传染性单核细胞增多症.ppt

,男,14 岁主诉：发热1周,伴乏力查体见：腹部膨隆，肝大，脾大，皮肤轻度黄染 Hepatitis？肝炎?,Case one：,女,8岁发热3天，T 38.5P.E：咽峡炎，粘膜疹，眼睑浮肿，淋巴结肿大,Case Two：,suppurative tonsillitis？化脓性扁桃体炎？,拟诊:what the disease is?,咽峡炎+咽部白色伪膜+发热=化脓性扁桃体炎？,肝脏增大+轻度黄染+浅表淋巴结肿大=急性白血病？,眼睑水肿=肾炎？,Main symptoms of?,接吻病,传染性单核细胞增多症infectious mononucleosis,IM,The Kissing Disease,IM的定义 IM的病因以及发病机制 IM的临床表现 IM的诊断与鉴别诊断 IM的治疗以及预防,定义,由EB病毒引起的一种急性或亚急性淋巴细胞良性增生的传染病。注意：虽然EB病毒可引起传染性单核细胞增多症，但是并不是所有的EB病毒感染都表现为传染性单核细胞增多症。,EpsteinBarr virus，EBV,1964 1968 1970 1980,非洲儿童Berkitt淋巴瘤,Henle电镜确定病原体,鼻咽癌,AIDS非何奇金淋巴瘤,EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）,Epstein和Barr于1964年从非洲儿童恶性淋巴瘤(Burkitts lymphoma)细胞培养中最早发现.在上皮细胞和B淋巴细胞中复制，在原发感染后，通常表现为潜在持续感染或带病毒状态（只发生B淋巴细胞选择性感染）。,EBV是一种嗜淋巴细胞的DNA病毒，属于疱疹病毒亚科，直径150180nm，20面体，有160个壳微粒。外层有囊膜,囊膜内是核衣壳，最内层为大分子的双链DNA,抗原系统（5种抗原且均产生相应抗体）：潜伏期抗原：EBV核抗原（EBNA）：所有EBV感染和转化的B细胞核内；潜伏感染膜蛋白（LMP，淋巴细胞决定的膜抗原LYDMA）；早期抗原（EA）：表明病毒复制开始，是感染细胞进入溶解性周期的标志；晚期抗原（LA）：结构蛋白病毒衣壳抗原（VCA）；病毒膜抗原（MA）：中和性抗原，诱导产生中和性抗体；,抗体：抗EBNA抗体、抗EA抗体、抗VCA抗体、抗MA抗体；中和抗体：抗MA抗体；可阻止外源性病毒感染，不能消灭潜伏感染；细胞免疫为主；潜伏感染持续终生；,流行病学,传染源：患者、隐性感染者、携带者传播途径:唾液传播，偶尔经输血及性接触感染易感人群：年长儿及青少年；6岁以下儿童多呈轻型或隐形感染，15岁感染后多出现典型症状流行特征：多散发，可小规模流行，四季均可发病，以晚秋及初春为多病后持久免疫，再次发病少见,人类是唯一的宿主,与宿主细胞相互关系：靶细胞：B淋巴细胞（CD21）；感染形式：增殖性感染：初次感染：幼儿隐性感染多见 青春期原发性感染：50%引发传单发病 非增殖性感染：潜伏感染：感染-潜伏-激活；恶性转化；潜伏感染-细胞转化-恶性转化,相关疾病,儿童EBV感染：首发症状：发热（66.8%），咳嗽（14.2%），皮疹（7.9%），淋巴结肿大（5.3%），眼睑浮肿（3.2%），咽痛（1.6%），惊厥（1.6%），肉眼血尿（0.5%）；疾病谱：呼吸道感染（40.5%），传单（17.9%），川崎病（6.3%），ITP（5.8%），病毒性心肌炎（2.6%），病毒性脑炎（2.6%），嗜血细胞综合征（1.6%），类风湿性关节炎（1.0%），急性淋巴结炎（1.0%），面神经炎（1.0%），Evans综合征（0.5%），SLE（0.5%），亚急性坏死性淋巴结炎（0.5%）；,传染性单核细胞增多症 青春期初次感染非洲儿童恶性淋巴瘤（Burkitt瘤）发病前重度EBV感染 血清学证据：患儿体内EBV-Ab水平高 瘤组织中EBV DNA和核心抗原（EBNA）鼻咽癌：见于我国广东，广西，湖南 瘤组织中EBV-DNA，EBNA 血清中EBV抗体增高 鼻咽癌治疗好转后，EBV抗体水平,EB病毒感染所致疾病,3.发病机理,EB 咽喉部 血液 全身 病毒 淋巴结 病毒血症 淋巴系统 B细胞 T细胞 细胞毒性 B细胞 EBV受体 防御反应 效应细胞（EBV感染）(表面抗原改变）（CTL）（异常淋巴细胞）,唾液,侵 犯,形 成,破 坏,累及,发病机制：,EBV,咽部,淋巴组织,血液,各个系统,EBV,病毒血症,B cell,异常淋巴细胞,基本病理特征：淋巴细胞的良性增生病理表现：全身淋巴组织增生（淋巴结、扁桃体、肝脾），呈局灶性及血管周围的异常淋巴细胞浸润,病理,1.肝脏：间质性改变2.脾脏：脾窦及脾髓内充满变异淋巴细胞3.淋巴结：淋巴细胞及巨噬细胞高度增生4.其他：神经系统、心、肾、肺、皮肤（异常的多形性淋巴细胞浸润）,Signs and Symptoms,乏力、畏寒、头痛、恶心、食欲减退等,临床表现,1、发热2、皮疹3、咽峡炎4、淋巴结肿大5、肝脾肿大6、严重的上呼吸道梗阻7、其他,发热,一般体温在38-40之间，热型不定，持续时间可数日、数周至数月，大多热程2周左右,有全身不典型症状，幼儿多无发热或仅低热。,1-2周，多形性，丘疹，斑丘疹可为丘疹、斑丘疹、荨麻疹或猩红热样皮疹，偶见出血性皮疹。多见于躯干、前臂，最常见在给予氨苄西林或阿莫西林后发生，停药后皮疹会消退。,皮疹,咽峡炎,为传染性单核细胞增多症的主要症状。表现为患儿有咽痛，咽、悬雍垂、扁桃体充血、水肿，伴溃疡及伪膜。50%以上的患儿扁桃体有渗出物或灰白色假膜形成，约25%的患儿在病程的5-17天，上腭有瘀点，少数有溃疡。,Pharyngitis,White patches,咽峡炎：可伴溃疡和伪膜,淋巴结肿大,为本病的特征。全身淋巴结皆可肿大，但以颈部显著，颈淋巴结肿大者可达70%以上；其次为腋下、腹股沟淋巴结。肿大淋巴结直径约1-4cm，质中，无粘连，不化脓，无明显压痛，双侧不对称。肠系膜淋巴结肿大可引起腹痛及压痛。淋巴结肿大消退可在数天、数周至数月注：1周出现，热退消散,肝脾肿大,50-70%的患儿在病程2-3周出现轻中度脾肿大，约有1的患儿发生脾破裂，多发生在病程的第4-21天，以男性患儿多见，原因是由于菲薄的脾包膜和大量的淋巴细胞浸润形成了脾小梁，增大的脾脏即在触不到时也易破裂，查体时宜轻按。10%患儿出现肝脏长大，多在肋下2-3cm；4岁以下传染性单核细胞增多症的患儿肝脾肿大较其他年龄组多见。约23患儿有肝功异常，5%的患儿有轻度黄疸；可能伴食欲不振、恶心、呕吐等。,脾大：偶尔脾破裂 warn！,splenomegaly,Avoid excessive physical activity(risk for splenic rupture）,严重的上呼吸道梗阻：发生率约为1%-1，主要是因为舌、咽、腭、扁桃体形成的环状淋巴组织中的淋巴结肿大及周围组织的炎性水肿所致，呼吸道梗阻可发生在任何年龄组，但以年幼儿更为多见。约50%患儿早期可见眼睑浮肿，可能因淋巴管阻塞所致。,眼睑浮肿 blepharoedema,并发症：重症患者神经系统疾病（1-3%）：脑炎、格林巴利综合症、脑膜炎、周围神经炎；急性期心包炎、心肌炎；咽部继发细菌感染；其他：间质性肺炎、胃肠道出血、肾炎、自身免疫性溶血、再障等；,注意性连锁淋巴细胞增生综合症（X-linked lymphoproliferative syndrome）：男性患儿，EBV感染之前无症状，感染后出现致死性传单；存活患儿存在低球蛋白血症、B细胞淋巴瘤；致病基因：X染色体SH2D1A；突变使CD8+T细胞凋亡异常，导致细胞毒性T细胞增殖失控；,实验室检查,血常规：第1周白细胞可减少或增多；1周后，白细胞总数增高，一般（10-20）109/L，分类中各种单核细胞在50%以上，异常淋巴细胞在10%以上、绝对计数在1109/L以上时对诊断有意义，异常淋巴细胞一般在起病数日内出现，1周末显著，可持续2周，亦可能数天即消失，故应经常查血常规。注意：在一些病毒感染性疾病，如巨细胞病毒感染、弓形体感染时，变异淋巴细胞也可达10%以上。,IM血象：I型异淋细胞,IM血象：异淋II型淋巴细胞,IM血象：Downey III型异型淋巴细胞,骨髓象：通常无特征性改变。可排除血液系统疾病骨髓增生明显活跃淋巴细胞可以增加，出现一定量的不典型淋巴细胞，不如血象明显。粒系、红系、巨核系无明显变化,IM骨髓象,微生物学检查:EB病毒分离培养困难，Southern印迹法；原位杂交；聚合酶链反应（EBV-DNA）注意：一般注重血清学检查,血清试验,（1）嗜异性凝集试验heterophil agglutination test（2）鉴别吸收试验differential absorption test（3）单斑试验monospot test（4）EBV抗体测定antibody to EBV,嗜异性凝集试验（Pall-Bunell test，P-B试验）属非特异性血清学试验。主要用于辅助诊断传染性单核细胞增多症。患者在发病早期，血清中出现一种能非特异地与绵羊红细胞发生凝集的异嗜性抗体。在青少年中阳性率达8090%.若凝集效价在1:64以上，并经豚鼠肾吸附后仍在1：64以上有诊断价值；在1:224以上则可诊断为传单。该试验阳性出现时间可早在病后2-3天，迟在第10周，多在病程第2周逐渐上升，多在3月内消失，个别可持续12月，故效价逐周上升4倍以上者诊断意义更大。,少数病例（约10%）嗜异性抗体出现时间较晚或持续时间过短，而且接受皮质类固醇治疗后该反应可消失，故阴性者不能排除此病。然而，在其他某些疾病如血清病、淋巴瘤、腮腺炎、病毒性肝炎、风疹、结核病患者，也可呈阳性反应，单滴度较低，此时应进一步作鉴别吸收试验。注意有50%4岁以下小儿EB病毒感染该试验可为阴性，可作EB病毒相关抗体检查协助诊断。,鉴别吸收试验differential absorption test：,疾病 嗜异性凝集素滴度 豚鼠肾细胞吸收后 牛RBC吸收传单 不下降或部分下降 下降血清病 下降 下降其他疾病 下降 下降,单斑试验（monospot test）为测定嗜异性抗体的快速玻片凝集法。试验中以甲醛化马红细胞代替嗜异性凝集试验中的绵羊红细胞，以牛红细胞抗原取代牛红细胞。是诊断本病最常用的快速筛选试验。,抗原antigen 抗体antibody核心抗原（EBNA）在疾病早期出现，并长期存在膜抗原（MA）抗膜抗体是病毒的中和抗体，其高峰出现虽然较晚，但以后可 持续终生早期抗原（EA）在疾病的急性期有80%的阳性率衣壳抗原（VCA）IgM 抗体急性期阳性率最高，急性 期可首先出现，并很快达高滴定度，是传单患者急性期诊断的重要指标，以后在数周内消失。IgG抗体在发病 两星期达高峰，以后以低水平存在持 续终生，虽不能作为近期感染指标，但可用作流行病学调查。淋巴细胞决定膜抗原（LYDMA）,抗EBV抗体的阳性率出现时间及持续时间,*间接免疫荧光法*抗补体荧光免疫法,EB病毒感染的血清学变化,脑脊液有神经系统症状者作腰穿检查脑脊液，可为正常或发现脑脊液压力增高，白细胞可急剧升高，以淋巴细胞为主，可有异常淋巴细胞。脑脊液生化显示蛋白增高，糖正常；EB病毒 抗体VCA-IgM为阳性。肝功能：谷丙转氨酶（ALT）多有升高，第2周达高峰，5周内降到正常。,诊断：临床表现：典型三联征：发热、咽峡炎、肝脾及浅表淋巴结肿大；异性淋巴细胞；外周血异型淋巴细胞：大于10%或总数1.0109/L特异性抗体/嗜异凝集试验；（2007，实用儿科临床杂志）VCA-IgM(+)和抗VCA-IgG(+)，且抗EBNA-IgG(-)；抗VCA-IgM(-)，但VCA-IgG(+)，且为低亲和力抗体。原发性EBV感染血清学证据抗排除其他淋巴细胞增多性疾病,AL,Acute TonsillitisAT,LCH,TB,IM,鉴别诊断,发热、咽痛、淋巴结肿大,急性感染性疾病,无皮疹 排除急性皮疹性传染病,无腮腺肿大、疼痛 排除流行性腮腺炎,无药物过敏史 排除药物过敏引起的淋巴细胞增多,巨细胞病毒感染、传淋、急淋、淋巴瘤、结核,排除,鉴别,败血症 急性扁桃体炎,传单和急淋、传淋的鉴别,传单 急淋 传淋发热 常持续13周 持续不规则发热 无或暂短发热淋巴结肿大 有 有 无脾肿大 2575%有 有 无传染性 小 无 大白细胞计数 中等度增多 从减少到极度 显著增多 增多有诊断价值细胞 异型淋巴细胞 原淋、幼淋 正常成熟小淋巴贫血 无 有 无血小板减少 一般无 有 无骨髓象 有异型淋巴 原淋+幼淋显著 正常小淋巴细胞 细胞 增多 增多嗜异性凝集试验 阳性 阴性 阴性预后 良好 不良 良好,鉴 别 诊 断,1、急性扁桃体炎：患儿可有发热，咽、扁桃体充血，甚至化脓，但常为黄白色脓性渗出物或斑块，而传单的患儿扁桃体渗出物或假膜为灰白色；且化脓性扁桃体患儿无全身淋巴结肿大亦无肝脾肿大，外周血细胞总数增高以粒细胞为主，无变异淋巴细胞，血清EBV-IgM阴性。2、淋巴瘤：颈淋巴结肿大显著者应与本病鉴别，本病可有发热，多为颈部、锁骨上淋巴结呈进行性无痛性肿大，可有深部淋巴结肿大，后期可肝脾肿大，鉴别困难时，应及时作肿大淋巴结活检、LDH活性、骨髓检查等协助诊断。,治 疗 原 则,多呈自限性，预后良好，治疗的主体是对症支持治疗，包括充分水化，非类固醇消炎药或对乙酰氨基酚，和润喉糖或喷雾剂。,支持治疗：休息，避免剧烈活动（必要时卧床）；营养支持；对乙酰氨基酚或NSAIDs退热；足量液体摄入及营养支持；注意：触诊脾脏时轻柔，以防脾破裂；恢复期避免腹部受撞，排便忌用力，建议临床症状消失后1月内应避免剧烈活动。若脾破裂，应输血并及时切脾。肾上腺皮质激素:轻症患者：可能不影响预后，可能缩短热程；重症患者（合并上呼吸道梗阻、溶血性贫血、血小板减少症）：经验提示有效。注意：因有抑制细胞免疫功能的作用，现对肾上腺皮质激素的应用仍有分歧，有个别报道使用激素后并发败血症、神经系统疾病等。丙种球蛋白,抗病毒：抗病毒药物如阿昔洛韦、更昔洛韦、干扰素等对 EB病毒有效，目前临床使用较多，据观察可缩短病程，减轻临床症状。更昔洛韦对比利巴韦林疗效更优4一过性减低口咽病毒量，停药后反跳；阿昔洛韦不会明显减少外周血EBV量及症状轻重及持续时间；伐昔洛韦可能减少慢性EBV感染患者的受累B细胞，需服药1年；可能最少11年能消除受累B细胞；4.蒋建军.更昔洛韦治疗传染性单核细胞增多症32例临床观察.中国现代医学杂志.9.2005.vol15.number9,抗生素：提示存在GABHS感染（A组-溶血性链球菌）或咽培养中发现其它病原菌，或咽部、扁桃体继发其它细菌感染。阿莫西林和氨苄西林-诱发麻疹样皮疹1975年通过研究500例传染性单核细胞增多症的报告1发现，30的患者存在A组-溶血性链球菌（GABHS）咽炎，0.2存在扁桃体周围脓肿，0.2存在脾破裂，和0.2存在风湿热。1976年及1983年另外两个通过研究超过100名传染性单核细胞增多症患者的报告2发现GABHS咽炎率只有3%至4。,疗效标准1、治愈 患者全面符合下述标准（1）症状与体征消失（2）血象和肝功能等实验室检查恢复正常（3）并发症治愈（4）观察一个月无复发2、好转 患者符合下述标准，并维持三个月以上（1）症状与体征好转（2）血象与肝功能等实验室检查好转（3）并发症好转或治愈3、无效 患者除下述标准外，血清学检查EB病毒早期抗体的存在也是预后不佳的依据（1）症状与体征无好转或恶化（2）血象与肝功能等实验室检查无好转或恶化（3）并发症发生或恶化,预 防,尚无有效预防措施。对患儿行呼吸道隔离，并对其呼吸道分泌物进行消毒处理。目前处于试验中的EB病毒疫苗，有重组gp350-基础基础疫苗、腺病毒gp350重组体、CTL表位肽-基础疫苗。注意：对获得性感染无保护作用 可能减少原发感染传单病人症状；II期临床；,其他罕见并发症：,急性间质性肾炎溶血性贫血心肌炎和心脏传导异常神经系统异常颅神经麻痹脑炎或脑膜炎单神经病 球后视神经炎血小板减少症上呼吸道梗阻,预 后,本病病程一般为2-3周，大多预后良好。病死率低于1%，常见死因有脑干脑炎、脾破裂（未及时诊断处理）、继发感染、肝衰竭、心肌炎、胃肠道出血等。少数患儿病程迁延，转为慢性EB病毒感染，主要是因为EB病毒在B淋巴细胞不断复制，表现为易疲劳、低热、淋巴结及脾肿大、低血压、低血糖等，持续数月至数年。有少数传染性单核细胞增多症，由于长期发热、多脏器受累，粒细胞减少和丙种球蛋白缺少而发展为淋巴细胞增生紊乱。近年有个别报道传染性单核细胞增多症，最后转变为急性淋巴细胞白血病。,Lets have a rest!,Thank you for your attention!,EBB病毒感染相关性疾病,慢性活动性EBV感染,一种少见的发生在有免疫能力的个体的严重综合征；主要表现为EBV感染后出现慢性或复发性传单症状，伴随EBV抗体的异体改变；病程中可出现严重或致死并发症；,病因：和EBV感染T、NK细胞，造成其克隆增殖有关；感染途径不明；T细胞异常活化，细胞因子紊乱；亚洲多见，西方少见；,诊断标准（1988，NIH）：满足下列每一项中至少一条，排除各类免疫缺陷：下述情况持续6月以上：从EBV原发感染开始症状一直持续；EBV抗体滴度异常：VCA-IgG=1:5120，抗EA抗体=1:640，或EBNA抗体1:2；主要脏器受损的组织学标志：淋巴结炎、嗜血现象、脑膜脑炎、持续性肝炎、脾大、间质性肺炎、骨髓增生不良、视网膜炎；证实受损组织或外周血中EBV数量增多：受损组织中EBV-DNA、RNA或蛋白增多，或外周血中EBV-DNA水平升高；,治疗：缺乏统一有效的治疗方案；抗病毒：暂时减轻病毒载量，停药反跳；干扰素可能有效；重建机体对EBV有效免疫：EBV特异性T细胞或造血干细胞移植；少量病例报道有效；,EBV相关性嗜血细胞淋巴组织细胞增生症,良性组织增生和活化，伴嗜血现象；主要发生在各种遗传性或获得性免疫缺陷基础上；显著特征：淋巴细胞和组织细胞大量活化、增殖，伴高细胞因子血症；EBV感染诱发最常见；,发病机制：和EBV感染T、NK细胞，释放高水平细胞因子有关；感染使细胞毒性T细胞和NK细胞失去清楚被感染细胞的能力；淋巴细胞异常活化增殖，释放大量细胞因子，激活巨噬细胞吞噬血细胞；,临床表现：多样性；持续性发热：高热为主，抗生素效欠佳；凝血功能障碍：全身出血倾向、肝区疼痛、关节疼痛、腹泻、食欲减退；中枢神经系统症状：进行性脑病伴惊厥；肺部感染征象；肾衰、心衰、MODS；贫血、肝脾大、淋巴结大、不典型皮疹、黄疸、水肿、多浆膜腔积液；,血象：外周血至少两系减少，部分白细胞会升高；PLT可反映活动性；肝功升高：肝酶、胆红素、甘油三酯升高，ALB降低；LDH明显升高；PT、APTT延长，纤维蛋白原下降，D-DImer、FDP升高；血清炎症细胞因子升高：IFN-、IL-6、IL-8、IL-10；血、尿2微球蛋白反映活动性；,骨髓明显组织细胞增多伴嗜血现象；内皮网状系统良性淋巴细胞组织浸润，吞噬现象；影像学：肺间质性改变、肺水肿、胸腔积液；腹水，胆囊壁增厚，肾脏增大；基因突变检测；病原学检测；,治疗：控制炎症细胞因子风暴：主要死因，血浆或血液置换；控制出血倾向和中枢神经系统病变：血浆或血液置换，鞘注激素；控制机会性感染；免疫化学治疗或骨髓移植、输注自体特异性CTL细胞；脾切除；,