第40章人工合成抗菌药.ppt

第三十章 人工合成抗菌药,教学基本要求,掌握：1.喹诺酮类的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应 用、不良反应；2.磺胺类的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用、不良反应；3.TMP与SMZ的协同抗菌机制及临床应用。,第一节 喹诺酮类药物,第一代：萘啶酸，1962年问世，只对大肠埃希菌等少数革兰阴性菌有效，因疗效不佳，现已淘汰。第二代：吡哌酸，1974年问世，抗菌谱较第一代有所扩大，抗菌作用较强，但只对革兰阴性菌有抗菌作用，主要用于急慢性泌尿道和肠道感染。第三代：氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等，70年代末生产，为抗菌谱广、抗菌作用强的含氟的喹诺酮类。第四代：莫西沙星、加替沙星等，为90年代后至今新研制的氟喹诺酮类药，抗菌谱进一步扩大，增加了抗厌氧菌的活性。,一、概述,二、氟喹诺酮类药物,氟喹诺酮类药理学共同特性 1、抗菌谱广 细菌对本类药与其他抗菌药物间无交 叉耐药性 2、口服吸收良好，体内分布广，血浆蛋 白结合率低，半衰期长，尿中浓度高 3、不良反应少,体内过程,口服吸收较好，血药浓度较高血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，环丙沙星与氧氟沙星 胆汁浓度高，药物分泌于乳汁中,【抗菌作用】,抗菌谱：抗菌谱广，抗菌活性强，属杀菌剂。革兰阴性菌：包括大肠埃希菌、变形杆菌、流感 嗜血杆菌、克雷伯杆菌、志贺杆 菌、伤寒沙门菌、淋病奈瑟菌等 革兰阳性菌：包括产酶金黄色葡萄球菌、链球 菌、肺炎链球菌、炭疽杆菌等；其他：铜绿假单胞菌、支原体、衣原体、结核分枝 杆菌、嗜肺军团菌。,抗菌机制,是通过抑制DNA回旋酶作用，使细菌的DNA无法保持正常形态和功能，干扰DNA的复制而导致细菌死亡一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢本类药物之间有交叉耐药性，但与其他抗菌药之间无交叉耐药性。,【临床应用】,用于敏感菌所致的泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、腹腔、胆道、盆腔、胃肠道、耳、皮肤和软组织感染等。,替代氯霉素作为伤寒、副伤寒的首选药。作为青霉素、头孢菌素等治疗全身感染的替代药,【不良反应】1消化道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻及便秘等。2神经系统反应：少数出现中枢兴奋症状，有中枢神经系统疾病及癫痫患者避免应用。3过敏反应：药疹、瘙痒、红斑、血管神经性水肿、光敏性皮炎。4有致畸作用及影响幼儿关节发育：孕妇及14岁以下儿童不宜应用。,环丙沙星致皮下出血,环丙沙星致光敏性皮炎,环丙沙星致光敏性皮炎,急性肾功能衰竭致过敏性紫癜和环丙沙星和诺氟沙星,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,环丙沙星致双手剥脱性皮炎,【用药监护】,1、不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育 完全的儿童，乳妇应用时应停止哺乳2、有中枢神经系统疾患者和有该类疾病史 者（癫痫）不宜用3、肾功能减退者应用氧氟沙星、依诺沙星 时需减量4、避免与抗酸药、含金属离子药物同服。5、应在避免日光条件下保存。,三、常用喹诺酮类药物,1、吡哌酸（PPA）对G-菌抗菌作用较强，对G+菌和部分绿脓杆 菌有一定作用，主要治疗尿路感染和肠道感染。2、诺氟沙星（氟哌酸）对G+、G-（包括绿脓杆菌）均有良好的抗菌 活性，优于前者，主要用尿路感染及肠道感染。3、环丙沙星（环丙氟哌酸）抗菌谱广，体外抗菌活性为目前所用喹诺酮 类中最强，对耐药绿脓杆菌、产青霉素酶淋球 菌、产酶流感杆菌等均有良效。,三、常用喹诺酮类药物,4、氧氟沙星（氟嗪酸）对G+、G-均有较强作用，对肺炎支原 体、奈瑟菌病、厌氧菌及结核杆菌也有一定活性，胆汁中浓度高。5、左氧氟沙星 临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大，易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。,第二节 磺胺类药,【化学结构】磺胺药的基本化学结构是 对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）,【简史】1935年德国Klarer、Mietzsch与法本工业公司研究室主任Domagk发现红色染料百浪多息能保护致死量链球菌感染的小鼠不死并能治愈这种感染的病人，但百浪多息在试管内无效，必需在体内分解为氨苯磺胺才能发挥作用。故以氨苯磺胺为母核，合成了许多磺胺类药，某些衍生物还具有抑制碳酸酐酶作用和降血糖作用。磺胺类药的问世为化疗史上立下了第一座里程碑。Domagk荣获1938年诺贝尔医学奖。但由于耐药菌株的出现和高效、低毒抗菌药的问世，现应用减少。,【分类】,1、短效类（10小时）：SM2、SIZ,2、中效类（10-24小时）：SMZ、SD,3、长效类（24小时）：SMM、SMD,（一）全身感染用药（肠道易吸收的药物）,（二）肠道感染用药（肠难吸收的药物)SASP,（三）局部感染药（外用磺胺）SA-Na、SD-Ag、SML,【体内过程】,用于全身感染的药物口服吸收迅速，体内分布广泛，主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，从肾脏排泄。,【抗菌作用】,1、抑菌剂2、抗菌谱 革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌 沙眼衣原体、放线菌、疟原虫 对病毒、支原体、立克次体、螺旋体无效,作用机制,二氢蝶啶 谷氨酸PABA,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,活化型四氢叶酸,前体物,核酸蛋白质,人及动物,磺胺药作用点,对磺胺药敏感的微生物,TMP、乙胺嘧啶作用点,叶酸,耐药性:细菌对本药易产生耐药性，尤其在用药量不足、用药不规律时更易产生耐药。脓液、坏死组织、普鲁卡因等含有或可产生大量PABA，可降低磺胺类药物疗效。本类药物之间有交叉耐药性。,常用的磺胺类药物,根据药物被肠道吸收的程度和临床应用，通常分为三类：1、全身感染用药 2用于肠道感染的磺胺药 3外用磺胺药,短 效 类(t1/258h)：磺胺异恶唑 中 效 类(t1/21024h）：磺胺甲恶唑 磺胺嘧啶 长 效 类(t1/2150200h)：磺胺间甲氧嘧啶 和磺胺多辛等,磺胺甲恶唑（SMZ，sulfamethoxazole，新诺明）,特点：口服易吸收，t1/21012h 抗菌作用较强，尿中浓度高用途：常与甲氧苄啶合用治疗泌尿道、消化道、呼吸道感染。,磺胺嘧啶（SD）,特 点：抗菌谱较广，对多数革兰阴性和阳性菌均有较强抑制作用，易通过血脑屏障。用 途：主要用于流行性脑脊髓膜炎，可作为首选。,柳氮磺吡啶（SASP,sulfasalazine）特 点：口服吸收少，大部分进入远端小肠和结肠，分解为 磺胺吡啶有微弱抗菌作用 5-氨基水杨酸抗炎、抗免疫用 途：可用于溃疡性结肠炎和直肠炎,磺胺米隆（SML，sulfamylon，甲磺灭脓）特 点：抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、金葡菌等有效，作用不受脓液和坏死组织的影响，能迅速渗入创面及焦痂中。用 途：烧伤及大面积创面的感染并提高植皮成功率,磺胺嘧啶银,特 点：可发挥SD及硝酸银两者的作用，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌作用强大，且银盐有收敛作用，可促进创面的愈合。用 途：烧伤、烫伤的创面感染,磺胺醋酰钠,特 点：局部应用穿透力强，可透入眼部晶体及眼内组织，几乎无刺激性。用 途：可用于沙眼、结膜炎、角膜炎等,不良反应和注意事项,过敏反应:皮疹、药热等泌尿系统损害:在酸性尿中溶解度较低，易析出结晶，出现结晶尿、血尿、尿痛、尿路阻塞和尿闭等症状。对血液和造血系统的影响 长期应用抑制骨髓造血功能，白细胞减少，血小板减少，甚至再生障碍性贫血。4神经系统反应 眩晕、头痛、精神不振、乏力等。5.其他：胃肠道反应，可致肝损害，可通过胎盘、乳汁，加重新生儿黄疸，新生儿、早产儿和孕妇慎用。,【用药护理】,1.新生儿、早产儿、孕妇及哺乳期妇女、有过敏史者、肝功能受损者禁用。2.首剂加倍3.服磺胺药期间定期查尿常规、血常规。4.脓液、坏死组织、普鲁卡因等含有或可产生大量PABA，可降低磺胺类药物疗效。,第三节 甲氧苄啶（TMP）,抗菌作用 抗菌谱：与磺胺相似而作用略强 抗菌作用机理：作用于二氢叶酸还原酶 单用时易产生耐药性临床应用 复方新诺明（TMP+SMZ）、双嘧啶片（TMP+SD）、增效联磺片（TMP+SD+SMZ）不良反应 较轻,作用机制,二氢蝶啶 谷氨酸PABA,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,活化型四氢叶酸,前体物,核酸蛋白质,人及动物,磺胺药作用点,对磺胺药敏感的微生物,TMP,叶酸,问题,TMP和SMZ合用为什么可增效？TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似；TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢蝶酸合酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。联合用药减少耐药性产生。,硝基呋喃类及硝基咪唑类,特 点：抗菌谱广，对革兰阴性和阳性菌均有杀灭作用 不易耐药，无交叉耐药性 毒性较大，血中浓度低，不用于全身感染 易通过血脑屏障作用机制：抑制乙酰辅酶A，干扰菌体糖代谢,呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）特 点：口服吸收迅速、完全，约50%被组织代谢，其余从尿液迅速排出，故血药浓度低，而尿中浓度高。用 途：不适用于全身感染，主要用于敏感菌引起的泌尿系统感染。,呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）,特 点：口服吸收少，肠内浓度高。用 途：主要用于肠炎、菌痢等肠道感染；也可用 于犁形鞭毛虫和阴道滴虫病；对胃和十二指肠溃疡有治疗作用（抗幽门螺旋杆菌）。,硝基咪唑类甲硝唑（灭滴灵）1.抗厌氧菌 2.抗滴虫 3.抗阿米巴原虫 4.抗贾第鞭毛虫,是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选药物。,其分子中的硝基在细胞内被还原成氨基，从而抑制 病原体DNA合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱类杆 菌尤为敏感。对滴虫、阿米巴滋养体、破伤风梭菌 具有很强的杀灭作用。主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖 器、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。对幽门螺 杆菌感染的消化性溃疡以及四环素耐药艰难梭菌所 致的假膜性肠炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药物。用药期间和停药1周内，禁用含乙醇饮料，并减少钠 盐摄入。不良反应一般较轻微，包括胃肠道反应、过敏反应、外周神经炎等。,甲 硝 唑,本节复习思考题,简述喹诺酮类药物的分类喹诺酮类药物用药期间应注意观察哪些反应？试简述磺胺类药物与甲氧苄啶合用的意义简述磺胺类药物的主要不良反应,