2023中国绝经管理与绝经激素治疗指南——绝经激素治疗的适应证、禁忌证和慎用情况.docx

2023中国绝经管理与绝经激素治疗指南一绝经激素治疗的适应证、禁忌证和慎用情况绝经的本质是卵巢功能衰竭，雌激素波动性下降和缺乏导致多种相关症状，并增加女性代谢性疾病的风险。目前的证据表明，绝经激素治疗（MHT）是唯一能够一揽子解决由于绝经后雌激素缺乏所带来的各种相关问题的方案。绝经管理的理念是在缓解绝经相关症状的同时"治未病"，预防中老年慢性疾病的发生，加强绝经管理势在必行L为了帮助各级医生更好地管理和防治绝经相关症状及疾病，中华医学会妇产科学分会绝经学组发表了中国绝经管理及绝经激素治疗指南2023版（下文简称"2023版指南"）。此次更新距上一版指南发布已过去5年，在此期间国内外不断有新的证据积累以及新的指南发表，因此2023版指南内容亦有较多变化123。本系列指南解读文章将分为上中下三期对中国绝经管理及绝经激素治疗指南2023版进行解读，本期主要解读MHT的适应证、禁忌证和慎用情况等内容。绝经的诊断及生殖衰老分期绝经是指月经的永久性停止，属回顾性临床诊断。40岁以上的女性停经12个月，排除妊娠及其他可能导致闭经的疾病后，即可临床诊断为绝经1o中国女性开始进入围绝经期的平均年龄为46岁，绝经的平均年龄在4852岁，约90%的女性在4555岁之间绝经1o随着临床和科研的进步，需对生殖衰老过程进一步细分。2011年发表的"生殖衰老研讨会+10（STRAW+10）"分期系统是目前公认的生殖衰老分期"金标准"，将女性生殖衰老过程分为生育期、绝经过渡期和绝初潮经后期3个阶段，然后又进一步细分为10个亚阶段（图1）L最终月经（0）分期-5-43b-3a2-1÷1a÷1b+Ic+2术语生育期绝经后期早期衅期晚期早期晚期早期晚J阴圆脸期持续时间可变可变13年2年（1年+1年）36年½主要标准月经周期可变到翅律规律规律百、周期、长度轻微变化邻近周期长变异z7d,10个月经周期内至复出现月经周期长度NbOd内分泌FSHAMH命制素B正常低低可史低低眩低低t25IULb低低1可变低低触极低极低姿卵泡数少少厂少少极少描述性特征症状血管舒缩症状血管舒缩症状泌尿生殖道萋缩症状图1.生殖衰老研讨会分期+10（STRAW+10）分期系统注：a在月经周期第2-5天取血检测；b依据目前采用的国际垂体激素标准的大致预期水平；口表示升高；FSH表示卵泡刺激素；AMH表示抗苗勒管激素。绝经健康管理策略和MHT的指导原则1绝经健康管理策略绝经女性需要开展全面的健康管理，包括每年健康体检、推荐合理饮合理饮食健康锻炼食、增加社交及脑力活动和健康锻炼（图2）L多吃蔬果、奶类、全谷物、大豆，适量吃鱼、禽、蛋、瘦肉，控糖W（2550）g/d、少油（2530g/d）、少盐（5gd）、限酒（乙醇量s15g/d）、戒烟、足量饮水（15001700mld）.每周规律有氧运动35次，每周累计15Omin,另加23次抗阻运动，以增加肌肉量和肌力（1类）.图2.中国绝经管理及绝经激素治疗指南2023版对饮食与健康锻炼的建议2.MHT的指导原则（1）MHT属医疗措施，启动MHT应在有适应证，无禁忌证，且绝经过渡期和绝经后期女性本人有通过MHT提高生命质量主观意愿的前提下尽早开始（1类）（2）绝经过渡期和绝经后期早期女性与老年女性使用MHT的风险和获益不同。对于年龄60岁或绝经10年内无禁忌证的女性，MHT用于缓解血管舒缩症状（VMS）、减缓骨质丢失和预防骨折的获益风险比最高（1类）L（3）有子宫的女性在补充雌激素时，应加用足量足疗程孕激素以保护子宫内膜；已切除子宫的女性，通常不必加用孕激素（1类）L（4）MHT必须个体化。根据治疗症状的需求、获益风险的评估、相关检查结果、个人偏好和治疗期望等因素，选择性激素的种类、剂量、配伍、用药途径和使用时间（1类）L（5）使用MHT的女性每年应至少接受1次全面的获益风险评估，包括绝经症状评分、新发疾病筛查、全面查体、必要的辅助检查，讨论生活方式和防控慢性疾病的策略,根据评估结果个体化调整MHT方案。目前，尚无证据支持限制MHT应用的时间，只要有适应证、获益风险评估的结果提示获益大于风险即可继续使用MHT（I类）1（6）不推荐乳腺癌生存者全身应用MHT（I类）L2023版指南新增了"全身"两个字，具体描述为"不推荐乳腺癌幸存者应用全身MHr,即乳腺癌幸存者可阴道局部应用MHT,较前一版指南完全禁用任何形式MHT具有本质上的差别I。（7）当全身应用MHT不能完全改善绝经生殖泌尿综合征（GSM）症状时，可同时加用局部雌激素治疗；仅为改善GSM时建议首选阴道局部雌激素治疗（1类）L（8）围绝经期及绝经后期腹部脂肪的增加与雌激素水平降低有关。雌激素治疗可减少绝经相关腹部脂肪堆积，减少总体脂肪量，改善胰岛素敏感性，降低2型糖尿病的发生风险（1类）L2023版指南在上一版"绝经后"的基础上新增了"围绝经期"，更为严谨地阐明了脂肪代谢相关改变时间1JMHT的适应证、禁忌证及慎用情况1.MHT的适应证关于MHT的适应证，2023版指南较上一版发生了明显改变。除原有的3条适应证（绝经相关症状、GSM、低骨量及骨质疏松症）外，新增了第4条"过早的低雌激素状态"，此外，关于适应证的描述则更为具体图3）R绝经相关症状月经紊乱，VMS（潮热、出汗），睡眠障碍（入睡困难、多梦易醒、夜间觉醒、缺乏深睡眠），疲乏无力，情绪障碍（如易激动、烦躁、焦虑、紧张、情绪低落、常感孤独、敏感多疑）（1类），躯体症状（如胸闷、气短、心悸、肌肉关节痛、咽部异物感、皮肤异常感觉等）（2A类），但需排除器质性疾病后再考虑与绝经相关，必要时可请相关专科会织存在骨质硫松症高危因素，低骨量，绝经后骨质啼松症及有骨折风险（1类）高危因素包括：绝经尤其是早绝经，早发性卵巢功能不全（POI）,脆性骨折（即非暴力或轻微外力后骨折）家族史,维生素D及钙等营养摄入不足，低体重体重指数（BMI）<18.5kg/m2,缺乏运动、吸烟、过度饮酒等不良的生活习惯，一些影响骨代谢的慢性疾病及长期服用糖皮质激素等药物。绝经生殖泌尿综合征（GSM）相关症状（1类）GSM包括与绝经雌激素缺乏相关的生殖道及泌尿系统的症状及体征。生殖系统症状包括生殖道干燥、烧灼、刺激以及阴道缺乏润滑导致的性问题和疼痛；泌尿系统症状包括尿急、尿频、尿痛和反复泌尿系统感染。过早的低雌激素状态（2023版指南新增）如POL下丘脑垂体性闭经、手术绝经等。由于这类患者较正常绝经女性更早出现雌激素水平下降，其相关问题如骨质疏松症、心血管疾病、泌尿生殖道萎缩症状及认知功能减退的风险更大。因此，经评估后如无禁忌证应尽早开始激素补充治疗（HRT）i并需要给予相对于MHT标准剂量较高的雌激素（2A类）。图3.MHT的适应证【要点】MHT是医疗措施，只在有适应证时才考虑应用2.MHT的禁忌证2023版指南将MHT禁忌证从原有的8条减为6条原2条禁忌证"血吓咻症、耳硬化症""现患脑膜癖'调整为慎用情况（表1）1,2。表1.MHT的禁忌证1）已知或可疑妊娠：围绝经期女性，月经紊乱时应注意排除妊娠相关问题如宫内妊娠、异位妊娠、滋养细胞疾病等。2）原因不明的阴道流血：阴道流血病因包括肿瘤性、炎症、医源性、创伤性和卵巢功能失调等,在予以性激素治疗围绝经期月经失调前应仔细鉴别。3）已知或可疑患有乳腺癌。4）已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤。5）最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病。6）严重肝肾功能不全。对于肝肾功能异常的患者，应用MHT时推荐经皮途径；若重复测定肝肾功能高于正常值的23倍，建议先行内科诊疗。【要点】评估存在MHT禁忌证者，不建议全身应用MHTL3.MHT的慎用情况慎用情况并非禁忌证，存在慎用情况时应权衡利弊，选择个体化的MHT方案，并加强监测和随访，力争获益大于风险L2。在上一版指南中，已有针对慎用情况的具体解释，2023版指南对部分内容又进行了更新。例如，上一版指南特别强调子宫肌瘤大小对MHT的影响，认为子宫肌瘤5cm应用MHT手术风险可能增加，2023版指南则不再强调子宫肌瘤的具体大小，主要依据是子宫肌瘤的手术指征并不完全取决于肌瘤大小，MHT后子宫肌瘤虽然可能增大，但多数不改变是否手术这一抉择。此外，2023版指南在原有的"子宫内膜异位症"条目中增加了"子宫腺肌病"内容；将原有广泛的"胆囊疾病"修改为具体的"胆石症"；将原有的"系统性红斑狼疮"条目扩展为"免疫系统疾病"，在系统性红斑狼疮的基础上增加了类风湿关节炎。指南还列出了多种血栓形成的具体危险因素（表2）L2。表2.MHT的慎用情况子宫肌瘤：子宫肌瘤是雌孕激素依赖性良性疾病，有手术指征者应进行手术治疗，但其并非MHT禁忌证。MHT使用中子宫肌瘤可能稍增大，因此需密切随访。子宫肌瘤患者应用MHT,雌激素口服比经皮途径更安全，替勃龙比雌孕激素连续联合方案更安全（2A类）-子宫内膜异位症及子宫腺肌病：子宫内膜异位症是雌激素依赖性良性疾病，易复发，有恶变风险，尚无证据表明有子宫内膜异位症病史的围绝经期及绝经后期女性使用MHT可能增加复发和恶变的风险，建议子宫内膜异位症的绝经后期女性首选雌孕激素连续联合方案或替勃龙治疗，且MHT过程中应密切随访，手术切除子宫的子宫内膜异位症女性开始MHT至少应用雌孕激素连续联合方案或替勃龙治疗2年（1类）o子宫腺肌病患者MHT是否加重病情或者增加恶变风险目前尚无相关证据，建议首选连续联合方案或替勃龙治疗。-子宫内膜增生病史：子宫内膜增生不伴非典型性的患者在内膜转化后，应用MHT时需足量足疗程加用孕激素，首选雌孕激素连续联合方案,并按子宫内膜增生指南进行内膜监测随访。子宫内膜不典型增生者,无生育要求建议先行子宫全切除+双侧输卵管切除术，术后可进行MHT,无明确证据表明此类无子宫患者进行MHT时需加用孕激素（2A类）。血栓形成倾向：所有围绝经期和绝经后期女性开始MHT前均需对血栓形成的危险因素（如抗磷脂综合征、自身免疫性疾病、恶性瘤、慢性心肺疾病、慢性肾病、肥胖、手术、肢体制动或长期卧床、多发性外伤、骨折等）、血栓栓塞病史及家族史进行详细了解和评价，有阳性病史者建议专科就诊咨询。亚洲女性的静脉血栓风险相对较氐。有血栓形成危险因素者采用经皮雌激素时血栓风险显著低于口服雌激素（1类）。胆石症：MHT可能促进胆囊结石形成，增加胆囊手术的概率。经皮雌激素和局部雌激素治疗，可避免药物的肝脏首过效应，对胆石症的影响相对较小，可能具有较高的安全性（1类）。免疫系统疾病：（1）系统性红斑狼疮（SLE）:SLE患者易较早出现动脉粥样硬化和骨质疏松症，静脉血栓风险较高。对于病情稳定或处于静止期的SLE患者，可在严密观察下行MHT,推荐首选经皮雌激素,以减低血栓风险。虽然有一些证据显示MHT与轻至中度SLE发作的风险增加有关，但未发现MHT与重症SLE发作的风险存在关联。（2）类风湿性关节炎（RA）:由于使用糖皮质激素，RA患者骨质疏松症的发病率显著高于同龄同性别健康人群。尚未见MHT导致RA病情加重的文献报道，在治疗RA相关的骨质丢失时，可以使用MHT（I类）。乳腺良性疾病及乳腺癌家族史：乳腺良性疾病的诊断取决于组织活检。乳腺良性疾病不是MHT的禁忌证。MHT不增加乳腺良性疾病恶变为乳腺癌的风险（2B类）。家族史和MHT与乳腺癌的风险之间的关系相互独立，即MHT不会进一步增加有乳腺癌家族史女性的乳腺癌风险（2A类）。癫痫、偏头痛、哮喘：MHT剂量的增加可导致癫痫发作的频率上升（2A类），因MHT可降低抗癫痫药拉莫三嗪的血清浓度；目前的大多数研究数据来源于口服避孕药，缺乏MHT的直接证据。偏头痛原因很多，当治疗效果欠佳时，应警惕血栓。血雌激素水平的波动与偏头痛的发作密切相关，连续联合方案对偏头痛的发作影响最小（1类）。MHT可能增加哮喘的发作频率（1类）。血吓琳症、耳硬化症：（1）血吓咻症的发作可能与血雌、孕激素水平密切相关，有少数口服避孕药引起血吓咻症发作的报道。经皮雌激素通常不会引起血口卜咻症发作（2A类）。在血吓咻症稳定期，可考虑放置左域诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）后加雌激素治疗。（2）耳硬化症属于半显性遗传，遗传因素在疾病的发病过程中发挥着重要作用，女性发病率高于男性，提示该病可能与雌激素有关，但有研究提示妊娠及口服避孕药并不加重耳硬化症（2A类）。如需MHT,建议用药时加强随访，如无耳硬化症加重，可继续用药。人工憧骨置换术后MHT不增加复发风险。现患脑膜瘤：脑膜瘤与雌激素无关。现患脑膜瘤患者禁用孕激素。暂无证据支持脑膜瘤患者可以使用LNG-IUS,建议参照乳腺癌术后使用LNG-IUS的证据，持审慎态度个体化处理。脑膜瘤术后复发主要与手术彻底性及分型有关（2A类）。【要点】有MHT慎用情况的女性，应权衡利弊选择个体化的MHT方案，并加强监测和随访，力争获益大于风险L总结绝经的本质是卵巢功能衰竭，雌激素波动性下降和缺乏导致多种相关症状，并增加女性代谢性疾病的风险1。目前的证据表明，MHT是唯一能够一揽子解决由于绝经后雌激素缺乏所带来的各种相关问题的方案1O中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版在上一版的基础上,对MHT的适应证、禁忌证以及慎用情况等内容进行了更新，所有绝经过渡期和绝经后期女性就诊均应先行MHT适应证、禁忌证和慎用情况的评估，并进行绝经健康指导L2。【参考文献】1中华医学会妇产科学分会绝经学组.中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版J中华妇产科杂志,2023,58:4-21.2.陈蓉.中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版解读J.协和医学杂志,2023,14(3):514-519.工中华医学会妇产科学分会绝经学组.绝经管理与绝经激素治疗中国指南(2018)J.中华妇产科杂志,2018,53(11):729-739.