宁建平.利尿剂临床应用及进展.ppt
利尿剂临床应用进展,利尿剂,泛指一类通过增加尿液溶质及水分排出而减少细胞外液的药物，通过影响肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌等功能实现其利尿作用。,利尿剂临床药理机体对利尿剂的若干反应利尿剂临床应用利尿剂应用原则及注意事项,目录,利尿剂临床药理,常用利尿剂,机体对利尿剂的若干反应,RAAS系统激活PG合成和释放AVP释放，ANP浓度交感神经兴奋性，儿茶酚胺,一、神经及体液改变,正常人或肾病患者，口服首剂呋塞米可引起6小时利钠利尿，随后18小时又回到服药前水平。在摄钠较多情况下，每次服呋塞米24小时内血钠回复，并达到平衡，维持原来体重。,二、利尿剂刹车现象 Diuretic braking,利尿后，滤过液到达髓袢的NaCl减少利尿剂抑制髄袢重吸收NaCl的作用降低同时 远端肾小管重吸收NaCl代偿性增加,利尿剂刹车机制,使用充分剂量利尿剂（呋塞米80mg/d）后，仍未能产生明显利尿效应，或呈现药理作用的降低（利钠作用减弱）。,三、利尿剂抵抗 Diuretic resistance,特点：常见于心肾综合征、肾病综合征常发生于长期单一种类用药过程中多有原因可寻,1.原发病治疗不充分 肾综：大量蛋白尿及低蛋白血症影响利尿剂 药代动力学 2.循环血容量不足 1）肾血流量，GFR尿液形成 2）近曲小管重吸收钠髓袢及远曲小管液中钠，利尿作用,利尿剂抵抗机制,3.利尿剂引起神经体液因子改变 交感神经活性、RAS近曲小管重吸收Na+髓袢及远曲小管液中钠，袢利尿剂作用减弱，加重利尿剂抵抗,药物依赖 长期或反复使用某种药物，为获得精神上的快感或避免停药后产生的痛苦，而“被迫”持续或周期性强烈要求使用此药，但并无医疗需要。具有精神性依赖、躯体性依赖和药物耐受的特点。,四、利尿剂依赖 Diuretic dependence,利尿剂依赖 反复使用利尿剂后造成机体的一种适应状态，虽已无用药指征，却无法停药，停药后尿量减少。,黄某，女，50岁 21年前因全身浮肿、蛋白尿服用中药和“双克”（75-100mg/d）症状缓解。而后“双克”渐增至1000mg/d。8年前双克失效，改速尿40-60mg/d，并逐渐加量至320mg/d。入院检查：BP 120/82mmHg,颜面及双下肢轻度浮肿，余体查正常。血钾：2.5-3.5 mmol/L；血尿酸566.5mol/L；血浆渗透压228mOsm/L；尿渗透压370-444mOsm/L。尿常规、24h尿钠、钾、氯、肝肾功能、血糖、血脂正常。,利尿剂依赖（例1）,占某，女，46岁，1年前无诱因出现双下肢凹陷性浮肿，尿量300-400ml/d，自服速尿40mg/d 浮肿消失，后速尿逐渐增至300mg/d 方有效。入院检查：BP126/80mmHg,余体查正常。尿比重1.020，pH5。尿细菌培养、肝肾功能、电解质、血糖、血脂正常。,利尿剂依赖（例2）,国内外鲜见报道，据我们的临床经验，建议：1）明确是否为利尿剂依赖 2）以其他利尿剂替代，逐渐减量至停用 3）配合心理治疗,处理利尿剂依赖对策,利尿剂临床应用,一线降压药（6大类）之一DHCT 小剂量(12.5mg/d)可长期使用吲达帕胺 同时有扩血管作用（钙拮抗）螺内酯 拮抗醛固酮，另有抑制RAS等作用，有利靶器官（心、肾）保护,一、利尿剂在高血压中应用,利尿剂是双刃剑 利钠利水 容量负荷，心脏前后负荷 易导致水电解质紊乱等不良反应 既积极，又稳妥 急则要积极，迅速控制病情 缓则求稳妥，注意不良反应,二、利尿剂在心衰中应用,脑钠肽（一）（Brain natriuretic peptide，BNP）,心衰时，心室肌张力，循环BNP，其程度与心衰程度正相关心衰诊断：BNP100pg/ml，NT-proBNP400pg/ml 不支持心衰诊断 BNP400pg/ml，NT-proBNP2000pg/ml 支持心衰诊断 BNP100-400pg/ml，NT-pro400-2000pg/ml 其他原因所致？（ACS、肺栓塞、CRF）,尚无明确共识呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠，减少肾小管上皮细胞氧耗量，减轻缺血导致的肾小管损伤。早期给于大剂量呋塞米，可促进部分缺血性ARF患者由少尿状态转为非少尿状态，降低对透析要求。1近年认为：襻利尿剂对ARF患者肾功能的恢复、是否接受透析治疗和降低死亡率等方面并无益处，反而增加耳毒性。2,三、利尿剂在ARF中应用,Venkataraman R,et al,Chest 2007;131:300-308,ShankarSS,et al.AmJ Physiol 2003;284:F11-21,有主张：在维持充足有效血容量的基础上，可先给予初始剂量呋塞米（20-40mg），最大剂量可达600-1000mg/d。若用药 24小时后仍无效，则应停药。持续静滴比间歇大剂量给药效果好，可降低耳毒性。,V.KARAJAALA,et al.Minerva Anestesiol 2009;75:251-257,减轻水、钠负荷 防治使用RAS阻断剂时的高钾血症对有残余肾功能的CKD5期患者，可减轻透析脱水负担。,四、利尿剂在CRF中应用,判断机体容量状态，个体化处理 容量状态：低血容量（33）正常血容量（42）高血容量（25）,五、利尿剂在肾综中应用,多有严格限盐、限水、强利尿史体位性低血压、脉快、脉细等征象血浆白蛋白 20g/L尿钠排泄分数（FENa）0.2 尿渗透压Urer:SCr,低血容量特点,个体化治疗策略,判定患者血容量状况,血容量不足胶体液扩容利尿剂,血容量正常/增加利尿剂,应用 白蛋白+呋噻米 静滴，可提高利尿效果白蛋白输入后24-48h内即基本上由尿液排出体外，且可加重肾小球滤过即近曲小管蛋白重吸收负担，引起肾小球上皮细胞损伤，导致“蛋白超负荷肾病”（Protein overload nephropathy）1，加重肾损伤严重肾综常存在一定程度的间质积液，输注血浆蛋白过快过多易引起肺毛细血管压上升，出现肺水肿,关于输注白蛋白争议,Weening JJ,et al.Am J Pathol 1987,129:64-73,利尿剂应用原则及注意事项,1.限盐是基础 减少 利钠后的钠潴留及钠平衡(利钠刹车现象)减轻 利尿剂抵抗 轻、中度水肿 2-3 g/d 重度难治性水肿 更低或无盐饮食2.个体化用药，力避过快过猛 从小剂量开始，观察利尿反应。缓慢利尿，避免过度利尿导致的低血容量、电解质紊乱及血栓,3.增加剂量可提高利尿强度 袢利尿剂具量效反应特性，疗效与剂量成正比，呈“S”形，如呋塞米40-400mg4.改进用药方法：1）延长药物作用时间 持续静滴优于单次静注 2）不同作用部位/机制药物联合使用 3）间歇用药 改善肾小管间质电解质分布 促进肾脏恢复对利尿剂的反应,5.关注不良反应:血容量异常、电解质紊乱 6.重度难治性水肿：血液净化超滤脱水，水肿减轻后有可能 改善对利尿剂的反应,主要作用于远曲小管，属中效利尿剂一般水肿 常规剂量 25-50mg 1-2次/d 最大剂量 100-200mg/d高血压 小剂量：12.5-25mg/d 除利尿排钠作用外，还有肾外降压机制：1）减少血管壁Na+，扩张血管 2）增加胃肠道对Na+的排泄,氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide,特殊应用-肾性尿崩症 机制：“盐利尿”导致轻度失盐，细胞外液减 少，近曲小管对水重吸收增加，使原尿减少。尿量可减少50%。,高鑫，见实用内科学（第13版）。2009，6；1184,氢氯噻嗪,主要作用于髓袢升支粗段，属高效能利尿剂兼有一定扩血管效应注射液为碱性液 pH8.0，宜用盐水稀释，而不宜用糖水静注 单次剂量不宜40-80 mg，时间应2分钟，以避免耳毒性,呋塞米Furosemide,剂量与用法,呋塞米,药效学：1、主要作用于髓袢升支粗段及远曲小管，抑制Na+-K+-2Cl 同向转运 2、抑制远曲小管醛固酮与其受体结合（抗醛固酮作用）3、兼有扩血管效应 抑制PG酶PGE2、PGI2竞争性拮抗TXA2、TXB2的缩血 管作用扩张血管：肾血管扩张肾血流阻力肾皮质血流预防ARF 肺血管扩张心脏后负荷Cap通透性减轻肺水肿,托拉塞米Torasemide,药理特点：1.药效较呋噻米强2-4倍 2.作用持续时间较呋噻米长3倍，通常用药 1次/日 3.其作用部位广泛（多靶点），较少出现利尿抵抗现象 4.兼有抗醛固酮作用，排K+作用明显弱于其他袢利尿剂 5.对尿酸、血糖、脂质代谢无明显影响，耳毒性较小,托拉塞米,2.袢利尿剂药代动力学参数比较,
