磷酸二酯酶4抑制剂应用于亚洲人群慢阻肺治疗的最新研究.ppt
,1,2,SABA：短效2受体激动剂 LABA：长效2受体激动剂SAMA：短效胆碱能受体拮抗剂 LAMA：长效胆碱能受体拮抗剂 ICS：吸入性糖皮质激素,Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD)2013.Available from www.goldcopd.org,COPD稳定期药物治疗方案（2013年GOLD治疗指南）,3,Adapted from Rabe KF.Expert Rev Resp Med 2010;4:543555.,PDE4抑制剂作用原理,4,目 录,1,2,3,罗氟司特临床研究概述,ACROSS 研究设计,4,ACROSS 安全性数据,ACROSS 有效性数据,5,6,III期早期阶段 1年研究M2-111(N=1173)M2-112(N=1513),关键研究1年研究M2-124(N=1523)M2-125(N=1568),剂量选择 M2-107(N=1411)6个月研究,I 期和 II 期研究,加入研究6个月研究M2-127(N=933)M2-128(N=743),亚洲患者研究6个月研究ACROSS(N=626),中国正常人群PK研究101-EC(N=32),罗氟司特临床研究项目,罗氟司特减少急性加重发生率（M2-124,125),7,Calverley PMA,et al.Lancet 2009;374:685694.,罗氟司特改善支气管舒张剂前和后FEV1（M2-124,125),8,Calverley PMA,et al.Lancet 2009;374:685694.,Rabe KF.Br J Pharm 2011;163:53-67.,LABA=长效2受体激动剂SAMA=短效胆碱能受体拮抗剂,罗氟司特与支气管舒张剂联用进一步减少急性加重（M2-127,128),9,ACROSS 研究,在中国人群中，罗氟司特500 g QD显示了持续、一致和显著的肺功能改善。CHEST 2014;145(1):4452,10,亚洲III期临床试验ACROSS,ACROSSA COPD study investigating ROflumilast on safety and effectiveneSS in China,Hong Kong and Singapore在中国大陆、香港和新加坡的COPD 患者中，与安慰剂相比较，评估罗氟司特片剂500 g 每日一次对肺功能的影响，并提供罗氟司特的安全性和耐受性数据.试验周期：2011 年3 月4 日（首例患者入组）至2012 年5 月16 日（末例患者出组）,ACROSS 研究,11,43 个试验中心：中国大陆36 个，纳入579例患者(92%)香港3 个：威尔斯亲王医院、玛丽医院、玛嘉烈医院，纳入31 例患者(5%)新加坡4 个：樟宜综合医院、陈笃生医院、KC Ong 胸部医疗诊所、新加坡中央医院，纳入16 例患者(3%)主要研究者:钟南山院士，郑劲平教授呼吸疾病国家重点实验室，广州医科大学附属第一医院,12,ACROSS 为多中心合作研究,13,单盲,双盲,随机化(1:1),平行分组,基线4 周,V0,R,VE,罗氟司特 500g o.d.,V0:访视 0 R:随机化 VE:访视结束,安慰剂 o.d.,o.d.:一天一次,ACROSS 研究设计,治疗24周,安全性随访,维持治疗:ICS/LABA or LAMA,随访30天,主要入组标准:年龄40 至80 岁（含40 和80 岁）;中国、马来或印度种族;在基线访视V0 之前，COPD 症状的病史至少12 个月;吸入支气管舒张剂后FEV1:FVC 比值 0.70;吸入支气管舒张剂后FEV1 50%预计值;吸烟者或既往吸烟者（10 包年）;在V0 至随机访视（V2）之间，没有发生中度或重度COPD 加重和/或没有发生需要抗生素治疗的COPD 加重;在随机访视前一周内使用急救药物（沙丁胺醇）的次数 14 揿。,Slide 15,ACROSS 研究人群,16,ACROSS 研究人群,17,ACROSS有效性研究终点,主要终点指标：使用支气管舒张剂之前的FEV1平均水平较随机访视（V2）时的改变。次要终点指标：-应用支气管舒张剂之后的FEV1 水平较随机访视（V2）时的改变;-其他肺功能检测指标;-急救药物使用情况;-症状评分;-TDI（试验药物治疗24 周后，BDI 呼吸困难指数评估值较随机访视V2时的改变）;-COPD 急性加重。,18,ACROSS 有效性数据,19,ACROSS人口学数据 I,20,ACROSS人口学数据 II,支气管舒张剂前FEV1,支气管舒张剂后FEV1,罗氟司特显著改善支气管舒张剂前和后FEV1,22,D=109mL(95%CL:0.061,0.157)P.0001,D=101mL(95%CL:0.055,0.146)P.0001,FVC平均改变(L),安慰剂罗氟司特500mg OD,支气管舒张剂前FVC,支气管舒张剂后FVC,罗氟司特显著改善支气管舒张剂前和后FVC,23,N ROF=313 294 295 295 295 295N PBO=313 305 305 305 305 305,*,*,*,*,*,*p0.0001 罗氟司特组与安慰剂组间,=71 mlCI 46;95P0.0001,24周内罗氟司特对支气管舒张剂前FEV1的持续改善,24,N ROF=313 294 271 251 244 239N PBO=313 305 292 279 266 259,平均 pre-FEV1:绝对值;描述性统计,24周内罗氟司特对支气管舒张剂前FEV1的持续改善,1,25,N ROF=313 294 271 251 244 239N PBO=313 305 292 279 266 259,24周内罗氟司特对支气管舒张剂前FVC 的持续改善,平均 pre-FVC:绝对值;描述性统计,26,支持安慰剂,支持罗氟司特,各临床试验中罗氟司特对支气管舒张剂前FEV1的改善,支持罗氟司特,支持安慰剂,150,27,各临床试验中罗氟司特对支气管舒张剂前FVC的改善,28,其它次要疗效指标结果,其它肺功能检测终点 两组患者应用支气管舒张剂之前和之后的FEV3，FEV6，FEF25-75%，PEF 均有统计学差异，显示罗氟司特组优于安慰剂组。症状评分 两组患者COPD 症状相对基线的评分变化都很小，且所有访视、所有COPD 症状评分在两组间均无统计学差异。急救药物使用情况 两组患者所有访视记录的急救药物使用均下降，且相对基线的下降程度类似，在所有访视均无统计学差异。变化呼吸困难指数（TDI）两组患者各次访视相对基线的所有TDI 评分均增加（改善），且增加程度也类似。所有访视的TDI 评分均无统计学差异。COPD急性加重 两组患者试验期间至少发生1 次中重度急性加重的患者比例类似且发生率都较低，两组间无统计学差异。,亚组,罗氟司特治疗亚组分析,在中国人群中，罗氟司特500 g QD显示了持续、一致和显著的肺功能改善。在肺功能和症状评价终点方面，没有观察到ACROSS数据和全球临床数据之间存在显著差异。作为抗炎治疗药物，罗氟司特可以作为降低疾病进展风险的治疗选择（如肺功能减弱，COPD急性加重），而非改善当前症状。,30,小结,31,ACROSS 安全性数据,32,至少1%患者报告的，研究者判断与试验药物相关的不良事件,报告最多的与试验药物相关的AE 是腹泻，罗氟司特组比安慰剂组高（罗氟司特组和安慰剂组分别为19 例6.0%和3 例1.0%）。其他报告罗氟司特组比安慰剂组高的AE见上，这些数据与预期的COPD 患者应用罗氟司特的安全性一致。,百分率%,腹泻,频繁排便,恶心,消化道不良反应 在ACROSS和全球COPD安全性汇总中耐受性特征相似,消化道反应是罗氟司特的主要不良事件。消化道不良反应 在ACROSS和全球COPD安全性汇总中耐受性特征相似。500 g QD被认为是中国患者的可接受剂量。,34,小结,35,总结,消化道反应是罗氟司特的主要不良事件。消化道不良反应 在ACROSS和全球COPD安全性汇总中耐受性特征相似。500 g QD被认为是中国患者的可接受剂量。,36,
