第2章反应性聚合物.ppt

第2章 反应性聚合物(Reactive polymers),2.1 概 述,1、什么是反应性聚合物反应性聚合物（或功能基化聚合物）：具有化学功能基团聚合物试剂 polymeric reagents聚合物催化剂 polymeric catalysts聚合物载体 polymeric supports聚合物共溶剂 polymeric cosolvents 主要应用于有机合成，将这一类反应称为聚合物负载有机化学反应（polymer supported reactions in organic chemistry）,（1）高分子试剂小分子试剂经过高分子化，或者将某些聚合物功能化，使聚合物骨架与化学反应活性官能团相连接，得到的具有化学试剂功能的高分子化合物被称为高分子化学试剂（2）高分子化学反应催化剂通过聚合、接枝等方法将小分子催化剂高分子化，得到的具有催化活性的高分子材料称为高分子催化剂,2、高分子试剂和高分子催化剂的特点,简化操作过程 原料和产物分离容易,有利于贵重试剂和催化剂的回收和再生 可以提高试剂的稳定性和安全性 在高分子载体上可以进行固相合成 提高试剂的选择性 利用高分子载体的空间立体效应，可以实现所谓的模板反应(Template reaction)。这种具有独特空间结构的高分子试剂，利用它的高分子效应和微环境效应，可以实现立体选择合成,2.2 高分子试剂与固相合成,1、概述（1）高分子试剂的主要类型 高分子氧化还原试剂 高分子卤代试剂 高分子酰基化试剂 高分子烷基化试剂 高分子亲核反应试剂 高分子缩合试剂 高分子磷试剂 高分子基团保护试剂 高分子偶氮转递试剂,（2）固相合成法(solid phase synthesis)1963年，Merrifie1d固相合成4肽，为有机合成史揭开了新的一页 固相合成采用高分子载体，整个反应过程自始至终在高分子骨架上进行，在整个多步合成反应过程中，中间产物始终与高分子载体相联接。高分子载体上的活性基团往往只参与第一步反应和最后一步反应；在其余反应过程中只对中间产物，而不是反应试剂起担载作用和官能团保护作用,含有双功能团或多功能团的低分子有机化合物以共价键的形式与高分子骨架相结合；中间产物与其他小分子试剂在高分子骨架上进行单步或多步反应；过量使用的小分子试剂和低分子副产物用过滤法除去，再进行下一步反应；最后将合成好的化合物从载体上脱下,固相合成特点：优点：简化反应操作，纯化分离容易；反应可实现自动化、机械化；环境友好；提高反应活性和选择性（高分子效应）不足：增加试剂成本；试剂再生和重复使用降低反应速度 位阻作用，多相反应聚合物上生成的副产物难以分离；难于用于高温反应,发展广泛应用于多肽、低聚核苷酸、寡糖、某些大环化合物以及光学异构体的定向合成l963年，舒缓激肽（九肽），收率32，时间8天（采用常规的液相合成法需要一年的时间）电子计算机控制的固相自动合成仪实现了合成反应的自动化124肽核糖核酸酶A(Ribonneclease A)合成：包括369次化学反应，11931次操作步骤，收率3,（3）高分子载体性能要求高分子载体在反应体系中(包括溶剂和试剂)不溶解，在溶剂中有一定溶胀性；聚合物载体能高度功能化，其功能基在载体中的分布尽可能均匀；反应过后聚合物载体可以用相对简单的方法再生重复使用；有较好的机械强度和稳定性；与低分子试剂和溶剂相容性好,2、多肽的固相合成,（1）多肽合成简介蛋白质和核酸是两类决定生命现象的主要物质。蛋白质是由以氨基酸为基本单元，按照一定次序联接而成的肽构成肽合成的复杂性：氨基酸有两个活性官能团（氨基和羧基），反应中两个氨基酸头尾联接方向难以控制；因此在合成中，需要保护、反应、脱保护，不断重复上述步骤以加长肽链产物与原料的分离过程繁琐,液相法的主要优点是产品的纯度高；问题：随着肽链的增长，肽的溶解度逐渐降低，造成肽链上羧基和氨基反应活性的降低，使收率显著下降；产物的分离和纯化同样变得越来越困难,（2）固相合成多肽的基本步骤 A 聚合物载体及其与第一个氨基酸的键合最常用载体：氯甲基化的1二乙烯基苯交联的聚苯乙烯树脂特点：具有良好的机械性能，高度溶胀性和理想的活性基团,这些载体在与第一个氨基酸反应形成的固化键(该氨基酸从此在反应体系中不溶，直到从载体上脱下为止，因此称固化键)都是苄酯键。而形成苄酯键时用以作为催化剂和中和所生成的盐酸的试剂一般都用有机碱，这样可以保证不发生重排等副反应氨基酸的保护：最重要的是氨基的保护，通过形成酯键进行保护。常用氨基保护基：叔丁氧羰基（t-Boc）等,氨基酸与高分子载体(高分子酰氯试剂)反应，分子间脱氯化氢。产物以酯键的形式与载体相连接，在载体上构成一个反应增长点,B 氨基酸的去保护和质子化在保证生成的酯键不断裂的条件下进行脱氨基保护反应，一般是条件温和的酸性水解反应。脱保护的氨基作为进一步反应的官能团,C 肽键的生成取另外一个氨基受到保护的氨基酸与载体上的氨基发生酰化反应形成酰胺键，也称肽键。,D 肽链增长反复重复B、C反应，直到所需要序列的肽链逐步完成,E 多肽解脱最后用适宜的酸(氢溴酸和乙酸的混合液，或者用三氟乙酸及氢氟酸)水解解除端基保护，并使载体和肽之间的酯键断裂制得预期序列的多肽,用固相法合成肽时，由于是在最后一步反应时才把合成好的肽从载体上脱下来。在此之前的反应中间环节，只需将不溶解的载体滤出洗净，因此在合成的全过程中不需要精制和提纯为了使每一步反应都能定量进行，以保证生成的肽的序列不发生错误，在反应中氨基酸等反应试剂都是大大过量的，反应过后过量的试剂可以回收再用,3、固相合成法在不对称合成中的应用,（1）不对称合成简介手性分子（chiral molecules)：在有机分子结构中碳原子的4个键呈正四面体结构，如果在碳原子上连接的4个基团各不相同，将依据其空间结构的差异形成两种外观一样，组成相同，但不能完全重合的分子结构。具有这种特征的分子结构称其为具有手征性(从整个分子考虑能否具有手征性还要考虑其他条件),旋光异构体（optical isomer）或对映异构体（enantiomer）由手性分子引起的异构体由于其结构、组成、基团完全相同，因此这种旋光异构体在物理和化学性质上完全不可区分，但是在生物体内表现出的生物活性常常完全不同 右旋体（dextrorotation）和左旋体（levorotation）物理化学性质极端相似，因此合成和分离指定的光学异构体是一个难于解决的任务。用常规的液相合成法合成光学活性化合物总是得到两种光学异构体的1：1混合物，由于旋光度等于零，称为外消旋体,不对称合成 指在一定反应条件下，反应环境和体系对光学异构体的生成有区分作用，得到的产物中两种光学异构体的比例不等于1：1，这样可以得到某一种光学异构体占优的化学产品（2）高分子载体的立体选择性 利用含有手征性的载体，或者利用高分子骨架在前手性试剂的特定方向形成立体阻碍而产生立体选择性，进行固相不对称合成,如利用含有手征性糖的交联聚合物为载体合成光学异构体R-苯基乳酸 三苯甲醇的聚苯乙烯树脂与只有一个游离羟基的戊糖结合，构成一个有光学不对称结构的聚合物载体；利用载体上的游离羟基和手征性结构，通过两步合成得到R-苯基乳酸，光学产率大于58,4、固相合成法的其他应用,如烷基化、酰基化、对称双功能基的单基团保护、不饱和羟基酮的合成等Hooplanes也有人称其为轮烷(rotaxanes)，是一种结构很特殊的物质，合成非常困难，可利用固相法合成,2.3 高分子催化剂,催化反应可分为两大类：均相催化反应接触充分，反应较快；分离纯化等后处理复杂多相催化反应 催化剂与反应体系分离容易(简单过滤)，回收的催化剂可以反复多次使用 将均相催化转变成多相催化反应。其主要手段之一就是将可溶性催化剂高分子化，使其在反应体系中的溶解度降低，而催化活性又得到保持,1、高分子酸碱催化剂有机反应中有很大一部分可以被酸或碱所催化，如常见的水解反应等都可以由有机酸或有机碱作为催化剂促进其反应这一类小分子酸碱催化剂多半可以由阳离子或阴离子交换树脂所替代，从而使原来的均相反应转变成多相反应目前已经有各种商品化的具有不同酸碱强度的离子交换树脂，经过简单处理后即可直接使用,主要的高分子酸碱催化剂,离子交换树脂酸碱催化剂应用：酯化反应、醇醛缩合反应、烷基化反应、脱水反应、环氧化反应、水解反应、环合反应、加成反应、分子重排反应以及某些聚合反应等,2、高分子金属络合物催化剂,（1）金属络合物催化剂金属络合物催化剂多数为均相反应的催化剂金属络合物的配位体分子结构特点：含有P、S、O、N等具有末配对电子的配位原子，如EDTA、胺类、醚类及杂环类化合物等；具有离域性强的电子体系，如芳香族化合物和环戊二烯等均是常见配位体,（2）高分子金属络合物催化剂的制备和特点制备方法：配位体的高分子化 通过共价键使金属络合物中的配位体与高分子骨架相连接，构成的高分子配位体与金属离子进行络合反应形成高分子金属络合物作为催化剂高分子配位体的合成方法：(a)利用聚合物和配位基上的某些基团反应，将配位体直接键合到聚合物载体上，制备高分子配位体(b)首先合成具有可聚合官能团的配位体单体(功能性单体)，然后在适当条件下完成聚合反应(c)合成得到的配位体单体先与金属离子络合，生成络合物型单体后再进行聚合反应完成高分子化过程,特点 高分子过渡金属络合物催化剂的性质介于多相摧化剂和均相催化剂 降低催化剂使用成本，由于高分子骨架的引入，使得反应中催化剂的损失降到最低 选择性增强，高分子骨架改变反应点的立体环境，使催化剂的立体选择性发生变化 增加催化性能，在同一个聚合物骨架上有可能同时连接两种不同功能的催化剂，使得多步催化反应有可能在同一个催化剂上完成,(3)应用高分子铑加氢催化剂 以聚对氯甲基苯乙烯为高分子骨架原料，经与二苯基磷锂反应得到有络合能力的二苯基磷型高分子配合物；再与RhCl(PPh3)3反应，磷与铑离子络合即得到有催化活性的铑离子高分子络合物,烯烃在室温下，氢气压力1MPa的温和条件下即可进行加氢反应。与相应的低分子催化剂相比降低了氧敏感性和腐蚀性，反应物可以在空气中储存和处理。由于有高分子效应的存在，加氢反应有明显的选择性，即小分子反应快于大分子 用类似方法制备的钯的高分子络合物也是一种性能优良的加氢催化剂,高分子金属络合物催化剂在太阳能利用中的应用 降冰片二烯(norbornadiene)在阳光照射下吸收光能，异构化为高能态的四环烷(quadricyclane)，能够将太阳能以化学能的方式储存下来。在室温下四环烷是稳定的，但是在与一些过渡金属络合物催化剂接触时，四环烷重新异构化为低能态的降冰片二烯，同时放出大量热能(1.15103kJ/L)。再生后的降冰片二烯受太阳光照后仍可异构化为四环烷，因此可以反复使用。将这种具有异构化催化作用的催化剂高分子化后，能量转换过程将更加容易控制，使用更方便，而且过渡金属络合物催化剂的效能更好,3、高分子相转移催化剂,（1）相转移催化,相转移催化剂：有机离子化合物(季胺盐和磷嗡盐)和非离子型的冠醚类化合物。,（2）高分子相转移催化剂高分子相转移催化剂特点：不污染反应物和产物，催化剂的回收比较容易，因此可以采用比较昂贵的催化剂；可以降低小分子冠醚类化合物的毒性，减少对环境的污染 一般磷嗡离子相转移催化剂的稳定性和催化活性都要比相应季铵盐型催化剂要好，而聚合物键合的高分子冠醚相转移催化剂的催化活性最高 各种高分子相转移催化剂的结构和主要用途见p64 表2-7,2.4 固定化酶(immobilized enzyme),1、概述 酶是一类分子量适中的蛋白质，它是由各种氨基酸按不同次序连接而成的高分子化合物（1）酶催化的特点催化效率高；选择性极好，大多数情况下是专一性催化；反应条件温和；许多在工业上需要高温高压才能进行的反应，在生物体内由酶催化只需常温常压条件即可进行可调节控制酶的活性；酶催化剂的缺点：稳定性不好，很容易变性失活；大多数酶是水溶性的，反应后分离、纯化和回收困难,（2）固定化酶的特点 50年代起开始研究 固化酶 酶的固定化(Immobilization of enzymes)：用固体材料将酶束缚或限制于一定区域内,仍能进行其特有的催化反应、并可回收及重复使用的一类技术。主要特点：a)贵重酶可回收使用；b)减少酶污染产品；c)提高了酶的稳定性 d)使均相反应转变成多相反应，简化了反应步骤，使酶促反应可以实现连续化、自动化，为制造所谓“生物反应器”(bioreactor)打下基础,2、固化酶的制备方法,酶固化过程要求：固化酶不应溶于水或其他反应介质，增大分子量，或者使用聚合物网络是首选方法；固化过程不影响或少影响酶的活性，所有会使蛋白质变性或影响酶活性的方法均不宜采用.避免高温、高压，或者有强酸、强碱参与的反应；固化方法的选择应考虑到酶自身的特点和结构，尽可能利用酶结构中各种非催化活性官能团；酶固化的载体应有一定的机械强度和化学稳定性，对酶促反应没有不利影响。,酶的固化方法：化学法：通过化学键将酶连接到载体上 采用交联剂使酶交联 物理法：包埋法 微胶囊法,载体要求：不溶于反应溶剂，分子结构中含有一定的亲水性基团，以保证有一定的润湿性带有活性较强的反应基团，如重氮盐、酰氯、醛、活性酯等高活性基团，以保证后续的键合反应能在温和的条件下进行 键合反应要求：反应条件温和，不使用强酸、强碱和某些有机溶剂,（1）化学键合酶固化方法 通过化学键将酶健合到高分子载体上聚合物载体：可以是人工合成的，或是天然的有机高分子化合物，有些情况下也可以为无机高分子材料,最常用的用于酶固化的聚合物载体骨架为聚苯乙烯，在苯环上引入重氮盐基团，利用在重氮盐基团上的键合反应，比如与酶蛋白质中酪氨酸中的苯酚基，或者与组氨酸的咪唑基进行偶联反应，可以在高分子载体上连结淀粉糖化酶，胃蛋白酶和核糖核酸酶等形成固化酶催化剂,（2）化学交联酶固化法交联法是利用一些交联剂将各个酶单体联接起来，形成不溶性大分子如,（3）酶的物理固化法酶固化的物理方法是使用具有选择性透过性能的材料将酶固定，而使参与反应的小分子透过 物理酶固化法的有利之处在于在制备过程中酶没有参与化学反应，因而其整体结构保持不变，催化活性亦保持不变。但是由于包埋物或半透膜有一定立体阻碍作用，因此对很多反应不适用,(a)包埋法将酶溶解在含有合成载体的单体溶液中，在此均相体系中进行合成载体的聚合反应，反应进行过程中使溶液中的酶被包埋在反应形成的聚合物网络之中，不能自由扩散，从而达到酶固化的目的。此法要求形成的聚合物网络在溶胀条件下要允许反应物和生成物小分子通过,(b)微胶囊法用有半通透性能的聚合物膜将酶包裹在中间，构成酶藏在微囊中的固化酶。在酶催化反应中反应物小分子可以通过半透膜与酶接触进行酶促反应，生成物可以通过半透膜逸出囊外，而酶则由于体积较大被留在膜内,2006年功能高分子材料作业,文献评述 选择一篇核心文献（2000年以后英文文献），中文缩写和评论（2000字以上），包括：（1）意义与背景；（2）主要内容；（3）主要结果；（4）创新点；（5）存在问题。在此基础上提出自己的研究思路（研究目标、研究内容、研究路线等）。,一.轮 烷 简 介,轮烷（rotaxane）：由一个环分子(macrocycle)和一个从其内腔穿过并且两端带有大的基团的线性分子(thread)组成的分子化合物,其线性和环分子通过所谓的“力学键”(mechanical bonding)相连，而不是通过强的共价键或配位键连接，但分子的性质却由两个单元分子共同决定。,理论上任何一个线性分子都可以穿入或穿过一个内径足够大的环分子，假如随后在线性分子的两端引入足够大的基团能阻止线性分子的离去，就可以得到稳定的轮烷分子如果线性分子能从环分子内腔离去，二者形成的超分子被称为拟轮烷(pseudorotaxane)轮烷表示，由一个线性分子和n1个环分子构成的轮烷用n轮烷表示。,轮烷的发展1988年Lehn作了关于超分子化学的演讲,轮烷作为这一领域的崭新成员迅速蝎起1971年Schill为轮烷提出了一个较为完整的定义随着超分子理论的逐步健全，特别是分子识别理论、模板合成理论与技术的发展，使得人们能充分研究轮烷的性质和应用事实上人们已经合成出多种类型不同、结构各异、性质独特的复杂高级轮烷体系，关于轮烷的研究已成为当代化学飞速发展的前沿领域,分类：根据轮烷分子中的环分子 和两端带有大的基团的线性分子的组成不同，轮烷可大致分为下面几类：冠醚类轮烷 大环酰胺类轮烷 环糊精型,二.轮烷的合成,合成原理 通过利用环状分子与线形分子之间的超分子作用力把线形分子与环状分子固定在一起组装成轮烷分子。主要作用力：金属配位作用、-供体-受体作用、疏水作用、氢键等.,合成方法 根据组装的顺序不同,合成轮烷分子一般有四种途径：,穿线法 即首先使线形分子与环状分子结合形成准轮烷,再在线形分子的两端引入封基组装成轮烷分子 夹套法 即环状分子的片段与线性分子形成环状配合物,然后再进行闭环反应形成轮烷 滑动法 即在较高温度下,使环状分子与带有封基的线形分子形成准轮烷,再冷却而成对接法 先使分别带有一个封基的两个线形分子片段与环状分子形成环状配合物,然后通过共价作用将线形分子片段连接起来组装成轮烷分子,2.5 组合化学简介,新药开发与组合化学组合化学起源于固相多肽合成1988年 Furka首先提出组合化学概念1991年，混合-等分合成法提出1996年,美国加州“组合化学”研讨会 杂志“Molecular Diversity”和“J.Biomol.Screen”创刊,1 研究意义和发展,2 组合化学原理和特点组合化学(combinatorial chemistry，combichem)，是一种合成大量化合物的策略和方法。其它名称：早期称为同步多重合成(Simultaneousmultiples synthesis)合成肽组合库(Synthetic peptide combinatorial Library)组合合成(Combinatorial synthesis)组合库(Combinatorial Library)和自动合成法(Autosynthesis)等,组合合成与与常规的化学合成区别：传统的化学合成方法，每次选用两个单一化合物，只得到一种产物 组合合成可以利用相同或相近的反应条件，用自动或半自动的方法在短时间内合成大量结构相近的系列化合物,3 分类,液相合成 溶液相中的合成固相合成 利用聚合物载体的合成,聚合物载体：含卤素功能基的树脂载体含羟基功能基的树脂载体含氨基功能基的树脂载体,