2023儿童戈谢病的诊断与治疗.docx

2023儿童戈谢病的诊断与治疗摘要戈谢病是由于葡萄糖脑昔脂酶活性缺乏，溶酶体内葡萄糖脑昔脂贮积所致肝、脾、血液、骨骼、肺、脑等多器官受累的一种溶酶体贮积症，呈常染色体隐性遗传。其临床表现为多脏器受累并呈进行加重。儿童患者大多症状较重，早期诊断和积极酶替代治疗能明显改善预后。戈谢病是由于葡萄糖脑昔脂酶基因变异导致机体葡萄糖脑昔脂酶又称酸性P-葡萄糖昔酶（acid-glucosidase,GBA）活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑昔脂（也称为葡萄糖神经酰胺）在肝、脾、血液、骨骼、肺、脑等脏器中的巨噬细胞溶酶体中贮积，受累的组织、器官功能受损而出现相应的临床表现。本病为溶酶体贮积症，呈常染色体隐性遗传。在全球范围内戈谢病的新生儿发病率为（0.39-5.80/O万,患病率为（0.70-1.75）/10万。我国开展的戈谢病新生儿筛查研究显示发病率为1/80855o一、分型及临床表现戈谢病常有肝、脾、血液、骨骼、肺、脑等多脏器受累的表现。根据神经系统是否受累及进展速度，可分为非神经病变型（工型I急性神经病变型（11型、慢性或亚急性神经病变型（In型）3种亚型以及少见亚型（围生期致死型、心血管型等I1.1型（OMIM230800,非神经病变型）最常见。无原发性中枢神经系统受累表现。约2/3患者在儿童期发病，轻重差异较大，发病越早，症状越重。（1）脏器表现：肝脾肿大，脾大为著，脾亢，肝功能异常，肝硬化。肝脾肿大通常是儿童戈谢病的突出临床表现。（2）血液学表现：主要为血小板减少和贪血。（3）骨骼表现：骨痛，骨痛伴发热等。（4）生长迟缓。（5）肺部表现：反期市部感染、肺动脉高压等。2.II型（OMIM230900,急性神经病变型）较少见。主要为早发性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴J醐,进展迅速，病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现，精神运动发育落后，通常于2岁前死亡。患儿也有与I型相似的肝脾肿大、釜血、血小板减少和肺部疾病等表现。3I11型（OMlM231000,慢性或亚急性神经病变型）国内较常见。早期表现与I型相似，逐渐出现轻重不一的神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢。患儿可出现动眼神经受累、眼球水平运动障碍及共济失调、癫痫、肌阵挛发作，伴发育迟缓、智力落后等。二、实验室及辅助检查1.酶活性检测：GBA活性检测是戈谢病诊断的金标准，GBA活性的检测方法包括荧光分析和串联质谱法。当患者外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中GBA活性降低至正常值的30%以下时，即可确诊戈谢病。串联质谱法用以检测干血纸片酶活性，多用于高危筛查和新生儿筛查。但全血样本中的残存酶活性与临床病程、疾病严重程度之间无明确相关性。2基因检测：GBA基因检测有助于戈谢病确诊，并用于携带者检测、家系验证和产前诊断。在人类基因变异数据库中记录的GBA基因变异有500余种。GBA基因的变异类型具有种族差异，国际戈谢病协作组数据库统计显示JlJ童戈谢病I型4个常见的变异是N370S、L444P、84GG和IVS2+1。中国人戈谢病最常见的基因变异是L444P基因型与表型的相关性尚不完全明确。3骨髓形态学检查：骨髓穿刺可发现特征性细胞即'戈谢细胞"，该细胞体积大、核偏心，染色质和细胞质浓缩，呈"洋葱皮样"，多聚集于片尾，有时会被遗漏。由于骨髓受累不均匀，仅有30%左右戈谢病患者骨髓检直能发现"戈谢细胞"。在其他类型的溶酶体贮积症或慢性粒细胞白血病等血液病中可能会出现"类戈谢细胞"，因此，当骨髓中查见"戈谢细胞"时，应高度怀疑戈谢病，但并不能确诊戈谢病，需在鉴别区分其他疾病的同时，进一步做GBA活性测定。4.生物标志物：壳三糖酶和葡萄糖鞘氨醇(glucosylsphingosine,Lyso-GL-1)是戈谢病的重要生物标志物。壳三糖酶由戈谢细胞所分泌，在戈谢病患者中一般可增高至数百甚至上千倍。戈谢病导致底物葡萄糖脑昔脂及Lyso-GL-1的累积及血清浓度升高，其中Lyso-GL-I具有较高敏感性和特异性，可用于戈谢病的辅助诊断和随访监测。5.影像学检查：腹部超声检查可查看有无肝脾增大。脊柱、股骨磁共振成像可揭示早期骨骼受累。骨骼X线可查看有无骨质稀疏、长骨干萌端烧瓶样改变、骨皮质变薄等，肺部CT可查看有无肺部受累。双能X线吸收法可评估骨质减少，测定骨密度。儿童患者常见的表现依次是骨质稀疏、长骨干髭端烧瓶样改变、长骨干骨后端密度不同程度减低、骨皮质变薄等。6.脑电图:神经病变型戈谢病患儿可表现为慢波背景和发作间期癫痫样放电等.三、诊断和鉴别诊断1诊断：戈谢病常于婴幼儿期发病，主要表现为脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛和神经系统症状等，需结合临床表现、实验室检查等进行综合判断。对临床表现疑似戈谢病的患儿，应尽早行GBA活性检测和GBA基因分析。2鉴别诊断:(1)尼曼-皮克病：A型和B型由SMPD1基因变异所致，临床表现与戈谢病I型相似，以肝脾肿大为主要表现，无神经系统受累症状。确诊有赖于SMPDl基因变异，和外周血鞘磷脂酶活性明显降低。C型尼曼匹克病由NPC1基因变异所致，主要表现为不同程度的神经系统受累,包括智力或认知能力下降、共济失调、肌张力异常、双眼追视异常和癫痫等。确诊有赖于NPC1基因检出致病变异。(2)具有类戈谢细胞的疾病：类戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病，此类患者中B-葡糖脑昔脂酶正常。(3)脾淋巴瘤：镜下脾脏内为弥漫一致的淋巴瘤细胞浸润，免疫表型可见异型瘤细胞克隆性生长e四、治疗戈谢病的治疗主要包括特异性治疗与非特异性治疗。(一)特异性治疗特异性治疗主要包括酶替代治疗(enzymereplacementtherapy,ERT造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT分子伴侣疗法和基因疗法。其中,ERT可特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑昔脂在体内的贮积，是戈谢病的标准治疗方案。国内已经上市的ERT有2种伊米昔酶和维拉昔酶基因疗法尚处于临床研究阶段。1.ERT:能显著改善I型和m型患者的内脏和血液学指标，减轻骨痛，维持正常生长发育，提高生活质量。治疗越早，疗效越好。但ERT无法通过血脑屏障，对中枢神经系统受累无效。不建议戈谢病II型患者应用ERTo确诊戈谢病的儿童和青少年一旦出现症状，均需考虑立即开始ERT,并建议长期使用。使用前应对患儿进行疾病风险评估。当出现以下至少1种表现即为高风险，包括腹痛、骨痛、疲劳、活动受限、虚弱、恶液质等症状进展；生长落后；骨骼受累；血小板计数460x109/L或异常出血；血红蛋白低于相应年龄及性的正常下限20g/L以上;出现神经系统症状或检测到神经病变型有关基因型；因戈谢病导致生活质量明显下降。患儿无上述表现即为低风险。高风险、低风险患儿的伊米昔酶推荐起始剂量分别为60、3045kg;维拉昔酶血推荐起始剂量为60U/kg;均每2周1次静脉滴注。2.HSCT:能够纠正戈谢病患儿的酶缺陷，使脾脏体积缩小，改善贫血和血小板减少。部分神经系统受累和发生骨病的患儿在移植后也趋于稳定。国内有HSCT成功治疗儿童戈谢病的病例报道，经验有待进一步积累。3.分子伴侣疗法：药物分子伴侣能与错误折叠的蛋白质结合，并帮助其正确复性或成熟，其作用机制是与变异酶的活性部位竞争结合，促进有效的折叠、组装、转运等，具有组织分布均匀和可穿透血脑屏障等特点。盐酸氨漠索作为一种药物分子伴侣，有研究报道其具有治疗戈谢病的潜在疗效,但仅对某些错义变异型有效，且酶稳定性和活性的增加存在个体差异。（二）非特异性治疗1.脾脏切除：对于无法使用ERT、有威胁生命的细胞减少症和脾肿大等其他并发症的患儿，脾切除术可挽救生命。脾切除术是姑息治疗方法，虽能解除脾功能亢进和巨脾带来的并发症和功能紊乱，但也会导致免疫功能低下、肝脏肿大、骨痛和病理性骨折、肺动脉高压等风险增加，甚至会出现中枢神经系统受累加重。一般不建议戈谢病患儿做脾脏切除。2.骨病治疗：对有严重骨病、低骨密度的患儿可考虑联用双臃酸盐类药物治疗。非备体抗炎药可用于治疗非特异性疼痛。同时，还需改善患儿的营养状态、补充钙剂和维生素D3。3.抗癫痫治疗：根据IH型患儿的癫痫发作类型及脑电图改变，应用抗癫痫发作药物治疗（苯妥英钠、托叱酯以及丙戊酸钠等1五、疾病管理（一）治疗前临床评估对新确诊的戈谢病患儿，需进行全面的治疗前评估。评估内容详见中国儿童戈谢病诊治专家共识（2021X（二）持续临床监测1.有症状儿童：m型戈谢病患儿除了与I型相同的常规监测外，还需进行神经系统、眼科、肺部检查和心血管随访。LySo-GL-I可作为患儿持续临床随访的常规监测指标。2.无症状儿童：对于无症状个体建议至少每年进行1次监测评估。无症状患儿如血浆Lyso-GL-I水平逐渐升高提示需开始ERTe六、遗传咨询戈谢病是一种常染色体隐性遗传病，患儿父母均为携带者，患儿母亲再次妊娠胎儿患病概率为25%,且与性别无关，故需做产前诊断。患儿家系成员在生育前需做遗传咨询。综上所述，戈谢病是由于葡萄糖脑昔脂酶活性缺乏，溶酶体内葡萄糖脑昔脂贮积所致的一种肝、脾、血液、骨骼、肺、脑等多器官受累的疾病，儿童患者大多症状较重，早期诊治对提高疗效、改善预后尤为关键。