2023妊娠期淋巴瘤的诊断及处理进展.docx

2023妊娠期淋巴瘤的诊断及处理进展摘要淋巴瘤是一种淋巴系统来源的恶性肿瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。妊娠期淋巴瘤的发生率占妊娠期新发恶性W瘤的第4位，是影响母儿结局的主要恶性疾患之一。本文回顾文献，总结了妊娠期淋巴瘤的临床特点、诊断、母儿结局及临床处理。临床医生应重视妊娠期妇女出现不明原因淋巴结肿大、全身症状、结外病灶及病灶对局部脏器所产生的压迫症状，特别是乳腺及生殖系统出现的病灶，并应及时通过病灶活检或穿刺进行诊断。临床处理时，需根据患者的淋巴瘤分型、分期及临床表现，结合诊断时孕周、母儿情况，以及继续妊娠的意愿，协同多学科医生进行个体化诊疗，并重视围分娩期处理。多数母儿可获得较好结局。【关键词】妊娠并发症，肿瘤；淋巴瘤；精准医学；妊娠结局淋巴瘤是一种起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤。按组织病理学改变,淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤(HodgkinIymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-HodgkinIymphoma,NHLX目前关于妊娠合并淋巴瘤的文献主要集中在妊娠期首次诊断的淋巴瘤。淋巴瘤在妊娠人群中的发生率为13.5/10万，每6000次妊娠中即有1次发病，位于妊娠期新发恶性肿瘤第4位，是影响母儿结局的主要恶性疾患之一1妊娠期淋巴瘤发生率较低。目前文献主要为回顾性病例及个案报道，而关于妊娠期新发淋巴瘤的临床特点、诊断、临床处理及母儿结局等方面的研究均较少，可为临床提供的证据级别较低。为进一步提高临床医生对上述临床问题的认识水平，提高妊娠期淋巴瘤的早期诊断率及临床处理水平，尽可能改善母儿结局，现对目前关于妊娠期淋巴瘤的文献总结及分析如下。一、概述淋巴瘤的临床表现包括全身及局部症状。全身症状主要为不明原因的发热、盗汗、体重下降等，缺乏特异性。局部症状主要表现为淋巴结肿大、结外病灶形成的肿块，以及肿块增大压迫局部脏器出现的浸润症状2OHL多原发于淋巴结。90%的HL以颈部、锁骨上或腋下等浅表部位淋巴结无痛性、进行性肿大为首发表现，少数表现为深部淋巴结肿大或结外病灶；20%30%可伴有全身症状。约2/3的NHL原发于淋巴结，1/3原发于结外病灶,常表现为淋巴结肿大和/或结外病灶形成肿块所产生的压迫浸润症状，其中，扁桃体、脾和骨髓为最易受累的部位3-50淋巴瘤进展到晚期，累及骨髓时，可表现为外周血淋巴细胞计数增多，血涂片可见异形淋巴细胞20淋巴瘤的诊断主要通过表浅淋巴结活检或深部病灶穿刺物涂片进行病理学检查,并通过形态学、免疫组织化学、遗传学及分子生物学检查,按2016年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)淋巴组织肿瘤分型标准分型2,5O在明确淋巴瘤诊断后，需依据超声、CT、MRI、正电子发射计算机体层显像(positronemissiontomography-computedtomography,PET-CT)及同位素骨扫描等影像学检查显示淋巴瘤的分布范围，按照AnnArbor分期(Cotswolds修订)标准分为I至IV期2,再根据是否存在不明原因的发热、盗汗、体重下降将每期分为A和B组。其中无症状者为A组，有症状者为B组5o二、妊娠期淋巴瘤的临床特点及诊断在国内外数据库检索关于妊娠期淋巴瘤的文献，共获得12篇回顾性病例报道及1篇meta分析。本文总结了病例数大于20例、涉及诊断时临床表现特点的7篇回顾性研究，共465例患者6-12,见表L总结文献资料发现，HL患者诊断时多数为疾病早期，少数为晚期。首发表现主要为淋巴结肿大，较少出现全身症状、巨块以及结外病灶。NHL患者诊断时疾病早期和晚期各占约50%,临床表现以结外病灶为主,尤以非骨髓结外病灶发生的比例较高，表现为生殖系统或胎盘受累，与非妊娠期NHL易于侵犯的部位不同。Maggen等10研究发现，在妊娠期有结外病灶的NHL患者中，26.4%(9/34)患者存在乳腺、子宫、卵巢及阴道等生殖系统器官或胎盘受累。一篇纳入74篇文献的meta分析显示，在IIO例有结外病灶的NHL病例中，49.1%(54/110)存在胎盘或生殖系统受累13L而非妊娠期有结外病灶的NHL患者中，生殖系统受累患者占0.2%1.1%140文献认为该特点可能与妊娠期胎盘、生殖系统血流量增多以及肿瘤细胞表面性激素受体表达增加有关15o因此，为提高妊娠期淋巴瘤的早期诊断，临床医生应重视孕妇出现不明原因淋巴结肿大、结外病灶，特别是生殖系统等病灶对局部脏器所产生的压迫症状。对可疑患者应及时进行病灶活检或穿刺.若同时存在血常规异常,可能提示骨髓受累，必要时应行骨髓穿刺。目前文献认为妊娠期行淋巴结穿刺、活检及骨髓穿刺等有创检查是安全的16-18o在淋巴瘤诊断明确后，需结合临床表现、影像学检查及病理结果进一步明确临床分期。妊娠期影像学检查建议首选超声及MRI,若病情需要可以在遮蔽腹部的情况下进行胸部X射线或CT检查。而PET-CT、腹盆腔CT、碘造影剂及札造影剂等不建议在妊娠期使用16-19o二、妊娠期淋巴瘤患者母儿结局妊娠期淋巴瘤患者母体死亡率较低f胎儿活产率较高，新生JiJ出生缺陷的发生率较低，母儿结局较好。母儿并发症主要为早产及小于胎龄儿，发生率均高于正常妊娠，原因可能与淋巴瘤所致的医源性早产及妊娠期化疗相关6,9-10,20-21J0El-MeSSidi算20-21服道了美国1项队列研究结果包括9年间的7917453例次妊娠。研究期间共诊断妊娠期淋巴瘤1065例（427例NHL及638例HL）,其余7916388例次妊娠作为正常对照。结果显示妊娠期NHL及HL患者活产率分另(J为98.83%(422/427吸99.84%637/638),母体死亡率分别为07%(3/427)及0%(0/638),母体并发症分别为早产17.1%(73/427)和13.5%(86/638)1妊娠期高血压疾病6.3%(27/427)和7.5%(48/638)1妊娠期糖尿病4.2%(18/427)和6.7%(43/638)和产后出血2.3%(10/427)和2.7%(17/638)0与对照组相比，NHL及HL患者早产率均明显升高，其余并发症发生率无明显差异。Evens等6关于90例妊娠期淋巴瘤患者的研究中，分析了其中72例患者(41例NHL及31例HL)母儿并发症发生及影响因素。72例中的48例患者(28例NHL和20例HL)在妊娠期接受化疗，24例患者(13例NHL和11例HL)未化疗。总体活产率为98.6%(71/72),母儿并发症主要为早产(37/72,51%I胎膜早破(9/72,13%、妊娠期高血压疾病(5/72,7%)及小于胎龄儿(14/72,19%对比妊娠期化疗与未化疗患者上述并发症发生率，未发现明显差异。由此作者认为，妊娠期化疗对淋巴瘤患者的母儿并发症未产生明显影响。针对妊娠期诊断的淋巴瘤的母儿并发症及结局，Maggen等9-10在2019年及2020年分别对单胎妊娠的117例HL及75例NHL进行了报道。结果显示，HL患者的早产率为40%(47/117),明显高于正常孕妇。分析原因发现，47例早产患者中，76.6%(36/47)为医源性早产，其中因HL病情及产后治疗计划所致的医源性早产占64%(23/36%可获得临床资料的111例HL中，69例接受了妊娠期化疗，42例未化疗，总活产率为98%(109/111%化疗患者母儿并发症(早产、未足月胎膜早破和小于胎龄儿亲发生率分别为35%(24/6916%4/69沐口22%15/69),未化疗患者分别为50%(21/42X0%(0/42)和14%(6/42),化疗及未化疗者上述差异无统计学意义。分析HL患者的新生儿出生体重发现，在妊娠期化疗的HL患者所产新生儿中，出生体重在同胎龄体重的第25百分位数以下的新生儿占55%(38/69),明显高于未化疗者所产新生儿(26%,11/42J.线性回归分析显示，妊娠期HL化疗持续的时间与新生儿出生体重呈负相关。NHL患者中，早产率为52%(39/75),其中医源性早产的发生率为64.1%(25/39),因NHL所致的医源性早产占72%(18/25可获得临床资料的73例NHL患者中，54例接受了化疗，19例未化疗，总活产率为98.6%(72/731化疗患者主要并发症(早产和小于胎龄儿)的发生率为53.7%(29/54)和40.7%(22/54),未化疗患者分别为47.4%(9/19井口31.6%(6/19),差异无统计学意义。作者认为，淋巴瘤病情及产后治疗计划所致的医源性早产增加了总体早产率。妊娠期化疗对母儿并发症的影响较小，但可能影响胎儿的生长潜能。新生儿结局显示，HL及NHL患者的新生儿出生缺陷发生率分别为2.7%(3/111)和2.7%(2/73),主要包括房间隔缺损、卵圆孔未闭、并指及肾脏畸形等，与正常孕妇所产新生儿的出生缺陷发生率(2.8%6.9%)相比，无明显差异22L由此作者认为，妊娠期诊断的淋巴瘤患者的新生儿出生缺陷发生率没有增加。三、妊娠期淋巴瘤的处理非妊娠期淋巴瘤的处理原则主要依据疾病分型、分期及临床表现综合评估是否需实施治疗，无明确治疗指征者应严密监测病情变化5,23L目前尚缺乏针对妊娠期淋巴瘤处理的专家共识。多数专家认为，临床处理应在遵循非妊娠期处理原则的基础上，结合患者诊断时孕周、继续妊娠的意愿、母体及胎儿情况、是否接受妊娠期治疗可能增加母体并发症及对子代产生的不确定影响等多方面因素综合评估。评估常需要产科、血液科医生及患者和家属共同参与，个体化决定。对于继续妊娠的患者，需动态监测病情变化及评估是否需要接受治疗，以及治疗的时机和方式17o淋巴瘤的治疗方式主要包括化疗与放疗。由于妊娠期放疗可能增加胎儿致畸的风险，多数文献推荐以化疗为主，但需要考虑不同孕周化疗药物对母体及胎儿的影响17,24-250妊娠早期化疗可能增加胎儿畸形及流产的风险，建议化疗尽可能在妊娠中晚期实施17,24-270同时，由于妊娠期化疗可引起新生儿骨髓抑制，建议化疗结束与预期分娩之间应至少间隔2周时间，以34周为最佳，以利于药物自胎儿体内排出，以及胎儿血细胞计数恢复17-18,270关于妊娠期不同类型淋巴瘤临床处理的建议如下。1.HL2014年妊娠期血液恶性肿瘤国际会议制定的专家共识简称"共识")17认为，对于IA/IB期及IlA期的HL患者，若无其他症状、肿瘤未侵犯纵隔，特别是在妊娠晚期诊断者，可考虑密切监测病情至产后再进-步治疗。若患者出现症状或纵隔受到肿瘤侵犯，可参考IlB期及以上HL患者的诊治原则。针对妊娠期推迟治疗是否影响早期HL患者的预后2019年Maggen等9报道了21例妊娠期诊断为III期HL患者的妊娠结局及预后。所有患者在诊断后推迟治疗超过35d,并选取33例分期匹配、积极治疗的非妊娠HL患者作为对照，中位随访54.5个月。结果显示21例患者5年无进展生存(progressionfreesurvival,PFS)骄总生存(overallsurvival,OS)率分别为88%和100%,对照组分别为90.9%和100%,差异无统计学意义，故认为早期HL患者在妊娠期适当延迟治疗对生存率影响较小。对于IIB期及以上的HL患者，共识认为应在诊断后立即开始治疗17o对于妊娠早期诊断者，建议终止妊娠后治疗。但有文献认为，若患者继续妊娠意愿强烈、并接受妊娠早期治疗可能增加流产及胎儿畸形风险的情况下，可以选择长春碱类单药(如长春花碱6mgm2,每2周1次)或糖皮质激素桥接治疗至妊娠中期后再实施联合化疗17-18,25-28o文献报道长春碱在非妊娠期淋巴瘤患者中初次治疗的有效率大于75%,但目前在妊娠早期HL患者中应用该药治疗的报道主要见于个案，有效性及安全性尚缺乏充足的证据，因此，需要在患者充分知情的前提下尝试应用29-300妊娠中晚期化疗推荐应用ABVD(阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴喋)联合化疗方案2612019年Maggen等9报道了15例妊娠期诊断的I11IV期HL患者应用ABVD方案化疗的结局及预后,并选取69例分期匹配的非妊娠HL患者作为对照，中位随访54.5个月。结果显示15例患者5年PFS率及OS率分别为90.9%和100%,对照组为87.8%和97.7%,2组差异无统计学意义，由此认为妊娠期ABVD化疗方案可作为HL患者的标准化疗方案。2.NHL:NHL按照其生物学特性分为惰性、侵袭性及高度侵袭性淋巴瘤5o文献报道妊娠期侵袭性NHL占NHL总发生率为87.5%是最常见的NHL类型101惰性NHL是一类进展缓慢的淋巴瘤，病程可长达十余年。非妊娠期处理原则为密切观察，出现临床症状和/或病情进展时再启动治疗6o共识建议妊娠期处理原则参考非妊娠期，主张密切观察，尽可能将治疗延迟至妊娠中晚期或产后17,19,25o若观察中出现临床症状或疾病进展，妊娠早期可应用单药糖皮质激素作为桥接治疗，妊娠中晚期采用单药利妥昔单抗、R-CHoP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）或R-CVP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）方案化疗较为安全10,17,19f31Je侵袭性NHL病情进展相对较快，一经诊断需要尽快启动治疗50文献认为妊娠期处理原则主要依据诊断时的孕周。妊娠早期诊断者建议终止妊娠后开始治疗17,32Jo但也有观点认为对于在妊娠10周后诊断、病灶局限、不伴有全身症状、评估预后较好的早期侵袭性NHL,若孕妇强烈要求继续妊娠，可选择密切观察或单药糖皮质激素桥接治疗至孕中期后开始治疗18,25,27,29,321妊娠中晚期诊断者，建议应用R-CHOP方案联合化疗10,17,19,311有文献报道了妊娠期NHL患者应用R-CHoP方案治疗的预后及有效性10,33o2020年Maggen等10报道了52例妊娠期侵袭性NHL患者的治疗及预后情况。52例中45例接受了R-CHOP或类似方案化疗，7例观察，中位随访时间为38个月。52例患者3年PFS率及OS率分别为77.5%和90.0%,非妊娠期报道的3年PFS率及OS率为79%和93%差异无统计学意义。2022年On窜33报道了19例妊娠期侵袭性NHL患者治疗的有效性其中1例在妊娠早期、18例在妊娠中晚期启动了R-CHOP或类似方案化疗，治疗周期M(minmax)为4个(16个)疗程。在可获得完整资料的17例患者中，14例达到完全缓解，治疗有效性与非妊娠期相当。因此研究认为侵袭性NHL在妊娠期诊断后应积极治疗II高度侵袭性NHL病情进展极为迅速，常在诊断时已侵袭至头颈、腹部、骨髓及中枢神经系统等结外部位，诊断后需采取高剂量强化联合化疗方案治疗，未积极治疗者常在几周或几个月内死亡2,5O由于化疗方案的高度毒性,妊娠期诊断者,建议不考虑孕周积极终止妊娠后尽快治疗19,25四、妊娠期淋巴瘤的围分娩期管理围分娩期管理包括制定分娩时机、方式及对新生儿的管理。文献认为，对于病情平稳的患者应尽可能延长孕周至妊娠足月190对于病情进展迅速者，应结合医疗机构救治新生儿的能力，在胎儿具有存活能力后适时终止妊娠。关于分娩方式，总的观点认为淋巴瘤本身不是阴道分娩的禁忌，分娩方式的选择可依据产科指征19,34L但相关文献报道的剖宫产率在33%41%,仍高于正常孕妇（21.1%）,认为这一现象可能与早产率高及患者对分娩方式的主观选择有关6,9-IOII对于阴道分娩的患者，有病例报道显示病灶可累及盆腔及腹股沟区域,建议产前行腹部MRI检查以排除产道梗阻35o分娩后应及时对胎盘进行病理学检查，判断是否存在胎盘转移,同时应用PET-CT全面评估产妇的病情,制定下一步治疗方案18,361淋巴瘤患者分娩的新生儿需按高危儿管理，出生后应全面检查是否存在出生缺陷9-100妊娠期接受过化疗的患者，应警惕新生儿发生骨髓抑制，其表现为外周血粒细胞及血小板计数减少，以及感染或出血等表现，建议可通过对新生儿脐血或外周血行全血细胞计数检查,以及时发现28,37JO若存在胎盘转移，需要对子代进行严密随访，内容包括定期监测生长发育状况、淋巴结检查及外周血全血细胞检查，以期早期发现子代是否患有淋巴瘤29,37-38L综上所述,妊娠期淋巴瘤发病率较低，目前文献研究数据有限。如何在妊娠期提高早期诊断率，在兼顾母儿的情况下实施恰当的临床处理，最大程度改善母儿结局，仍是临床面临的问题，需要积累更多的临床资料及相关研究。参考文献1CubilloA,MoralesSrGoniEretal.MultidisciplinaryconsensusoncancermanagementduringpregnancyJ.ClinTranslOncol,2021,23(6):1054-1066.DOI:10.1007/sl2094-020-02491-8.2葛均波.内科学M.9版.北京：人民卫生出版也2018:583-591.GeJB.InternalmedicineM.9thed.Beijing:People'sMedicalPublishingHouse,2018:583-591.3李玉林步宏,李一邕病理学M9版.北京：人民卫生出版社,2018:240-254.1.iYLBuH,LiYLPathologyM.9thed.Beijing:PeoplesMedicalPublishingHouse,2018:240-254.4国家卫生健康委员会.淋巴瘤诊疗规范(2018年版)几肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5:50-71.DOI:1O.12151/JMCM.2O19.04-11.NationalHealthCommissionofthePeople'sRepublicofChina.Lymphomadiagnosisandtreatmentspecification(2018edition)J.JMultidiscipCancerManage,2019,5(4):50-71.DOI:10.12151JMCM2019.04-11.5中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中国医师协会肿瘤医师分会中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.中国淋巴瘤治疗指南(2021年版川.中华肿瘤杂志,2021,43(7):707-735.DOI:103760/C11215220210516XB82ChinaAnti-cancerAssociationLymphomaCommittee,ChineseAssociationforClinicalOncologists,MedicalOncologyBranchofChineseInternationalExchangeandPromotionAssociationforMedicalandHealthcare.ClinicalpracticeguidelineforIympomainChina(2021Edition)J.ChinJOncolr2021,43(7):707-735.DOI:10.3760112152-20210516-00382.6EvensAM,AdvaniR,PressOW,etal.Lymphomaoccurringduringpregnancy:antenataltherapy,complications,andmaternalsurvivalinamulticenteranalysisJ.JClinOncol,2013,31(32):4132-4139.DoI:10.1200/JCO.2013.49.8220.7桂琳，石远凯何小栽等.妊娠期淋巴瘤21例病理特征分析J.中华医学杂志,2015,95(6):425-429DoI:10.3760cmajJssn.0376-2491.2015.06.007.GuiLShiYK,HeXH,etal.Clinicopathologicalfeaturesandoutcomes:analysisof21casesofIymphomainpregnancyJ.NatlMedJChina,2015,95(6):425-429.DOI:10.3760cma.jJssn.0376-2491.2015.06.007.8PinnixCC,OsbomeEMfChiharaDetal.Maternalandfetaloutcomesaftertherapyforhodgkinornon-HodgkinIymphomadiagnosedduringpregnancyJ.JAMAOncol,2016,2(8):1065-1069.DOI;10.1001jamaoncol.2016.1396.9MaggenC,DierickxDfLugtenburgRetal.ObstetricandmaternaloutcomesinpatientsdiagnosedwithHodgkinIymphomaduringpregnancy:amulticentre,retrospective,cohortstudyJ.LancetHaematol2019,6(11):e551-561.DOI:10.1016S2352-3026(19)30195-4.10MaggenCrDierickxD,CardonickEtetal.Maternalandneonataloutcomesin80patientsdiagnosedwithnon-HodgkinIymphomaduringpregnancy:resultsfromtheInternationalNetworkofCancer,InfertilityandPregnancyJ.BrJHaematol,2021,193(1):52-62.DOI:10.1111bjh.17103.11OnishiC,NishikoriM,YakushijinK,etal.LymphomaduringpregnancyinJapan:amulticenterretrospectivecohortstudyJ.IntJHematoL2022J15(3):382-390.DOI:10.17s12185-021-03281-w.12DiCiaccioPR1MillsG,ShiptonMjetal.Theclinicalfeatures,managementandoutcomesofIymphomainpregnancy:AmulticentrestudybytheAustralasianLymphomaAllianceJ.BrJHaematol,2023,DOI:10.1111bjh.18727.13HorowitzNA,BenyaminiNrWohlfartK,etal.Reproductiveorganinvolvementinnon-HodgkinIymphomaduringpregnancy:asystematicreviewJ.LancetOncolr2013,14(7):e275-282.DOI:10.1016S1470-2045(12)70589-2.14NasioudisD,KampaktsisPN,FreyM,etal.PrimaryIymphomaofthefemalegenitaltract:Ananalysisof697casesJ.GynecolOncol,2017,145(2):305-309.DOI:10.1016j.ygyno.2017.02.043.15PierdominidM,MaselliA,ColasantiTetal.EstrogenreceptorprofilesinhumanperipheralbloodlymphocytesJ.ImmunolLett,2010,132(1-2):79-85.DOI:10.1016j.imlet.2010.06.003.16BarzilaiM,AviviI,AmitO.HematologicalmalignanciesduringpregnancyJ).MolClinOncol,2019,10(1):3-9.DOI:10.3892mco2018.1759.17LishnerM,AviviI,ApperleyJF,etal.Hematologicmalignanciesi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