北京市药品上市许可持有人检查受托生产企业检查指南（征求意见稿）起草说明.docx

北京市药品监督管理局关于北京市药品上市许可持有人检查受托生产企业检查指南的起草说明一、起草背景2019年，新的药品管理法发布，我国药品上市许可持有人制度正式实施。国家局陆续发布了药品注册管理办法、药品生产监督管理办法、药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定、国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）等配套规范性文件。我市持有含B的药品上市许可持有人（以下简称"B证持有人”）现已达121家，其中纯B证企业72家。经近两年检查，发现持有人管理水平参差不齐，持有人对受托生产企业的管控不足，导致各类问题时有发生。为落实B证持有人的药品质量主体责任，落实落细委托生产管理，提升持有人对受托生产企业的管理水平，局药品生产处组织制定了B证持有人检查受托生产企业的检查指南。现将有关情况汇报如下：二、起草过程按照局领导要求，药品生产处牵头策划，分三个阶段组织编写指南。第一阶段，药品生产处讨论确定编写大纲，细化编写要求；并筛选我市十家B证持有人分五组五个模块进行编写，然后进行组内和组间互相审核；第二阶段，药品生产处召开三次审稿会和一次定稿会进行全面讨论审核，审核后形成初稿；第三阶段，2023年9月，药品生产处在局内各相关单位征求意见，并进一步修改、完善，形成征求意见稿广泛征求意见。三、主要内容指南分为八个章节，覆盖GMP所有内容以及技术转移、药物警戒和退出机制等内容。四、特点1.聚焦受托生产产品。指南结合了药品GMP指南第二版中具体实践要求和受托产品的工艺质量特性，同时借鉴了A证生产企业在技术转移、共线生产、生产过程控制、物料管理、质量保证、计算机化系统等方面的管理经验，以受托生产产品为核心，细化了检查项目，基于风险的科学理念梳理出持有人对受托生产企业检查的重点内容。2.新增亮点内容。指南基于GMP内容，又引入建议项和鼓励项，推动企业更深入研究和更规范管理。建议项包括：企业物料放行单应包括物料包装完整性和密封性检查结果；"不合格"标签使用有文件记录支持；B级洁净区和关键操作岗位不便于观察的安装监控和录像设施；基于产品质量风险的持续清洁工艺确认；评估无菌产品停产前培养基模拟灌装试验的必要性；复产后进行培养基模拟灌装试验；关键操作区域进行气流流型确认；将无菌检查等实验室等彼此分开防止交叉污染；关键检验设备/设施的变更经持有人评估和审核；持有人定期查看检验原始记录（电子图谱）；双方留样；涵盖配合持有人开展药物警戒收集等相关内容；不建议项包括：物料条件放行；不同工序中回收的有机溶媒混用；对产品进行返工和回收；制剂产品重新加工；将储存条件为常温的产品阴凉保存。鼓励项包括：企业驻厂管理工作;加强第三方委托检验的管理；微生物实验室单向人流、物流通道设计；制定储存区域防虫防鼠措施有效性的年度回顾报告；抽样检验和用统计学方法进行趋势分析等内容；用统计学方法对偏差根本原因进行分析的方式来确认针对偏差调查采取的纠正预防措施的有效性，避免重复偏差再次发生；用统计学方法对关键质量属性进行实时趋势分析能及时发现不良趋势并通知持有人，降低对产品质量的影响。五、意义本指南细化了检查项目，基于风险的科学检查理念突出了检查重点，给予持有人在检查受托方受托生产活动中针对性的指导，督促落实持有人主体责任，进一步加强持有人的管理水平，确保药品安全性、有效性和质量可控性，保障公众用药安全和合法权益，保护和促进公众健康。