抑制的侬主要细胞因子是由巨噬细胞分泌的，它阻断LPS诱导的骨髓基质细胞c-jun氨基末端激酶(Jnk)信号转导抑制巨噬细胞的成熟和吞噬，同时抑制脂多糖LSP诱导的I-MAPK、p38MAPK和细胞外信号调节激酶的激活；在低浓度时，仅抑制JNK活性。免疫调节素HA抑制LPS诱导的JNK上游MKK4和下游ATF-2的激活和巨噬细胞前体细胞的成熟，并下调PU.1、Egr-kIRF-8和CD115的转录。TabinlmUnregUlinS可增加白细胞介素TO(ILTO)的产生，降低干扰素-丫(IFN-Y)分泌。赵某等人的实验m表明ImmUnoregUlinTPS抑制TNF-和MCPT的分泌，与tabimmunregulins和免疫调节素HA一样，它抑制促炎细胞因子如干扰素Y和单核细胞趋化蛋白T的分泌，上调LSP诱导的一种抑制T细胞增殖和细胞因子反应的细胞因子白细胞介素TO的产生。3. 3抗血小板聚集和抗血栓作用近年来的研究发现，牛虻SGE分泌一些抗凝血物质、血小板聚集抑制分子、血管扩张分子及溶栓物质。一些学者从虻虫SGE中提取具有纤溶活性可以水解纤维蛋白原的链的蛋白Tablysinl-6和水解纤维蛋白原的Q链和B链的TabIySin7。Tablysint31,RGD基序受体识别位点，存在于GPIIb/IIIa受体上,与纤维蛋白原竞争结合GPIIb/IIIa,抑制凝血酶、花生四烯酸、ADP、U46619、TMVA和StejnUlSin等激动剂诱导的血小板聚集。含RGD的蛋白质是血小板聚集抑制剂。Tablysin-15抑制胶原、ADP和Convulxin诱导的聚集，防止血小板与固定的纤维蛋白原的静态粘附。TabIySin-15在体内实验中显示出抗血栓特性，是阻断QIIbB3的有用工具。TabIySin-15对血小板聚集的影响表现在:TablySin-15衰减由激动剂诱导血小板聚合，不影响形状变化I。TabhibitinS具有RGD序列，可能作为膜上存在的GPIIb/IIIa纤维蛋白原受体的拮抗剂来抑制血小板聚集。实验'发现凝血酶抑制剂tabkunin和血管扩张剂VaSotabTy0Tabkunin是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂。TabkUninS能抑制胰蛋白酶、凝血酶、弹性蛋白酶和糜蛋白酶在显色底物上的水解活性。有纤溶活性的酶的存在可能会消耗纤维蛋白原，从而抑制凝血、血栓形成。Vasotab"”是KaZaI型蛋白能抑制剂家族的成员。张某等的实验I证明了VaSotabTY中的KGD结构域有助于与GPIIb/IIIa结合，VasotabTY可以很容易地通过肺组织，肝脏是主要靶器官。VasotabTY有效抑制血小板聚集并发挥有效的抗血栓形成活性。VasotabTY对人红细胞无溶血活性，对人角质形成细胞和THPT细胞无细胞毒性，不诱发出血等副作用。虻虫SGEs的血管舒张活性I对高热有抵抗力。虻虫SGE的过氧化物酶POD是血管扩张剂。另一项研究表明，可溶性过氧化物酶可能作为整合素受体介导的细胞粘附现象的阻滞剂，如白细胞粘附和血小板聚集皿。apyraseTy1?能抑制ADP诱导的血小板聚集。Apyrase从ATP和ADP中去除无机磷，从而阻止血小板聚集。从而防止血栓形成。虻虫.在治疗内痔出血的临床观察中表现良好的疗效。通过观察I大黄蛰虫丸对6-keto-PGFl含量及血小板计数的影响中发现虻虫抗凝的前景。3. 4抑制血管生成类抗原5蛋白（TabRTS）,含有rts基序的血管生成抑制蛋白。在体外血管内皮细胞管形成实验和体内鸡胚尿囊膜血管生成实验中发现TabRTS在体外和体内均能明显抑制血管生成。IabRTS可能以albl整合素为靶点发挥抗血管生成作用。研究表明U可TablySin-15与血小板11b3和内皮细胞V3整合素有较高的亲和力，不能与a5Bl或a2Bl结合。TabIySin-15能抑制内皮细胞与玻璃体连接蛋白的粘附，对纤维连接蛋白有微弱抑制，不能抑制胶原的粘附。还能抑制成纤维细胞生长因子（FGF）诱导的内皮细胞增殖，并抑制体外培养的血管形成。3. 5抗菌作用defenSin-Ty1、cecropinTyl和AtactinTY3对试验中”的受试微生物显示出抗菌活性。虻虫SGE中的抗菌肽可以保持血粉无菌，抑制微生物生长。1.PS（内毒素）是革兰氏阴性细菌细胞壁的特征成分。在革兰氏阴性细菌感染期间释放LPS触发系统性促炎细胞因子和NO浓度升高，导致败血症。过度产生全身性促炎细胞因子和NO称为细胞因子风暴，这是导致败血症休克和其他免疫疾病的病理生理学Cecropin-TYl是具有抗菌活性的AMP。在LPS刺激小鼠腹膜巨噬细胞中,Cecropin-TYl通过阻断MAPK和NF-B信号通路的激活（磷化）发挥了抗炎作用，抑制了iNOS和亲炎细胞因子mRNA转录，减少了No和亲炎细胞因子（包括TNF-,151+和156）的产生。在抗炎治疗败血症和由Gram阴性细菌感染引起的内毒素休克方面的发挥功效。CeeroPin-TYl的两栖结构，负责与LPS的相互作用，静电相互作用在抗炎肽和LPS之间的相互作用中也起着关键作用。CeCroPin-TY1'是一种有效的CeCroPin抗菌肽。cecropinAMP构成一大群阳离子-半乳肽，具有抗菌活性，可对抗革兰阳性细菌、革兰阴性细菌、真菌、寄生虫和HIV-I病毒。3. 6抗氧化作用虻虫的抗氧化作用得益于SGE内的金属硫蛋白从虻虫SGE鉴定出两种金属硫蛋白(MTS)，为金属硫蛋白Tyl和金属硫蛋白TY2,金属硫蛋白是一种金属结合蛋白，保护细胞和组织免受金属毒性和氧化剂伤害阎。MTS可以控制锌/铜的细胞平衡，锌/铜对细胞增殖和分化至关重要，并作为抗氧化剂保护细胞免受药物和辐射等产生的自由基和氧化应激。此外，MTS对DNA损伤和凋亡起到保护作用。3.7扩张冠状动脉虻虫对扩张冠状动脉的影响仍是值得进一步探究的课题。实验向表明给离体大鼠心脏注射虻虫SGEs血管活性成分vasotab可产生双相冠脉反应：冠脉流量(CF)先减少后增加，最初的血管收缩，然后冠脉的长时间扩张。虻虫SGE中存在的血管活性物质对心肌的作用可能与钙通道拮抗剂相似，发挥其血管舒张作用的机制是强钙通道阻断作用。在WachalovdK试验中,发现虻虫SGE提取物改变宿主局部组织中肌膜钠、钾-三磷酸腺苜酶的功能特性来改变超极化和松弛的可能性。钠、钾-三磷酸腺苜酶参与维持细胞内离子浓度，产生跨细胞蛋白质，以及调节肌肉细胞的收缩和舒张过程，血管平滑肌细胞的松弛机制以及对心肌细胞影响。Tak6cP等人用SGE提取物进行实验，发现其减少离体老鼠心脏收缩力、冠状动脉扩张和外周血管扩张及Na、K-ATPase抑制。SGE增加冠状动脉血流量,使心室收缩，不影响心率或节律。在心脏Na、K-ATPase激活中很可能通过降低细胞内钙水平来削弱心脏收缩。3. 8抗肿瘤TablySinT5及金属硫蛋白的抗肿瘤的作用赋予虻虫更广泛的临床应用邓某等人网发现Tlysin-15对人黑色素瘤细胞抗癌作用，TlysinT5结合整合素avB3抑制人黑色素瘤细胞（M21细胞）的增殖、迁移和入侵。Tlysin-15增殖抑制是由于G0/G1阶段性阻滞，抑制MMP-2/-9活动以及MMP-2/-9和C0X-2的mRNA表达,上调TlMP-1。TIySinT5抑制了环素D1/E和CDK2/6的表达和FAK.Akt和ERK的磷化，从而阻断FAK相关的信号通路和NF-B的核转，增加CDK抑制剂p21waflCl的表达。同时，柴某】等人经实验证明TIySinT5剂量依赖通过结合体外的QvB3抑制了两个乳腺癌细胞系的增殖、迁移和入侵。据一些报道证明虻虫在高剂量时对肝肿瘤细胞有抑制作用，明确看到白介素-2、凋亡指数、升脾指数的上升。研究发现虻虫复方加味抵当汤能抑制S180荷瘤小鼠肿瘤的生长。SiM等人通过对MTS在肿瘤生长、分化、血管生成、转移、微环境改造、免疫逃逸和耐药性方面的作用的讨论和对目前癌症治疗中针对MT等位基因的一些应用的说明，进一步肯定了MTs作为癌症诊断和预后生物标志物的潜力。3.9抗骨质疏松Tablysin-15显著抑制体外和体内骨质疏松TablySin-15显著网抑制了小鼠模型中LPS引起的骨质流失。Tlysin-15抑制RANKL引起的骨质疏松症，F-actin环的形成和骨溶解，不影响细胞的通过性。TIySin-15抑制了骨质疏松过程中的关键转录因子（NF-kB、MAPK和AkLNFATCl信号通路）的激活，TlysinT5减少骨质疏松症标记基因表达，包括MMP-9、TRAP、CTSK和C-SrCo4、讨论虻虫是我国最早使用的虫类药物之一，虻虫的成分含量复杂，复方临床应用上广泛，单味药更多是运用其抗血小板聚集的药理作用，运用于痔疮等的治疗。近年来对虻虫成分中多种抗血小板聚集、抗炎免疫抑制、抑制血管生成、抗氧化抗癌及治疗骨质疏松症等方面进行实验，对虻虫的进一步研究开发奠定了基础。其中TabIySin-15的结构赋予它多种药理作用，是很有研究前途的活性蛋白，当然也可能表现更多的副作用。虻虫的多种活性成分展示更有偏向的抗凝作用，现代药理研究纯化提取可能解决更多的临床问题。但复杂的疾病病理可能涉及多种病理机制，了解虻虫的药理活性成分，多种成分协助发挥临床作用，减少副作用将带来更好临床效益。免疫调节蛋白HA降低IL-LTNF-；提高IL-IOJNK信号通道、MAPK信号通道抑制吞噬细胞的成熟与吞噬功能抗炎免疫抑制10cecropin-TY1defensin-TYI-2attactin-TYI-3阻断MAPK和NF-KB信号通路激活（磷化）减少了NO和亲炎细胞因子（包括TNF-a、IL-I+和IL-6）的产生两栖结构与LPS相互作用静电相互作用ecropinAMP构成,大群阳离Fa-半乳肽，具有抗菌活性抗炎抗菌（败血症/感染引起的内毒素休克）3ImmunoregulinTPs抑制TNF-和MCP-IJFN-Y分泌,上调白细胞介素-10抗炎免疫抑制11Tabimmunregulins增加（ILJO）的产生降低IFN分泌抗炎免疫抑制3Tablysin水解纤维蛋白原的a链水解纤维蛋白原的a链和B链的Tablysin7。RGD基序,结合GPIIb/llla抑制凝血酶、花生四烯酸、ADP、U46619.TMVA和Stejnulsin等诱导的血小板聚集。抗血小板聚集2Tablysin15抑制胶原、ADP和Convulxin诱导的血小板聚集结合血小板IIb3,结合内皮细胞v03整合素（抑制内皮细胞与玻璃体连接蛋白的粘附）抑制FGF诱导的内皮细胞增殖抑制M21细胞的增殖、迁移和入侵抑制MMP-2/-9活动及MMP-2/-9和C0X-2的mRNA表达，上调TlMP-I抑制了环素D1/E和CDK2/6的表达抑制FAK、Akt和ERK的磷化,从而阻断FAK相关的信号通路和NF-B的核转增加CDK抑制剂p21waflCl的表达抑制RANKL引起的骨质疏松症抑制了骨质疏松过程中的关键转录因子（NF-KB、MAPK和Akt-NFATCI信号通路）的激活减少骨质疏松症标记基因表达（MMP-9、TRAP、CTSK和c-Srco）抗血小板聚集抑制血管生成抗肿瘤抗骨质疏松13s30、35Tabhibitins具有RGD序列，膜上存在的GPIIb/ffla的拮抗剂来抑制血小板聚集。抗血小板聚集2tabkunin丝氨酸蛋白酶抑制剂抑制胰蛋白酶、凝血随、弹性蛋白酶和糜蛋白酶在显色底物上的水解活性抗血栓作用2vasotabTyKGD结构域有与GPIIbI11a结合很容易通过肺组织肝脏是主要靶器官对人HaCaT角质细胞和THP-I细胞没有细胞毒性活性抗血小板聚集扩张冠状动脉2、M均、16过氧化物醉POD可能作为整合素受体介导的细胞粘附现象的阻滞剂抗血小板聚集血管扩张2apyraseTy从ATP和ADP中去除无机磷，从而阻止血小板聚集抗血小板聚集、9TabRTSrts基序，以albl整合素为靶点抑制血管生成20MTs金属结合蛋白，免受金属毒性和氧化剂伤害控制锌/铜细胞平衡氧化剂保护细胞免受药物和辐射等产生的自由基和氧化应激对DNA损伤和凋亡起到保护作用抗氧化抗肿瘤、26、27、34参考文献：1国家药典委员会.中华人民共和国药典s.一部.北京：中国医药科技出版社，2010：附录25.2MaD,WangYfYangH,WuJ,AnS,GaoL,XuX,LaiR.Anti-thrombosisrepertoireofblood-feedinghorseflysalivaryglands.MolCellProteomics.2009Sep;8(9):2071-9.doi:10.1074mcp.M900186-MCP200.Epub2009Jun16.PMID:;PMCID:PMC.3XuX,YangH,MaD,WuJ1WangY,SongY,WangX,LuY,YangJ1LaiR.Towardanunderstandingofthemolecularmechanismforsuccessfulbloodfeedingbycouplingproteomicsanalysiswithpharmacologicaltestingofhorseflysalivaryglands.MolCellProteomics.2008Mar;7(3):582-90.doi:10.1074mcp.M700497-MCP200.Epub2007Dec17,PMID:.4丁呈华,曹丰璞,王燕华,杨明利.中药虻虫脂肪成分的提取及GC-MS分析可中药材,2013,36(02):188-190.5金伟,王亚威.虻虫抗凝血物质的提取与鉴定中医药学报,2000(03):58-60.姜波赵荣国.五种虻虫微量元素的含量测定J.微量元素,1992(01):60-61.7VolfovaV,TothovaV,VolfP.Hyaluronidaseactivityinthesalivaryglandsoftabanidflies.InsectBiochemMolBiol.2016JUn73:38-46.doi:10.1016j.ibmb.2016.03.007.Epub2016Apr2.PMID:.(8ShengX,GaoL,LuX,WangY,HanY,MengP,ChenW,LuQ.ExpressionandcharacterizationofaTibrinogenolyticenzymefromhorseflysalivarygland.ProteinExprPurif.2017Jan;129:135-142.doi:10.1016j.pep.2016.04.014.Epub2016Apr29.PMID:.9AnS,MaD,WeiJF,YangX,YangHW,YangH,XuX,HeS,LaiR.AnovelallergenTaby1withinhibitoryactivityofplateletaggregationfromsalivaryglandsofhorseflies.Allergy.2011Nov;66(ll):1420-7.doi:10.1111/j.l398-9995.2011.02683.x.Epub2011Aug18.PMID:.(10ChenR,YuanL,CaoN,LiP,ChenH,ZhouJtHaoX,LiuT,YangWH1CuiS,YanX.Animmunosuppressivepeptidefromthehorseflyinhibitsinflammationbyrepressingmacrophagematurationandphagocytosis.JCellBiochem.2019Aug;120(8):14116-14126.doi:10.1002jcb.28687.Epub2019Apr11.PMID:.(llZhaoR,YuX,YuH1HanW,ZhaiL,HanJtLiuJ.Immunoregulatorypeptidesfromsalivaryglandsofthehorsefly,Tabanuspleskei.CompBiochemPhysiolBBiochemMolBiol.2009Sep;154(l):l-5.doi:10.1016j.cbpb.2009.03.009.Epub2009Mar28.PMID:.12李建生.大黄青i虫丸对老年糖尿病早期肾病期患者肾脏血栓素和前列腺素的影响J中国老年学杂志,2000(01):13-15.13MaD,XuX,AnS,LiuH,YangX,AndersenJF,WangY,TokumasuF,RibeiroJM,FrancischettiIM,LaiR.AnovelfamilyofRGD-containingdisintegrins(Tablysin-15)fromthesalivaryglandofthehorseflyTabanusyaotargetsIIb3orV3andinhibitsplateletaggregationandangiogenesis.ThrombHaemost.2011Jun;105(6):1032-45.doi:10.1160/TH11-01-0029.Epub2011Apr7.PMID:;PMCID:PMC.14Rajsk6P,KnezlV,KazimirovdM1Tak6cP,RollerL,VidlickaL,CiamporF,LabudaM,Weston-DaviesW1NuttallPA.Effectsofhorsefly(Tabanidae)salivaryglandextractsonisolatedperfusedratheart.MedVetEntomol.2007Dec;21(4):384-9.doi:10.1111j,1365-2915.2007.00698.x.PMID:.15ZhangZ1GaoL,ShenC,RongMzYanX,LaiR.Apotentanti-thrombosispeptide(vasotabTY)fromhorseflysalivaryglands.IntJBiochemCellBiol.2014Sep;54:83-8.(16Rajsk6P,Pech6nov6O,TakcP,KazimirovdM1RollerL1VidlickaLfCiamporF,LabudaM,NuttallPA.Vasodilatoryactivityinhorseflyanddeerflysalivaryglands.MedVetEntomol.2003Dec;17(4):395-402.doi:10.1111j.l365-2915.2003.00457,×,PMID:.17UriosteS,HallLR,TelfordSR3rd,T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