2023对糖尿病相关认知功能障碍早期防控的思考与探索.docx

2023对糖尿病相关认知功能障碍早期防控的思考与探索21世纪以来，随着我国人口老龄化进程的不断加剧，糖尿病已经成为严重的公共卫生问题之一。流行病学调查数据显示，我国糖尿病患病率为12.8%,其中60岁以上人群发病率已高达25.0%,而老年糖尿病引起的慢性并发症更是带来了沉重的经济负担和社会负担。糖尿病显著增加了认知功能障碍的发生风险，全球约1/10痴呆的发生与糖尿病有关。认知功能障碍导致糖尿病患者自我管理能力下降、护理依赖性增加，从而进一步加重疾病进展，形成恶性循环。英国临床实践研究数据库显示，糖尿病人群中痴呆相关死亡占比呈逐年上升趋势，已由2001年的2%攀升至2018年的16%,成为仅次于恶性#瘤的糖尿病人群的第二大死因。糖尿病患者认知功能障碍起病隐匿，目前尚缺乏有效延缓和逆转疾病进程的治疗药物,因此，糖尿病患者认知功能障碍的早期防控至关重要。一、糖尿病与认知功能障碍的关系随着人口老龄化进程的加剧，认知功能障碍的患病率不断增高。据报道，目前全球范围内共有5500万老年痴呆患者，预计到2050年这一人数将增至1.51亿。糖尿病显著增加认知功能障碍的发生风险，我国社区人群研究数据显示，60岁及以上老年人群的痴呆、轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)患病率分别为6.0%和15.5%,其中糖尿病人群的痴呆和MCI患病率则分别为10.2%和18.5%。流行病学数据显示，全球糖尿病人群发生MQ、痴呆的风险分别是非糖尿病人群的1.44和2.14倍，并且糖尿病还会加速MCI向痴呆的转化，使这一进程缩短了3.18年。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者在发病后认知功能加速下降,更易出现记忆、处理速度、执行功能等一个或多个认知域功能的减退，且减退速度较正常衰老加快约50%根据疾病严重程度，认知功能障碍可分为MCI和痴呆。MCI指单个或多个认知域功能出现客观损害，且引起临床主诉症状，但并未影响日常生活能力，被认为是痴呆前阶段。痴呆是认知功能障碍最为严重的阶段，主要表现为情景记忆减退、神经精神症状以及日常生活自理能力丧失。糖尿病相关痴呆按照病理特征可分为两种类型，一种是神经退行性病变，其中以阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)最为常见，占所有痴呆的50%70%;另一种是由糖尿病相关脑血管损伤引起的认知功能损害，主要为血管性痴呆，占所有痴呆的15%20%。二、糖尿病相关认知功能障碍的危险因素糖尿病相关认知功能障碍的危险因素分为不可控和可控两类危险因素，其中不可控危险因素包括年龄、性和遗传因素；可控危险因素包括糖尿病特征因素(如慢性高血糖、反复发作的低血糖、血糖波动、糖尿病微血管和大血管并发症)、肥胖、高血压、受教育程度低、中年听力下降、社交孤立、吸烟、抑郁、缺乏体育锻炼、过量饮酒、脑外伤以及空气污染。1血糖控制不佳：血糖控制不佳包括慢性高血糖、严重低血糖发作以及血糖波动，是糖尿病相关认知功能障碍的危险因素。严重低血糖发作与认知功能障碍关系密切，显著增加痴呆发生风险，其可能的病理生理机制包括海马区域神经元线粒体稳态失衡、氧化应激、内皮功能障碍、血脑屏障破坏和神经元突触损伤等。而持续性高血糖和血糖波动造成的糖脂毒性可通过诱发氧化应激、内皮功能紊乱、激活凝血系统和炎性反应等多种过程参与糖尿病相关认知功能障碍的发生发展。目前关于糖化血红蛋白(glycatedhemoglobinA1ciHbA1c)与糖尿病患者认知功能之间关系的临床研究结论尚不一致。ACCORD研究结果显示，强化血糖控制对认知功能以及总脑体积并无裨益。一项纳入86项研究的荟萃分析表明，在糖尿病人群中HbAIc水平与认知功能呈负相关，但相关性较弱。近期研究提示，在年龄N70岁的老年T2DM患者中，葡萄糖在目标范围内时间(timeinrange,TIR)水平降低与较差的执行功能和工作记忆有关。但相关研究较少，临床证据不足，尚需大样本前瞻性研究进一步验证。因此，临床上如何减少血糖控制不佳对大脑认知功能的影响仍需要进一步研究明确。2.高血压：高血压尤其是中年期高血压，显著增加老年痴呆和认知功能障碍的发生风险。在由1440人组成的Framingham子代队列中，中年期(4064岁)收缩压升高2140mmHg(1mmHg=0.133kPa)与18年随访期内的痴呆风险增加有关(HR值为1.6,95%CI为1.1243另一项包括8639名4561岁参与者的队列研究表明，与正常血压人群相比,收缩压持续130mmHg人群的痴呆风险显著增加。进一步研究发现,中年期高血压与晚年脑容量减少和白质高信号体积增加有关，从而促进认知功能障碍的发生发展。机制研究表明，长期高血压不仅促进血管内皮损伤、脑血管结构改变、导致脑血流灌注降低，还可能通过增加脑内B淀粉样蛋白沂积、促进其前体蛋白裂解从而参与认知功能障碍的发生发展。因此，对糖尿病患者进行早期血压管理及临床干预具有重要意义。3肥胖：临床研究表明，肥胖人群的认知表现较正常体重者差，老年痴呆的发生风险更高（RR值为1.33,95%CI为1.081.63）28,29Zhang等研究发现，肥胖2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）患者的认知功能减退较非肥胖T2DM患者更为显著，且中心性肥胖指标Android区域脂肪含量与认知功能呈显著负相关。基础研究证实，脂肪组织功能异常在认知功能障碍发生发展过程中具有重要作用。脂肪组织产生的细胞因子（如瘦素、脂联素等）与大脑认知记忆功能的维持有关，同时脂肪产生的炎症因子可通过诱导慢性中枢炎症反应、损伤海马神经功能,从而促进认知功能障碍的发生。值得注意的是，内脏脂肪组织外泌体囊泡可介导脂肪-大脑间通讯，T2DM时脂肪组织外泌体囊泡携带的致病miRNA促进海马突触丢失，进而驱动糖尿病认知功能障碍的发生。以上研究结果表明，肥胖T2DM人群认知功能减退更需关注和早期防治。三、糖尿病相关认知功能障碍的早期筛查、预警与评估糖尿病患者认知功能障碍起病隐匿且缺乏有效治疗药物，严重影响治疗依从性和自我管理能力。因此，早期筛查和评估从而及时采取针对性干预措施，有助于改善患者生活质量，延缓疾病进展，为家庭及社会减轻负担。1糖尿病相关认知功能障碍的早期筛查和预警：风险预测是新的疾病防治模式，通过建立糖尿病相关认知功能障碍的风险评估模型，筛查高危人群,提前采取个体化诊疗方案，可延缓甚至阻止发病。DSDRS(thediabetes-specificdementiariskscore)作为大型糖尿病队列中的第1个痴呆风险预测模型，可通过年龄、受教育程度、糖尿病相关的合并症和并发症预测个体在未来10年内患痴呆的绝对风险。而后中国台湾学者研究建立了可预测T2DM患者的3年、5年及10年的痴呆风险预测模型。但目前尚缺乏针对T2DM患者发生MCI的风险评估模型。近期本课题组建立了包含年龄、受教育程度、严重低血糖事件、微血管并发症、HbAl&TlR的糖尿病相关MCI风险评估模型根据此模型,可对T2DM患者MCI患病风险进行快速分层，从而对高风险人群进行分层管理(未发表数据I既往研究提示,嗅觉功能受损与遗忘型轻度认知功能障碍(amnesiacmildcognitiveimpairment,aMCI)的发生以及从aMCI进展为AD有关。研究者发现，T2DM患者嗅觉功能损伤及相关脑区功能受损的出现早于神经心理学量表评估异常,并与随访4.6年后患者出现记忆力下降密切相关。同时重要的是，嗅觉功能测试不受患者智力、文化程度、情绪等因素的影响，测试简单，结果稳定，因此，嗅觉功能障碍及相关脑区功能受损可作为糖尿病相关认知功能障碍的早期预警指标。2.糖尿病相关认知功能障碍的评估与诊断：神经心理学评估是目前临床常用于评估患者认知功能、筛查认知损害的主要技术，国内外指南均推荐对于N65岁的老年糖尿病患者应每年进行神经心理学评估,以早期识别MCI或痴呆39,40目前临床常用的认知功能评估量表包括简易智能精神状态检查(mini-mentalstateexamination,MMSEX蒙特利尔认知评估量表(Montrealcognitiveassessment,MoCA临床痴呆量表(clinicaldementiaratingscale,CDR)和阿尔茨海默病评估量表-认知部分(Alzheimerdiseaseassessmentscale-cog,ADAS-cog)等。其中，MMSE作为最常用的认知功能评估工具，广泛用于痴呆的筛查诊断；而MoCA诊断MCI的敏感度较MMSE更高被广泛用于MCI的筛查诊断。对于神经心理学量表评估异常的糖尿病患者，脑脊液检查是鉴别诊断AD的常用方法。脑脊液B淀粉样蛋白42(amyloid-42,A42XA42A40s,©tau.4Stau181(phosphorylatedtau181,P-tau181)作为AD生物标志物，对于AD的诊断及鉴别诊断具有重要价值。血清P-tau181、P-tau217与脑脊液中的P-tau浓度呈显著正相关，但暂未推荐作为痴呆和认知功能障碍的常规检查，仍需大样本队列的研究结果指导临床实践。神经影像学技术具有无创安全、分辨率高的优势，可以观察并量化脑部结构、功能以及代谢的改变，为研究认知功能障碍的神经机制提供有效技术手段。脑结构磁共振成像研究结果显示，广泛性脑萎缩，尤其是海马和15叶内侧萎缩作为神经退行性变的影像学标志物，以及脑小血管损伤引起的多发腔隙性梗死、脑白质高信号增强等脑结构改变与糖尿病相关认知功能障碍的发生发展有关。功能磁共振成像基于血氧水平依赖性信号测量大脑血流量、血氧饱和度以及局部葡萄糖代谢等变化从而间接反映神经元的活动状态。默认模式网络区域神经元自发活动减少和功能连接改变，以及任务态大脑激活异常与糖尿病相关认知功能障碍密切相关。动脉自旋标记是一种基于核磁血流标记的非侵入式的动脉血流量测量的成像技术，采用动脉自旋标记技术进行的研究发现，AD患者额顶叶脑血流量显著降低，而在MCI患者中也有类似的相关脑区灌注不足表现。PET分子显像可以实现对大脑B-淀粉样蛋白(amyloid-,A)斑块和tau缠结的精准定性和定量分析以及时空迁移特征进行评估，在AD临床诊断及鉴别诊断中发挥重要作用。AB-PET显像对于AD高危人群的早期识别、预测MQ向AD的转化等方面具有重要价值,已成为AD临床诊断的重要影像学标志物之一,但由于AB沉积与疾病严重程度相关性较弱，故暂不推荐A-PET用于AD的疾病分期和病情监测。而研究表明，Tau-PET与AD患者临床痴呆症状和脑组织局部萎缩程度相关，在评估疾病进展方面具有非常重要的作用和潜力。然而，动脉自旋标记以及PET分子显像在糖尿病相关认知功能障碍方面的研究尚存在不足，仍需进一步探索。脑影像学技术不仅为探索糖尿病相关认知功能障碍的神经病理机制提供研究方法，还在疾病诊断及鉴别诊断方面具有重要作用。四、糖尿病认知功能保护的管理策略目前尚缺乏有效延缓和逆转认知功能障碍的治疗药物，针对可控危险因素进行早期干预是预防认知功能障碍的重要策略之一，主要措施包括听力纠正、减少空气污染和二手烟暴露、戒烟、限制饮酒、减重、降压治疗、积极治疗糖尿病、增加社交活动和体育锻炼、提高教育水平及认知训练等。1生活方式干预：大量研究表明，控制饮食、适当运动可以改善与认知功能有关区域的神经元可塑性，从而减缓老年人认知功能的丧失。目前推荐地中海饮食，即以蔬菜、水果、鱼类、谷类、坚果和橄榄油为主的饮食模式能够在一定程度上降低MCI和AD的发病风险。适当进行体育锻炼有益于大脑健康，可降低认知功能障碍的发生风险。根据美国疾病控制和预防中心和世界卫生组织的建议,65岁及以上老年人应在1周内进行至少150min的中等强度有氧运动，若由于健康状况而无法进行建议量的体育活动时,应在能力和条件允许的情况下尽可能多地进行体育活动。此外,戒烟、避免过量饮酒、认知训练及积极社交均对认知功能具有潜在保护作用。2体重管理：针对中年超重或肥胖人群的减重干预措施可降低认知功能下降和痴呆的发生风险。研究表明，在三胖人群中，减重与执行/注意功能和记忆力等认知域表现的改善有关。一项包括7项随机对照试验、13项纵向研究的荟萃分析显示，在平均年龄为50岁、体重指数25kg/m2的超重和肥胖人群中，在体重减少N2kg后，注意及记忆功能得到显著提升。世界卫生组织推荐对于中年超重和肥胖者，应进行饮食和（或）运动干预减重以降低认知功能障碍的发生风险。3.血压管理：合理的降压治疗显著减少痴呆或认知功能障碍的发生风险。-项纳入6项基于社区的前瞻性研究的荟萃分析显示，在高血压患者中，与未接受降压治疗相比，降压治疗可降低12%的痴呆风险和16%的AD风险。ACCORD研究和SPRINTMIND研究结果显示，强化降压治疗（收缩压120mmHg）并未见明显认知获益，而脑结构体积却见显著减小。一项基于横断面研究、纵向研究以及随机对照试验的国外综述推荐将收缩压120130mmHg作为认知功能保护的最佳血压控制目标,而对于高龄、患有多种慢性疾病或一般健康情况较差的体弱患者，应根据患者具体情况设立个体化血压控制目标。然而，目前关于不同种类降压药物对认知功能改善作用的研究结论尚不一致。美国心脏病学会临床指南建议，除非有特定禁忌证，否则可以使用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、利尿剂中的件可一种，而B受体阻滞剂暂不推荐作为高血压一线治疗用药，若近期有过冠/D病、心力衰竭和心房颤动史，则应在初始降压方案中加入B受体阻滞剂。4血糖管理：对于老年T2DM患者，在临床血糖管理过程中，应综合考量患者基础状态和治疗风险，遵循血糖控制目标的个体化和分层管理原则，从而实现在平稳控糖的同时尽量避免或减少低血糖事件的发生。美国糖尿病学会糖尿病诊疗标准推荐，老年人健康状况良好、伴有较少慢性疾病、认知功能状态完好的糖尿病患者应该设定较低的血糖控制目标（HbAlC低于7.0%-7.5%）,而对于那些同时患有多种慢性疾病、认知功能障碍的患者，应设定较宽松的血糖控制目标（HbAIC低于8.0%85%15.降糖药物的使用：由于目前关于不同种类降糖药物改善认知功能的研究大多为回顾性队列分析或安慰剂对照的前瞻性研究，且现有研究结果并不一致，国内外指南对于改善糖尿病相关认知功能障碍的降糖药物均无明确推荐。二甲双弧、鼻内胰岛素和胰高糖素样肽-1受体激动剂具有潜在的认知保护作用。研究显示，接受二甲双服治疗的老年糖尿病患者总体认知及执行功能下降较慢，痴呆风险降低。一项随机双盲临床试验发现，在经过12个月的鼻内胰岛素治疗后，MCI和AD患者脑白质高信号进展明显延缓，并且进一步研究结果显示，鼻内胰岛素治疗可改善非AP0E4携带MQ和AD患者的记忆表现。在一项为期5.4年的随机、双盲、安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，度拉糖肽治疗会降低T2DM患者认知功能障碍的发生风险。前瞻性三臂平行随机对照临床试验发现，与达格列净、阿卡波糖相比，利拉鲁肽治疗16周可显著改善T2DM患者的延迟记忆、注意功能及执行功能。近年研究为降糖药物保护认知功能提供了相关临床证据，但仍亟须前瞻性、随机、平行、对照研究来明确不同降糖药物对糖尿病相关认知功能障碍的疗效差异。6改善认知功能障碍的药物使用：目前尚无关于评估痴呆类治疗药物改善糖尿病相关认知功能障碍的相关临床证据，糖尿病患者认知功能障碍的药物治疗与非糖尿病人群类似。已获批准用于治疗AD的5种药物可分为两大类：包括多奈哌齐、他克林、卡巴拉汀、加兰他敏在内的胆碱酯酶抑制剂(cholinesteraseinhibitoriChEI)以及N-甲基-D-门冬氨酸(N-nethyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂美金刚。ChEI作为治疗轻中度AD的一线药物，可有效改善患者认知功能和日常生活能力，用于重度AD仍可获益。需要注意的是，ChEI存在剂量效应关系，应遵循低起始剂量逐渐滴定的给药原则，同时注意关注可能出现的药物不良反应。而美金刚可选择性改善中重度AD患者的一些关键认知域障碍和日常生活能力，可单独或联合ChEI用于治疗中重度AD。但上述药物仅能改善部分症状，无法逆转疾病进程。大样本随机对照试验显示，ChEI治疗可显著改善血管性痴呆患者的认知功能和日常生活能力，而丁苯酸、尼莫地平、银杏叶提取物、脑活素、小牛血去蛋白提取物等对于治疗血管性痴呆可能有效，但仍需更多临床研究证据。痴呆患者常同时合并有精神行为症状，治疗其精神行为症状应首选非药物治疗，包括环境和社会心理干预等，非典型抗精神病药可缓解痴呆引起的精神和行为症状，但有加重认知损害等风险。因此，临床医师在使用该类药物时应充分考虑患者的临床获益和潜在风险。五、总结及展望随着人口老龄化及我国糖尿病血管并发症逐渐取得防控成效后，糖尿病相关认知功能障碍及痴呆对老年患者健康生存的危害将日益凸显。近年相关研究取得了较大进展，提出了糖尿病相关认知功能障碍的发生机制、临床预警技术和治疗新策略，但目前仍面临诸多挑战，包括临床流行病学研究、加强医务人员及患者相关疾病知识的教育、重视糖尿病相关认知功能障碍的筛查与诊断，加强随访，开展以认知改善为终点的大样本前瞻性随机对照试验，潜在治疗靶点的临床转化应用等。未来有待进一步整合医教研多方资源，共同促进创新驱动和领域发展。