第5章脂代谢.ppt

第五章,脂类代谢,Metabolism of Lipid,定义：脂类(lipid)是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能为机体所利用的有机化合物。包括脂肪(fat)和类脂(lipoid)。,三脂酰甘油(triacylglycerols,TAG)也称为甘油三酯(triglyceride,TG),胆固醇(cholesterol,CHO)胆固醇酯(cholesterol ester,CE)磷脂(phospholipid,PL)鞘脂(sphingolipids),脂肪和类脂总称为脂类(lipids)。,三脂酰甘油(triacylglycerol,TAG)，也称为甘油三酯(triglyceride,TG),胆固醇(cholesterol,CHOL)胆固醇酯(cholesterol ester,CE)磷脂(phospholipid,PL)糖脂(glycolipid)鞘脂(sphingolipid),定义:,分类:,脂类概述,类脂(lipoid),脂肪(fat),结构通式为：CH3(CH2)nCOOH,脂肪酸（fatty acid,FA）,构成脂类物质的醇,甘油胆固醇鞘氨醇,脂肪酸(fatty acids),简称脂酸,包括饱和脂酸(saturated fatty acid)和不饱和脂酸(unsaturated fatty acid)。后者中多不饱和脂酸，机体自身不能合成，必须由食物提供，是动物不可缺少的营养素，故称为营养必需脂酸(essential fatty acid)，包括亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸。它们是前列腺素、血栓烷及白三烯等生理活性物质的前体。,构成脂类物质的醇,甘油胆固醇鞘氨醇,甘油三脂,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,甘油磷脂,甘油,甘油三酯,甘油磷脂(phosphoglyceride),X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,动物胆固醇(27碳)和胆固醇酯,FA,鞘 脂,鞘磷脂,鞘糖脂,鞘氨醇,脂类的分类、含量、分布及生理功能,不饱和脂酸的命名及分类The Naming and Classification of Unsaturated Fatty Acids,第一节,编码体系从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序。或n编码体系从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序。,系统命名法,一、脂酸的系统命名遵循有机酸命名的原则,标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置。,CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH2-CH2-CH-COOH,脂酸链C原子的不同表示方法,脂肪酸的系统命名法,CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH 18:2 9,12 十八碳二烯酸,9,12=6,9,亚油酸,哺乳动物不饱和脂酸按(或n)编码体系分类,（一）脂酸根据其碳链长度分为短链、中链和长链脂酸,二、脂酸主要根据其碳链长度和饱和度分类,碳链长度10的脂酸称为短链脂酸将碳链长度20的脂酸称为长链脂酸,（二）脂酸根据其碳链是否存在双键分为饱和脂酸和不饱和脂酸,饱和脂酸的碳链不含双键,2.不饱和脂酸的碳链含有一个或一个以上双键,单不饱和脂酸(monounsaturated fatty acid),多不饱和脂酸(polyunsaturated fatty acid),不饱和脂酸的双键位置不同分属于w-3、w-6、w-7和w-9簇,同簇的不饱和脂酸可由其母体代谢产生，如花生四烯酸可由-6簇母体亚油酸产生。但-3、-6和-9簇多不饱和脂酸在体内彼此不能相互转化。动物只能合成-9及-7系的多不饱和脂酸，不能合成-6及-3系多不饱和脂酸。,表5-1常见的脂酸,常见的脂肪酸,机体需要但不能自身合成，必须从植物油中摄取的脂酸。主要是一些多不饱和脂酸，如亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸等。,必需脂肪酸,脂类的消化与吸收Digestion and Absorption of Lipid,第二节,部位：主要在小肠上段。,乳化剂：胆汁酸盐，将脂类乳化成微团,消化酶,胰脂酶,辅脂酶,磷脂酶A2,胆固醇酯酶,一、脂类的消化发生在脂-水界面，且需胆汁酸盐参与,胆盐在脂肪消化中的作用,参与脂类消化的主要酶类,乳化,消化酶,甘油三酯,食物中的脂类,2-甘油一酯+2FFA,磷脂,溶血磷脂+FFA,胆固醇酯,胆固醇+FFA,微团(micelles),消化脂类的酶,辅脂酶,辅脂酶对胰脂酶具有辅助作用。辅脂酶本身不具脂肪酶的活性，但具有结合甘油三酯及胰脂酶的结构域，并可解除胆汁酸盐对胰脂酶的抑制，促进胰脂酶水解甘油三酯。,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸及短链脂酸构成的甘油三酯与胆汁酸盐，形成混合微团(mixed micelles)，被肠粘膜细胞吸收。,消化的产物,十二指肠下段及空肠上段。,二、饮食脂肪在小肠被吸收,吸收部位,吸收方式,长链脂酸及2-甘油一酯,肠粘膜细胞（酯化成TG）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成CE）,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成PL）,甘油一酯途径,甘油三酯的消化与吸收,甘油三酯的代谢Metabolism of Triglyceride,第三节,甘油三酯是甘油的脂酸酯 甘油三酯的分解代谢 脂肪动员 甘油进入糖代谢 脂酸的氧化 脂酸的其他氧化方式 酮体的生成和利用脂酸的合成代谢甘油三酯的合成代谢多不饱和脂酸的重要衍生物,本节主要内容：,甘油三酯(triacylglycerol)是非极性、不溶于水的甘油脂酸三酯，基本结构为甘油的三个羟基分别被相同或不同的脂酸酯化。含有同一种脂酸的甘油三酯称为简单甘油三酯；(simple triacylglycerol);含有两种或三种脂酸的甘油三酯称为混合甘油三酯(mixed triacylglycerol)。,一、甘油三酯是甘油的脂酸酯,脂酸组成的种类决定甘油三酯的熔点，随饱和脂酸的链长和数目的增加而升高。,一、甘油三酯是甘油的脂酸酯,（二）甘油三酯的主要作用是为机体提供能量,（一）甘油三酯是脂酸的主要储存形式,1.甘油三酯是机体重要的能量来源,2.甘油三酯是机体的主要能量储存形式,男性：21%，女性：26,1g 甘油三酯=38kJ 1g糖=17kJ,定义 脂肪动员(fat mobilization)是指储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为FFA及甘油，并释放入血以供其他组织氧化利用的过程。,二、甘油三酯的分解代谢主要是脂酸的氧化,（一）脂肪动员是甘油三酯分解的起始步骤,关键酶 激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL),肾上腺素胰高血糖素ACTHTSH等,胰岛素前列腺素E2等,激素敏感性甘油三酯脂酶,脂解激素,抗脂解激素,脂肪动员过程,甘油二酯,甘油三酯,甘 油,甘油三酯脂酶,甘油一酯,FFA,甘油二酯脂酶,FFA,甘油一酯脂酶,FFA,脂解与抗脂解激素,脂肪动员过程：,脂解激素-受体,G蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,HSL(无活性),HSL(有活性),HSL-激素敏感性甘油三酯脂肪酶,信号转导,（二）甘油经糖代谢途径代谢,肝、肾、肠等组织,组 织：除脑组织外,大多数组织均可进行，其中肝、肌肉最活跃。,亚细胞：胞液、线粒体,部位,（三）脂酸经-氧化分解供能,Step1:脂酸活化成脂酰CoA,Step2:脂酰CoA进入线粒体,Step3:脂酸的-氧化,主要过程,Step4:乙酰CoA进入三羧酸循环,1.脂酸的活化形式为脂酰CoA（胞液）,脂酰CoA合成酶,ATP AMP PPi,+CoA-SH,反应消耗2ATP,脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)存在于内质网及线粒体外膜上。,2.脂酰CoA经肉碱转运进入线粒体，是脂酸-氧化的主要限速步骤,肉碱脂酰转移酶(carnitine acyl transferase，CAT）是脂酸-氧化的限速酶。,2.脂酰CoA进入线粒体(限速步骤),胞浆,基质,线粒体膜,转位酶,肉碱,脂酰肉碱,RCOSCoA,HSCoA,CAT-II,CAT-I:脂酰肉碱转移酶-I为限速酶。,脂酰CoA进入线粒体后逐步氧化分解，经过脱氢、加水、再脱氢、硫解 生成少两个碳原子的脂酰CoA和一分子乙酰CoA的过程，由于此氧化过程主要发生在脂酰基的-碳原子上，故称-氧化。,3.脂酸的-氧化的最终产物主要是乙酰CoA,-氧化过程：,脱氢,H,R C C CSCoA,H,H,H,加水,R C C CSCoA,H,H,再脱氢,R C C CSCoA,H,H,O,H,H,硫解,SCoA,H,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,5,肉碱转运载体,线粒体膜,脂酸分解代谢总图,-氧化是重点，氧化对象是脂酰，脱氢加水再脱氢，硫解切掉两个碳，产物乙酰COA，最后进入三循环。,脂酸的-氧化,(1)活化：消耗2个高能磷酸键的能量。,4.脂酸氧化是体内能量的重要来源 以16碳软脂酸的氧化为例,(2)氧化 7 轮循环产物：8分子乙酰CoA 7分子NADH+H+7分子FADH2,(3)能量计算：生成ATP 810+72.5+71.5=108 净生成ATP 108 2=106,软脂酸与葡萄糖在体内氧化产生ATP的比较,1.不饱和脂肪酸的氧化,(四)脂肪酸的其他氧化方式,3.奇数碳原子脂肪酸的氧化,生成的丙酰CoA，可转变为琥珀酰CoA,顺反异构酶、表构酶,2.过氧化酶体的氧化,长链脂酸变成短链脂酸，再进入线粒体,FAD为辅基，脱下的氢产生H2O2,1.不饱和脂酸的氧化,（四）脂酸的其他氧化方式,亚油酰CoA（9顺，12顺）,3次氧化,十二碳二烯脂酰CoA（3顺，6顺）,十二碳二烯脂酰CoA（2反，6顺）,3顺,2反-烯脂酰 CoA异构酶,2次氧化,1.不饱和脂酸的氧化,八碳烯脂酰CoA（2顺）,D(+)-羟八碳脂酰CoA,L(-)-羟八碳脂酰CoA,4 乙酰CoA,4次氧化,-羟脂酰CoA 表构酶,烯脂酰CoA 水化酶,长链脂酸,（过氧化酶体）,脂肪酸氧化酶（FAD为辅酶）,较短链 脂酸,（线粒体）,氧化,2.过氧化酶体脂酸氧化,CH3CH2COCoA,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,乙酰乙酸(acetoacetate)、-羟丁酸(-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者总称为酮体(ketone bodies)。,代谢定位：生成：肝细胞线粒体利用：肝外组织（心、肾、脑、骨骼肌等）线粒体,（五）酮体的生成和利用,关键酶：HMGCoA合成酶,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁酸脱氢酶,HMGCoA 合成酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,1.酮体在肝细胞中生成,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,2.酮体在肝外组织利用,琥珀酰CoA转硫酶（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫激酶（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,2乙酰CoA,酮体的生成和利用总示意图,酮体的生成和利用,3.酮体生成的生理意义,酮体是肝脏输出能源的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，是肌肉尤其是脑组织的重要能源。酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,酮体一家兄弟三，丙酮还有乙乙酸，再加-羟丁酸，生成部位是在肝，肝脏生酮肝不用，体小易溶往外送，容易摄入组织中，氧化分解把能功。,酮体的代谢,4.酮体生成的调节,（1）饱食及饥饿的影响（主要通过激素的作用）,（2）肝细胞糖原含量及代谢的影响,反之，糖代谢减弱，脂酸-氧化及酮体生成均加强。,丙二酰CoA竞争性抑制肉碱脂酰转移酶，抑制脂酰CoA进入线粒体，脂酸氧化减弱，酮体生产减少。,（3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体,糖代谢障碍，脂肪动员增加，-氧化增强，酮体生成增多，可导致酮血症、酸中毒。丙酮为挥发性物质，可经呼吸排出体外。,胰岛素分泌不足时：,糖尿病时易产生酮症酸中毒？,三、脂酸在脂酸合成酶系的催化下合成,组 织：肝（主要）、肾、脑、肺、乳腺及脂肪等组织亚细胞：胞液：主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸）肝线粒体、内质网：碳链延长,1.合成部位,（一）软脂酸的合成,乙酰CoANADPHATP、HCO3、Mn2+,2.合成原料,乙酰CoA全部在线粒体内产生，通过柠檬酸-丙酮酸循环(citrate pyruvate cycle)出线粒体。,线粒体膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,苹果酸,乙酰CoA,线粒体膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,苹果酸酶,苹果酸,CO2,柠檬酸-丙酮酸循环,（1）丙二酰CoA的合成,3.脂酸合成酶系及反应过程,+,HCO3-,乙酰辅酶A羧化酶,乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase)是脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其辅基是生物素，Mn2+是其激活剂。其活性受别构调节和磷酸化、去磷酸化修饰调节。,（2）脂酸合成,从乙酰CoA及丙二酰CoA合成长链脂酸，是一个重复加成过程，每次延长2个碳原子。,各种生物合成脂酸的过程基本相似。,有7种酶蛋白（脂肪酰基转移酶、丙二酰CoA酰基转移酶、-酮脂肪酰合成酶、-酮脂肪酰还原酶、-羟脂酰基脱水酶、脂烯酰还原酶和硫酯酶），聚合在一起构成多酶体系。,软脂酸合成酶,大肠杆菌,三个结构域：,7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码；有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体。,高等动物,底物进入缩合单位还原单位软脂酰释放单位,脂肪酸合成酶系结构模式,ACP,乙酰CoA:ACP转移酶 丙二酸单酰CoA:ACP转移酶-酮脂酰-ACP合酶-酮脂酰-ACP还原酶-羟脂酰-ACP脱水酶 烯脂酰-ACP还原酶,脂酸合成酶系,其辅基是4-磷酸泛酰氨基乙硫醇,是脂酰基载体。,酰基载体蛋白(ACP),底物进入,软脂酸的合成过程,转位,丁酰基由E2-泛-SH（ACP上)转移至 E1-半胱-SH（CE上）。,经过7轮循环反应，每次加上一个丙二酰基，增加两个碳原子，最终释出软酯酸。,软脂酸合成的反应流程,软脂酸合成的总反应:,CH3COSCoA+7 HOOCH2COSCoA+14NADPH+H+,CH3(CH2)14COOH+7 CO2+6H2O+8HSCoA+14NADP+,软脂酸的合成总图,以丙二酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂酸合成，但脂酰基连在CoASH上进行反应，可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。,1.脂酸碳链在内质网中的延长,（二）脂酸碳链的延长,以乙酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+供氢，过程与-氧化的逆反应基本相似，需-烯酰还原酶，一轮反应增加2个碳原子，可延长至24碳或26碳，以硬脂酸最多。,2.脂酸碳链在线粒体中的延长,动物：有4、5、8、9去饱和酶，镶嵌在内质网上，脱氢过程有线粒体外电子传递系统参与。,植物：有9、12、15 去饱和酶,（三）不饱和脂酸的合成,亚油酸的合成,1.代谢物的调节作用,乙酰CoA羧化酶的别构调节物抑制剂：软脂酰CoA及其他长链脂酰CoA 激活剂：柠檬酸、异柠檬酸,（四）脂酸合成的调节,2.激素调节,2.激素调节,胰高血糖素：激活PKA，使之磷酸化而失活胰岛素：通过磷蛋白磷酸酶，使之去磷酸化而复活,乙酰CoA羧化酶的共价调节：,脂肪组织：主要以葡萄糖为原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪。,四、甘油三酯的合成代谢,肝脏：肝内质网合成的TG，组成VLDL入血。,小肠粘膜：利用脂肪消化产物再合成脂肪。,（一）合成部位,甘油和脂酸主要来自于葡萄糖代谢CM中的FFA（来自食物脂肪）,甘油一酯途径（小肠粘膜细胞）,甘油二酯途径（肝、脂肪细胞）,（二）合成原料,（三）合成基本过程,甘油一酯途径,甘油二酯途径,3-磷酸甘油主要来自糖代谢。,肝、肾等组织含有甘油激酶，可利用游离甘油。,五、几种多不饱和脂酸衍生物具有重要生理功能,前列腺素(prostaglandin,PG)血栓噁烷(thromboxane,TX)白三烯(leukotrienes,LT),前列腺素(Prostaglandin,PG)血栓噁烷(thromboxane,TX)白 三 烯(leukotrienes,LT),重要衍生物,PG、TX、LT是花生四烯酸的衍生物,花生四烯酸（20:45，8，11，14）,五、几种多不饱和脂酸衍生物具有重要生理功能,具二十碳的不饱和脂酸，以前列腺酸为基本骨架具一个五碳环和两条侧链,（一）前列腺素、血栓噁烷、白三烯的化学结构及命名,前列腺素(PG),PG根据五碳环上取代基和双键位置不同，分 9 型：,根据R1及R2两条侧链中双键数目的多少，PG又分为1、2、3类，在字母的右下角提示。,有前列腺酸样骨架，但五碳环为含氧的噁烷代替。,血栓烷(TX),分子中有四个双键,三个共轭双键。,(LTB4),白三烯(LT),合成部位：,合成原料：,合成过程：,1.前列腺素及血栓烷的合成,（二）PG、TX、LT的合成,PG：除红细胞外的全身各组织TX：血小板,花生四烯酸,2.白三烯的合成,花生四烯酸,氢过氧化廿碳四烯酸(5-HPETE,5-hydroperoxy-eicotetraenoic acid),脂过氧化酶（lipoxygenase）,脱水酶,白三烯(LTA4),LTB4、LTC4、LTD4及LTE4等,PGE2诱发炎症，促局部血管扩张。PGE2、PGA2 使动脉平滑肌舒张而降血压。PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃肠平滑肌蠕动。PGF2使卵巢平滑肌收缩引起排卵，使子宫体收缩加强促分娩。,1.PG,（三）PG、TX及LT的生理功能,2.TX,PGF2、TXA2 强烈促血小板聚集，并使血管收缩促血栓形成，PGI2、PGI3对抗它们的作用。TXA3促血小板聚集，较TXA2弱得多。,3.LT,LTC4、LTD4及LTE4被证实是过敏反应的慢反应物质。LTD4还使毛细血管通透性增加。LTB4还可调节白细胞的游走及趋化等功能，促进炎症及过敏反应的发展。,第四节 磷脂的代谢Metabolism of Phospholipid,磷脂的结构和功能甘油磷脂的合成与分解代谢鞘磷脂的合成与分解代谢,本节主要内容：,定义：含磷酸的脂类称磷酯。,甘油磷脂：由甘油构成的磷酯（体内含量最多）鞘磷脂：由鞘氨醇构成的磷脂,X指与磷酸羟基相连的取代基，包括胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等。,一、含磷酸的脂类被称为磷脂,分类：,甘油磷脂与鞘磷脂的分子组成,（一）由甘油构成的磷脂统称为甘油磷脂,组成：甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,结构：,功能：含一个极性头、两条疏水尾，构成生物膜的磷脂双分子层。,X=胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,磷脂双分子层的形成,机体内几类重要的甘油磷脂,磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol),磷脂酰丝氨酸(phosphatidyl serine),心磷脂(cardiolipin),(二)由鞘氨醇或二氢鞘氨醇构成的磷脂称为鞘磷酯,鞘氨醇的氨基通过酰胺键与1分子长链脂酸相连形成神经酰胺(ceramide)，为鞘脂的母体结构。,鞘脂(sphingolipids)含鞘氨醇(sphingosine)或二氢鞘氨醇的脂类。,X磷脂胆碱、磷脂乙醇胺、单糖或寡糖,按取代基X的不同，鞘脂分为：鞘糖酯、鞘磷脂,（四）神经鞘磷脂和卵磷脂在神经髓鞘中含量较高,二、磷脂在体内具有重要的生理功能,（一）磷脂是构成生物膜的重要成分,卵磷脂存在于细胞膜中 心磷脂是线粒体膜的主要脂质,（二）磷脂酰肌醇是第二信使的前体,（三）缩醛磷脂存在于脑和心肌组织中,合成部位,合成原料及辅因子,三、甘油磷脂的合成与降解,（一）甘油磷脂的合成,全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。,脂酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP,3.合成过程,(1)甘油二酯合成途径,3.合成基本过程,（1）甘油二酯合成途径,(2)CDP-甘油二酯合成途径,转酰酶,（2）CDP-甘油二酯合成途径,磷脂酰胆碱由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生成。磷脂酰丝氨酸由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。,甘油磷脂合成还有其他方式，如：,甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。最近发现，在胞液中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称磷脂交换蛋白(phospholipid exchange proteins)，分子量在16,00030,000之间，等电点大多在pH5.0左右。,二软脂酰胆碱,R1、R2为软脂酸,X为胆碱,由型肺泡上皮细胞合成，可降低肺泡表面张力。,磷脂酶(phospholipase,PLA),（二）甘油磷脂的降解,四、鞘磷酯的代谢,（一）鞘氨醇的合成,合成原料,合成部位,全身各细胞内质网，脑组织最活跃。,软脂酰CoA、丝氨酸、磷酸吡哆醛NADPH+H+及FADH2,合成过程,（二）神经鞘磷脂的合成,脑、肝、肾、脾等细胞溶酶体中的 神经鞘磷脂酶(属于PLC类),磷脂胆碱,N-脂酰鞘氨醇,神经鞘磷脂,（三）神经鞘磷脂的降解,第五节 胆固醇代谢Metabolism of Cholesterol,胆固醇的结构、分布和生理功能胆固醇的合成 合成部位 合成原料 合成过程 合成调节胆固醇的转化,本节主要内容：,胆固醇(cholesterol)结构：,固醇共同结构：环戊烷多氢菲,概述,动物胆固醇(27碳),植物(29碳),酵母(28碳),胆固醇在体内含量及分布：,含量：约140克,分布：广泛分布于全身各组织中,大约 分布在脑、神经组织；肝、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多；肌肉组织含量较低；肾上腺、卵巢等合成类固醇激素的腺体含量较高。,存在形式：游离胆固醇、胆固醇酯,胆固醇的生理功能,是生物膜的重要成分，对控制生物膜的流动性有重要作用；,是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体。,一、胆固醇的合成原料为乙酰CoA和NADPH,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。细胞定位：胞液、光面内质网,（一）合成部位,1分子胆固醇,18乙酰CoA+36ATP+16(NADPH+H+),葡萄糖有氧氧化,磷酸戊糖途径,乙酰CoA通过柠檬酸-丙酮酸循环出线粒体,（二）合成原料,甲羟戊酸的合成,（三）合成基本过程,鲨烯的合成,胆固醇的合成,限速酶HMG-CoA还原酶,酶的活性具有昼夜节律性(午夜最高，中午最低）可被磷酸化而失活，脱磷酸可恢复活性受胆固醇的反馈抑制作用胰岛素、甲状腺素能诱导肝HMG-COA还原酶的合成,（四）胆固醇合成受多种因素调节,饥饿与禁食可抑制肝合成胆固醇。摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，胆固醇的合成增加。,胆固醇可反馈抑制肝胆固醇的合成。它主要抑制HMG-CoA还原酶的合成。,饥饿与饱食,胆固醇,胰岛素及甲状腺素能诱导肝HMG-CoA还原酶的合成，从而增加胆固醇的合成。胰高血糖素及皮质醇则能抑制HMG-CoA还原酶的活性，因而减少胆固醇的合成。甲状腺素还促进胆固醇在肝转变为胆汁酸。,激素,二、转化成胆汁酸及类固醇激素是体内胆固醇的主要去路,胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。,（一）胆固醇可转变为胆汁酸,胆固醇在在肝细胞中转化成胆汁酸(bile acid)，随胆汁经胆管排入十二指肠，是体内代谢的主要去路。,（二）胆固醇可转化为类固醇激素,（三）胆固醇可转化为维生素D3的前体,7-脱氢胆固醇,第六节,Metabolism of Lipoprotein,血浆脂蛋白代谢,血脂血浆脂蛋白的分类、组成特点及结构载脂蛋白的定义、种类、功能血浆脂蛋白的代谢血浆脂蛋白代谢异常,本节主要内容：,一、血脂是血浆所含脂类的统称,血浆所含脂类统称血脂，包括：甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯以及游离脂酸。,外源性从食物中摄取 内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血,定义：,来源：,血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。,正常成人空腹血脂的组成及含量,电泳法,血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。,二、不同血浆脂蛋白其组成、结构均不同,（一）血浆脂蛋白的分类,超速离心法：CM、VLDL、LDL、HDL,乳糜微粒chylomicron(CM),极低密度脂蛋白very low density lipoprotein(VLDL),低密度脂蛋白low density lipoprotein(LDL),高密度脂蛋白high density lipoprotein(HDL),（二）血浆脂蛋白的组成,载脂蛋白(apolipoprotein,apo)指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,apo A:A、A、A、AVapo B:B100、B48apo C:C、C、C、Capo Dapo E,（三）载脂蛋白,定义：,种类（20多种）,载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,A激活LCAT(卵磷酯胆固醇脂转移酶)C激活LPL(脂蛋白脂肪酶)A辅助激活LPLC抑制LPLA激活HL(肝脂肪酶),载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别：,A识别HDL受体B100，E 识别LDL受体,结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功能：,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,（四）脂蛋白的结构,来源：,三、血浆脂蛋白是血脂的运输形式，但代谢和功能各异,（一）乳糜微粒,代谢：,运输外源性TG及胆固醇酯。,存在于组织毛细血管内皮细胞表面使CM中的TG、磷脂逐步水解，产生甘油、FA及溶血磷脂等。,LPL（脂蛋白脂肪酶）,CM的生理功能：,来源：,+apo B100、E,代谢：,VLDL,VLDL残粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成的TG磷脂、胆固醇及其酯,以肝脏为主，小肠可合成少量。,（二）极低密度脂蛋白,VLDL的生理功能：运输内源性TG。,内源性VLDL的代谢,来源：由VLDL转变而来。,代谢：,LDL受体代谢途径,LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又称apo B,E受体。,（三）低密度脂蛋白,VLDL受体代谢途径：,ACAT脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶,LDL的非受体代谢途径,血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL(ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor,SR)，摄取清除血浆中的修饰LDL。,LDL 的 代 谢,转运肝合成的内源性胆固醇。,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。,LDL的生理功能：,主要在肝合成；小肠亦可合成。CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,HDL1HDL2HDL3,来源：,（四）高密度脂蛋白,分类（按密度）：,代谢：,新生HDL,HDL3,HDL2,LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 CETP：胆固醇酯转运蛋白,使HDL表面卵磷脂2位脂酰基转移到胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯 使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多 使新生HDL成熟,LCAT的作用（由apo A激活）：,成熟HDL可与肝细胞膜SR-B1受体结合而被摄取。,胆固醇酯 部分由 HDL 转移到 VLDL 少量由 HDL 转移到肝,胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,HDL 的 代 谢,主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。HDL是apo的储存库。,HDL的生理功能：,第一步是胆固醇从肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出，HDL是不可缺少的接受体(acceptor)。ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外，在RCT中发挥重要作用。,RCT,第二步是HDL载运胆固醇的酯化以及CE的转运。,最终步骤在肝进行,合成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,ABCA1可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至胞外,ABCA1，即ATP结合盒转运蛋白AI(ATP-binding cassetle transporter A1)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein,CERP)，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜。,含有由12个疏水的基元(motif)构成的疏水区，胆固醇可能由此流出胞外,能为胆固醇的跨膜转运提供能量,ABCA1的结构：,跨膜域,ATP结合部位,血浆脂蛋白代谢总图,血脂高于参考值上限。,诊断标准：,四、血浆脂蛋白代谢异常导致血脂异常或高脂血症,（一）高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia),按脂蛋白及血脂改变分六型,按病因分：,分类：,原发性(病因不明)继发性(继发于其他疾病),（二）动脉粥样硬化,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）指一类动脉壁的退行性病理变化，是心脑血管疾病的病理基础，发病机理十分复杂。,1.LDL和VLDL具有致AS作用,As的病理基础之一是大量脂质沉积于动脉内皮下基质，被平滑肌、巨噬细胞等吞噬形成泡沫细胞。血浆LDL水平升高往往与AS的发病率呈正相关。,2.HDL具有抗AS作用,血浆HDL浓度与AS的发生呈负相关。,（1）肝外组织的胆固醇转运至肝，降低了动脉壁胆固醇含量；（2）抑制LDL氧化的作用,机制：,（三）遗传性缺陷,已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如apoC、B、E、A、C，脂蛋白受体如LDL受体等的遗传缺陷，并阐明了某些高脂蛋白血症及发病的分子机制。,