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2023子宫内膜癌分子分型对临床治疗和预后的指导意义摘要子宫内膜癌（EC）的WHeI分子分型是适于临床推广的、癌症基因组图谱（TCGA汾子分型的简化版替代方案。厘清两者的历史沿革、明确两套命名体系术语的具体内涵和临床应用场景，对于EC诊疗实践具有重要的指导意义。POLE基因测序是EC分子分型的必要和前提条件，单纯依赖免疫组化检测进行的分子分型不仅不完善而且可能诱发误判，应尽可能在临床实践中予以避免。导致错配修复（MMR）缺陷的发病机制复杂多样，明确相关概念有助于正确理解分子分型结果、精准预测预后、并积极开展相关遗传综合征的筛查。充分理解TP53基因变异、p53蛋白功能失调和p53免疫组化染色模式异常之间的复杂对应关系，是正确判读EC分子分型的必要基础知识。无特殊分子改变（NSMP）型是EC分子分型的"垃圾筐"，临床医师应充分理解其分子特征和生物学行为的高度异质性，建立整合临床病理参数及分子标志物的系统性思维，以避免简单套用可能引发的治疗策略失误。毋庸置疑，现有的EC分子分型方法可为治疗和预后预测提供很多益处，应大力推广。但该策略并不完美，尚有很多缺憾，存在多处应用陷阱。本文将就此主题展开论述，以期为临床实践提供帮助。2013年,癌症基因组图谱（thecancergenomeatlas,TCGA）项目首次提出了基于多组学（包括全基因组、全外显子组、甲基化组、全转录组和蛋白质组)及生物信息学分析的子宫内膜癌(endometrialcarcinoma,EC)分子分型(112020年，第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类【2推出了可直接应用于临床的、基于DNA测序和免疫组化技术的替代性EC分子分型。同年,美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南推荐在临床实践中推广使用EC分子分型。2023年国际妇产科联盟(IntemationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)分期3建议，所有的EC患者均应完善分子分型检测。对于I口期患者，原有的"解剖及组织学分期"将依据"分子分期(molecularstaging)"分别予以降分期或升分期，即将FIGO分期I期中的POLE突变(POLEmut湮患者降分期为Iam-p0LEmut期，将FIGO分期I期中的p53异常(p53abn)型患者升分期为Uc2m-p53abn期，其中"m"表示分子分型。见表1。对于nIIV期患者，分子分型结果尚不会更改分期，但建议应记录并收集相关资料，以便提供更多的预后和治疗信息,为后续进一步分析分子变异及手术病理分期对患者预后的权重积累数据。»1EC2023年FIGO分IW中的分子分期标IffZ7-分期2023年Flen分期中I-IIRlEc的分r特征-%EjK>iiriEcltlWRFVSU-Z一期p5¾1h蟹EC.»"Bt尸予女体、伴任就十度肌乂没隅、伴或不停F官"侵ML无论ISIUMT或J分M1何注:EC表示子宫内IR嘀：FIGO衰不E际日产内IXshm表不分子分*；POlE“it表不PoLE突变M:p53aUi表不3洋常蟹:LVSl表不淋巴KITlH隙浸洞至此，EC分子分型已深入到常规临床实践并成为指导治疗分流和预后分层的重要参考。2013年TCGA发布的、基于多组学的分子分型检测费用昂贵、检测仪器高端精密、分析过程冗长复杂，难以普及。目前，临床上推广使用的其实是WHO于2020年推出的简化版替代性EC分子分型方案。对上述两套分型体系术语的内涵解读和相关阐释见表2。本文在随后的论述中采用WHO的命名系统，并将就其应用过程中所涉及的难点和要点进行讨论，以期为临床实践提供帮助。»2ECTECA与VHO分千分P的命名体系、术语及内涵的比较特征T（XA分子分QFUH。分子分却H发布时间2013年2020年检测方法及分到指标通过全基因组+全外M组全转承组（包IVmRNA和EiR、A）甲幅化想曲门质用的多用学0L我得包括从因拷见故、突变率和特征性卡动学件写基因组的全景图特征通过SJm严r、CS测序和免皎组化检测.直接或间接M不5动衽ie传学变异小件.作为崎化后的恃代性分2指f小优劣券痴后风险分层精落.但检测瓶饮、吊货,耗时K.奉推广检测筒单.B行、快速.易推广.但福行凤险分层行部分熏登分型体系.命名原Nt名词内浦及债后值用意义n）1上超实变（POUAhmrnitMl）5J：肿的*阳用具有祁离突变Ilj率（>正常组织的100倍）。馨动件遗传学变计星DNA*合*It的校正功能域发牛突变。占所由Ee的7%左左.Bi后最好I1Ol上交变（IPLEmui）P：通过测序技术检出DNA十令麻£的校正功能域发生了突变.作为件代性分型指标.占所右KC的7%左右.HJ行最好MSl.HShDS的修配修发功能出Je缺箱.一致卫星位点出现不隐定件JI肿椅的曜因第W有高突变K率（出前m织的IMlOo倍）。蒙动性遗传学变异是信阀修复M因发生突变或衣门动不甲幕化。占所有EC的25瘠左欧后较好MMK缺陷型：通过免唆组化技术检出4种精配修复蛋白中的任何I出风表达状失.作为胖代件分饿指标。1i所GEC的I52O%.债后风险与NSMP三育相当C、HH（浆液样）：肿也的联因组中出理多个猫因扩增.即拷以故增高病理类型主要为浆液性赫;TP53基因的突变率非常高.占所有EC的20%左右.fii后最差P53异禽33!ihn）型:通旦免侵组化技术楼出>53最白的异常染色履式或测序?抹检出TP53雁因年M又突变.作为!Mt性分5!指标。占所育EC的IS片左右.值后最整CU5!（内膜样）：从因组的突变澳率和持U!数均没有9著异常.同时缺乏特计的都动性通传学变邪.理类祖基本是内事"骊。白所在EC鬲40%左八.前后介JMB。H型和C、H型之间"SMP型：如果未检测出PnlE从内的突变.MMR傲门的表达缺失和23量白的洋常表达或TP53基因突变.均In人此服I）A所在EC的60¾左g.向打风冷0MMR缺陷型由相与重合ifc:EC&4；f官内腴仰:TCCA&小崎拉罂因组图:MSLH表木岛段力HM不稔定性:CNH&小育措敢；CNL&小Itt拷UhNCS&市二代Je序:MMR丸市IeleiMhNSMP*示无特珠分干改变-*POLE突变型POLE突变型是EC分子分型中最引人瞩目的分子亚型II该分子亚型占整体EC的5.6%-12.0%,以异常高的肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB;通常100个突变/Mb）、特征性突变特点（包括高频率的C>A和T>G替换、低频率的C>G替换以及插入或缺失改变增强的免疫反应和良好的临床预后（无疾病进展生存率为92%100%）为特征【4】。与其他3种分子亚型相比，POLE突变型患者更年轻（平均58.6岁）、体重指数更低（平均27.2kg/m2）、FIGO分期更早（93.7%的患者为I期）4。对于POLE突变型患者临床预后特征的理解，需要特别关注以下几个问题。1.深刻理解POLE基因的生理功能及其致病性突变的正确判读原则。POLE基因编码DNA聚合酶POIE的催化亚基，该亚基包含催化结构域和核酸外切酶结构域，对DNA复制过程中的校对功能至关重要（5L当POLE基因的外切酶结构域发生致病性突变、导致该蛋白在DNA复制过程中无法及时执行错配校对功能时肿瘤细胞的基因组会在细胞增殖过程中积累大量的复制错误，从而表现为超过正常细胞（通常10个突变/Mb）10700倍以上的突变频率。因此，在EC的WHO分子分型中,只有在肿瘤中检出位于POLE基因核酸外切酶结构域第914外显子）的致病性突变，才能被诊断为POLE突变型6。目前，尚无可识别POLE突变型的免疫组化标志物，2020年WHO女性生殖器官肿瘤分类2I推荐使用二代测序（next-generationsequencing,NGS）、Sanger测序（即一代测序）或涵盖5个热点突变的DNA突变测序方法检测POLE基因的状态。需要特别强调的是，并非所有POLE基因的外切酶结构域突变均具有致病性。依据POLE突变型EC的突变特征以及在此基础上由Le6n-Castillo等51建立的评分系统，目前已确定包括P286R、V411L、S297F、S459F、A456P、F367S、L4241、M295R、P436R、M444K和D368Y位点在内的11个POLE基因的致病性突变位点。新的可能致病性突变位点正在被陆续报道，少数研究已经证实了外切酶结构域以外的致病性突变，但其致病作用有待进一步证实。2.PoLE突变型EC患者的预后良好可能基于两种机制。其一，POLE基因外切酶结构域突变引发了细胞分裂过程中基因突变的不断累积,超高的TMB(通常正常细胞10100倍以上的突变频率)会产生许多新的肿瘤性抗原，从而引发机体产生以T淋巴细胞浸润为主的强烈免疫反应7。其二，目前认为，一种肿瘤中真正的驱动性遗传学变异(导致肿瘤细胞成为生长分裂不受控制的恶性增殖细胞的遗传学变异)通常只有3-5个。因此，虽然POLE突变型肿瘤细胞中具有超高频率的基因突变，但仅很少一部分对肿瘤的发生、发展具有驱动性，其余大部分为继发于PoLE基因突变的"乘客突变(passengermutation),乘客突变的大量累积会破坏肿瘤细胞的生理功能、减缓其生长,甚至通过多种机制(如产生有毒蛋白、导致肿瘤细胞功能障碍等)促进肿瘤细胞死亡【7)。由于PoLE突变型肿瘤细胞发生了过多突变、超出了基因组的"错误阈值(errorthreshold)",细胞活力因此急剧下降,是该分子亚型EC患者预后良好的另外一种可能原因【8l在各分子亚型中，POLE突变型EC患者的预后受临床病理因素影响最小。尽管当PoLE突变型EC患者中出现微囊、拉长及碎片状(microcysticelongatedandfragmented,MELF)浸润的生长方式、深肌层浸润和高FIGO分期后，同样会显著增加肿瘤的复发或进展风险，但与同期别的PoLE基因野生型相比，POLE突变型仍然是预后最好的分子亚型3L2023年FIGc)分期因此将工II期中的PoLE突变型EC患者统一降分期并入不需要辅助治疗的Ia111-P0LEmUt期。3.POLE突变型EC常因具有高度异型的组织学形态而被过度治疗。与其良善的生物学行为形成鲜明对比，约50%的POLE突变型EC具有高度异型的组织学形态，并常见间变性瘤巨细胞。组织形态的异质性和显著的异型性是该分子亚型的共同特征。POLE突变型在具有高度异型组织形态的EC患者中的占比显著高于仅具轻中度异型组织形态的EC患者【4】。特别需要提醒注意的是，在传统上认为预后较差的病理亚型中存在一定比例的PoLE突变型。约12.4%的去分化或未分化EQ9L3.8%的子宫内膜透明细胞癌1。和5.3%的子宫内膜癌肉瘤具有POLE突变型分子表型，均具有良好的预后。因此，被组织病理学诊断为高级别EC（包括G3子宫内膜样癌和非子宫内膜样癌）的患者，尤其应该首先完善分子分型，避免单凭经验套用传统病理分型而导致过度治疗。4.多重分子特征是POLE突变型EC判读的难点。3%6%的EC存在包括POLE基因突变、TP53基因突变和错配修复（mismatchrepair,MMR）缺陷各种组合方式的多重分子特征5Io其中，约1/3的POLE突变型具有TP53基因突变（多为亚克隆性）。在这些肿瘤中，TP53基因突变是继发于POLE基因突变的非驱动性乘客突变，缺乏临床预后意义。同样地，PoLE基因的致病性突变也可继发MMR基因的变异导致MMR缺陷。因此，在未知POLE基因状态的情况下，单纯通过免疫组化染色进行分子分型很有可能将POLE突变型错误地归类为p53异常型或MMR缺陷型，并由此导致错误的预后预测和过度治疗。5.关注PoLE基因相关综合征。PoLE基因相关综合征表现为常染色体显性遗传。尽管胚系POLE单等位基因致病性变异的患病率较低，但该类EC患者的表型多样,具有与Lynch综合征或家族性腺瘤性息肉病重叠的肿瘤谱系，被定义为聚合酶校对相关性息肉病（polymeraseproofreading-associatedpolyposis,PPAP）（111o除结直肠息肉和（或）癌以外，POLE基因相关肿瘤遗传综合征患者也可表现为EC、乳腺癌、卵巢上皮性癌和脑胶质瘤，因此，应该引起临床与病理科医师的关注.二、MMR缺陷型MMR是DNA损伤修复的主要机制之一,-旦出现缺陷，就会导致DNA的错误序列无法得到及时修复，基因组会因此积累较高的TMB（通常10个突变/Mb）。临床实践中常通过以下两种方法获知DNAMMR机制出现了缺陷：（1）使用免疫组化检测4种最常见的MMR复合物核心蛋白（包括MLH1、PMS2、MSH2和MSH6蛋白）的表达情况，一旦出现其中任何1种及以上MMR蛋白的表达缺失，即可推测MMR复合物出现了功能缺陷，并把具有此种蛋白缺陷特征的患者归入MMR缺陷型EC0（2）通过多重荧光PCR技术检测基因组中多个微卫星位点序列的长度,如果这些序列的长度发生了超出阈值的变化，同样可反映机体的DNAMMR功能出现了障碍，并把具有此种分子表型特征的EC归入微卫星不稳定性（microsatelliteinstability,MSI）o上述两种方法均得到了相关指南和共识的推荐，前者反映MMR蛋白在肿瘤细胞内的定位和表达水平，后者反映MMR功能缺陷引起的基因组DNA复制错误的累积程度。鉴于第1种方法快捷、廉价，与第2种方法的吻合度>90%,故多把免疫组化作为临床检测DNAMMR机制的首选方法。当判读困难或者与临床表现及其他检测结果不吻合时，建议使用MSI-PCR技术检测进行验证。15%20%的EC为MMR缺陷型，该亚型患者总体上具有中等程度的预后，并因较高的TMB和较多的肿瘤性抗原适合免疫治疗。需要特别指出的是，MMR缺陷型EC的生物学行为、对化疗及免疫治疗的反应均具有异质性，虽然具体原因尚不完全明了，但不同的发病机制可能是潜在原因之一,也是关注热点。1.MMR缺陷型EC的发病机制和生物学行为均具有异质性。导致MMR缺陷表型的分子遗传学机制复杂多样，大致可以分为甲基化相关和基因突变相关两大类，后者绝大部分是LynCh综合征患者，约占MMR缺陷型EC的1/3。见表3。«3MMR缺陷MEC的遗传学机制及临床*if理特城速传学机制崎味病理特征甲4化相关体细胞VLHl*因启动，高甲化ITL收发性.约占VMR缺陷货EC的70%杯系MLHl些因启动子甲柒化少处.仅点Lrxh嫁合肝相关性Ec的l%-23常为原发性.偶然发生甲基化.考在果根胚命段的虫擦程过程中被去除.f代中不遗传.因此成属没"风总。C少故患衣的甲曜化*缰发性（如堪发尸MLIII上游基因IKRFIP2的大片段致病性轶失变体）.可住*帐中遣传EPCAM"因3，端（需第MSH2联因）缺失.导致MSH2M因息动广育甲M化或MSH2也因部分缺失少W.仅占L,n<h琮合IlF相关性EC的Mh此类患弄多发生结0用畸.EC中微少出庾域遣传学好常基因突变相关MMK小等位基因腰系突变您处.约占MMK轶陪QEC的1/3.占Leh琮合It的95以上.庆年为Lynlb僚合征相关性ECMMR双等位基因体系突变少见.IR发性注:MMH&小笛配作要止（：&，K于皆内B!幅研究显示,甲基化相关MMR缺陷型EC患者年龄较大、肿瘤分期较晚、肿瘤体积较大、病理分级更高、肌层浸润更深、淋巴脉管间隙浸润（lymphaticvascularspaceinfiltration,LVSI）及淋巴结转移更多见。由于甲基化相关MMR缺陷型EC患者存在较多不良预后因素、接受辅助治疗比例较高，因此，在FIGO分期III期患者中，甲基化相关MMR缺陷型和无特殊分子改变(nospecificmolecularprofile,NSMP)型EC的复发率均很低(3%5%)o但在FIGO分期InIV期EC患者中，甲基化相关MMR缺陷型患者对辅助治疗的不良反应率和复发率(近50%)均高于NSMP型。由于复发肿瘤不太可能通过进一步的传统细胞毒性治疗治愈，因此，甲基化相关MMR缺陷型患者的无复发生存率及肿瘤特异性生存率均因此降低S2。虽然由于队列规模、病理类型及用于评估MMR缺陷型和MSl的方法学存在差异，不同研究的结论不尽相同，但与Lynch综合征相关性EC相比，MLH1基因启动子甲基化相关性EC患者均显示预后不良13,14.除对化疗敏感性不同外，MMR缺陷型EC患者对免疫治疗的反应率也有差异，甲基化相关者显著低于基因突变相关者，前者的部分或完全反应时间显著延长。研究显示,细胞程序性死亡受体1(programmedcelldeathprotein1,PD-1)或细胞程序性死亡配体1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)治疗的潜在益处可能取决于产生MMR缺陷分子表型的不同机制。与LynCh综合征相关性EC相比,PD-L1在MLHl基因启动子甲基化相关性EC的肿瘤细胞中表达水平显著降低，而在间质免疫细胞中的表达水平升高15。一项泛癌研究显示，由插入或缺失突变引发的移码改变会产生强烈的新抗原肽,能更好地预测检直点阻断疗法的临床反应16。2.临床实践中判读MMR缺陷型EC常用方法的优势及判读陷阱。除使用免疫组化和多重荧光PCR技术检测外，越来越多的医疗单位开始使用NGS技术检测MSl或微卫星稳定性（microsatellitestability,MSS）（I由于导致MMR缺陷型EC的分子遗传学机制复杂多檄表3）,临床实践中可出现不同检测方法的结果彼此矛盾的现象。由于篇幅所限,本文难以对此问题展开深入讨论。但需要特别强调的是，由于不同公司生产的不同探针组合的NGS产品所采用的算法及设定的阈值不尽相同,所以单纯依赖NGS技术检测MSI或MSS会有一定的偏差。部分EC手术标本中残留的肿瘤组织少、肿瘤细胞丰度低，在大量正常子宫平滑肌细胞的稀释下，尤其容易出现假阴性的结果。建议至少应使用免疫组化检测进行同步验证，同时参考TMB的数值。此外，虽然MSI-PCR技术被当作检测MMR缺陷的"金标准"，但由于不同公司生产的试剂盒设计原理不同，对于某些机制（如MSH6基因突变）产生的MSI同样具有漏诊现象。因此，对于复杂疑难的患者，推荐使用免疫组化、MSI-PCR.MLH1基因启动子甲基化和NGS等不同方法联合检测，彼此印证，同时密切结合家族史、个人史和组织学特征，必要时送大型医疗中心进行会诊。3.MMR缺陷型相关多重分子分型的正确判读。MMR缺陷+p53异常的多重分子表型患者多表现为p53蛋白灶性异常表达和TP53基因亚克隆性突变，由于后者是继发于MMR缺陷表型的乘客突变，通常对预后的预测缺乏明确意义，因此，应归入MMR缺陷型。不过，对于POLE突变+MMR缺陷的多重分子表型患者而言，情况就比较复杂，部分患者的MMR缺陷是在PoLE基因作为驱动性突变事件后继发出现的亚克隆性MMR基因突变，此时应归入POLE突变型。但另一部分患者则是由MLH1基因启动子甲基化或LynCh综合征所致的MMR缺陷型继发了PoLE基因的亚克隆性突变，应归入MMR缺陷型II正确地判读需要联合应用多种检测方法、参考家族史和个人史、组织形态学、TMB、特征性突变特点、PoLE和MMR基因的突变丰度、是否具有MLH1基因启动子甲基化以及MMR蛋白的免疫组化表达模式等进行综合判断，必要时可送大型医疗中心进行会诊。=.p53异常型TCGA分子分型（表2）中，在排除POLE超突变型和MSI-H型后,依据体细胞的拷贝数变异情况，EC被进一步分为高拷贝（copy-numberhigh,CNH匿和低拷贝（copy-numberlow,CNL）型两种分子亚型I1L由于CNH型EC的分子遗传学特征是TP53基因的高频突变（90%）、组织学特征是浆液性癌的形态表现（94%）,因此，被定义为CNH型（浆液样）。TCGA建议，在使用NGS技术检测TP53基因突变时，应覆盖其所有的外显子区及邻近的剪切位点，检测结果无任何突变或同义突变者判读为TP53基因野生型；检出任何错义突变、无义突变、移码突变、插入缺失和剪切变异者均判读为TP53基因突变型。后续研究发现,免疫组化检测p53蛋白表达异常是DNA测序检测TP53基因突变的极佳替代性标志物，具有简单易操作、重复性好及花费低等优点17L基于此，WHO替代性EC分子分型方案推荐在临床实践中可应用免疫组化检测p53蛋白表达模式来间接预测TP53基因的突变状态，并将具有p53蛋白异常表达的分子分型命名为p53异常型。对于该分子亚型的免疫组化判读原则及其对应的预后意义讨论如下。1.正确判读不同p53蛋白表达模式的临床病理意义。正确理解并准确判读免疫组化检测中p53蛋白的着色模式（表4）是EC分子分型在临床实践应用中的难点和重点118L3%5%的EC患者为多重分子分型，其中最常见的模式是PoLE基因突变+p53异常土MMR缺陷，对于此类患者的分类原则已在上文有了详尽的讨论，在此不再赘述。需要强调的是，在临床实践中绝不能单纯依据免疫组化检测p53蛋白具有异常表达模式就简单粗暴地将之归入p53异常型，而应完善分子分型指标检测后进行综合分析。»4免疫组化检测的EC出不p53Hf门"色侵式的判读及临沐病理点义23叠白着色模式结果判读TP53些因和最白的切傕状蚤细胞核强弱不等衣色野生型基因没有变算.责白功俺正常用Ki械强而弥漫"色信义突堂M因突变帝致突变债门无法被降制.在犍Mi内堆积蜘fti住完全不力色无义突变*因突受导致量门裁短失去了结合抗体的能力局计A整区域一致性的掴胞核百色或不着色曼克隆突变.常常是在我他次要的#动基因（如POLE和VMR甚因）突变后所堆发的乘客突变细胞破赤色.细胞核不莉色或弱在色无义突变基因突变导致施划贵白失去人核的信号肽而无法人核.堆根于细胞质中X读用mNSpS3flfIl的储构和功脩叮TINM因突变或变"之间K系电杂伪1（w的忠弄唯以通过免咬组化检测进行准津侪.此时需要HNA测序进行袋征注:.类矣变往往我件多*分f&P;Ec表不白内联瓶KS&亦不港意2.p53异常型EC的组织学特征及其临床预后意义。p53异常型大多为子宫内膜浆液性癌和高级别（G3）子宫内膜样癌，少部分为低级别（GrG2）子宫内膜样癌、癌肉瘤、透明细胞癌、去分化或未分化EC等。虽然p53异常型只占EC的15%,但却占EC死亡患者的50%70%,是4种分子亚型中预后最差的。2023年FIGO分期将解剖和组织学分期为I口期的p53异常型患者全部升分期归入Hc2m-p53abn期（表1)O在伴肌层浸润的p53异常型EC患者中，与未行辅助放化疗患者比较行辅助放化疗患者的5年无进展生存第分别为36.2%和58.6%;P=0.021)和5年总生存率(分别为41.8%和64.9%;P=O.049)均显著升高19Lp53异常型通常为非激素依赖性，所以内分泌治疗获益有限。3.p53异常型EC的分子谱系特征及相应治疗靶点。深刻理解p53异常型EC患者的分子谱系特征并恰当使用相应治疗方法，对改善患者的生存结局非常重要。WEEl激酶是G2/M和S期细胞周期检查点的关键调节因子,TP53基因突变的细胞依赖于G2期细胞检查点的DNA修复。因此，WEE1激酶是p53异常型EC的潜在靶点2。在90.4%的p53异常型子宫内膜浆液性癌中存在由ERBB2基因扩增所导致的跨膜酪氨酸激酶受体-人表皮生长因子受体2(HER2)蛋白的过度表达211。针对HER2的靶向治疗会使更多患者获益。在p53异常型EC患者中，BRCA1/2基因的胚系突变率为6.3%(26/413)22,并有DNA损伤和聚二磷酸腺昔核糖聚合酶(polyadenosinediphosphateribosepolymerase,PARP)1的表达【23这使得PARP抑制剂在p53异常型EC患者中的应用成为可能。约47%的p53异常型EC患者存在磷酸酰肌醇3激酶催化亚基(PIK3CA)基因的突变，该信号通路的潜在靶向药物包括雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)抑制剂等也成为治疗该类患者的选择24。四、NSMP型顾名思义，NSMP型是EC分子分型的"垃圾筐"。在WHO分子分型体系中，凡是未检出Pe）LE基因突变、MMR缺陷、p53异常的患者，都被归入NSMP型。国外数据显示，NSMP型在所有EC中的占比为30.2%47.4%l251,在子宫内膜样癌中的占比为38.5%63.5%t4】;但我国的相关数据却分别为70%和80%（本研究组的未发表数据）。由于NSMP型占比高且分子特征和预后均具有高度异质性，因此，需要正确理解该分子亚型的临床病理内涵，并亟待进行风险再分层。1.正确理解NSMP型的临床适用性。2013年的TCGA分子分型研究仅纳入了子宫内膜样癌和子宫内膜浆液性癌两种病理亚型。因此，现有分子分型体系对少见EC病理亚型的适用性较差。例如，按照现有分子分型原则，中肾样癌、胃肠型黏液腺癌和SMARCA4基因表达缺失的去分化或未分化EC常因缺乏TP53基因突变被归入NSMP型,但其生物学行为高度侵袭、预后很差。同时，NSMP型癌肉瘤的预后明显差于NSMP型GG2子宫内膜样癌。因此，临床医师应该充分理解现有EC分子分型体系的局限性。不能简单地认为，所有被归入NSMP型的EC患者都具有与MMR缺陷型大致相似、介于POLE突变型与p53异常型之间的中等预后。同时，也高度建议病理科医师在上述特殊亚型的病理报告中明确注释其生物学行为的特殊性,尽可能避免临床医师的误解。2.NSMP型EC的风险再分层研究。Momeni-Boroujeni等【26将体细胞突变和拷贝数变异作为NSMP型EC的再分层参数，并将该分子亚型进一步分为以下3类：聚类-1,以PTEN和PIK3R1基因突变为特征，患者的死亡率和复发率最低，预后最好；聚类-2,以PTEN和PIK3CA基因突变为特征，患者的预后中等；聚类-3,大部分为非子宫内膜样癌，预后最差，常伴1号染色体长臂获得及KRAS基因突变，组织学常表现为更高的肿瘤病理分级（G3）、更深的肌层浸润、更高的FIGO分期和LVSI,患者的复发率和死亡率最高。15%24%的子宫内膜样癌中可检出KRAS基因突变I27oAsami等28】指出，在NSMP型EC患者中，KRAS基因突变型+ARID1A基因野生型患者的5年无疾病进展生存率显著低于其他基因特征患者（KRAS基因突变型+ARID1A基因突变型、KRAS基因野生型+ARID1A基因野生型、KRAS基因野生型+ARID1A基因突变型）oLedinek等【29】指出，CTNNB1基因突变可见于26%52%的NSMP型，该类患者较年轻、多为GlG2早期子宫内膜样癌、预后较差、疾病无进展生存率较低。DeLeo等3。】采用免疫组化检测B连环蛋白（0-catenin）和ARlDlA蛋白的表达，对NSMP型进行分流后发现，与B-Catenin表达异常+ARID1A表达缺失的患者相比，B-Catenin表达异常+AR1D1A表达正常患者的年龄更大、肿瘤级别更高和细胞增殖相关核抗原（Ki-67）表达指数更高、肿瘤出芽更常见。Jamieson等夕对IloO例NSMP型EC患者进行单因素分析后发现，临床分期、病理分级、LVSL雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达、L1CAM过度表达以及PIK3CA基因突变均与疾病特异性死亡率相关。作者提出，低风险组（GlG2,ER>1%阳性）的肿瘤具有同质性、预后较好，可降级治疗或使用内分泌治疗；而高风险组（G3,ER阴性）则包括罕见的子宫内膜透明细胞癌、去分化或未分化EC以及中肾样癌，囊括了大多数NSMP型的死亡患者。Vermij等【32提出，无论PR状态如何，ER阳性（10%阳性）NSMP型患者的无疾病进展生存率高于ER阴性（<10%阳性）NSMP型患者（P<0.001）,后者与侵袭性特征（如高级别、非子宫内膜样癌和L1CAM过度表达）相关。项参与子宫内膜癌手术后放疗（postoperativeradiationtherapyinendometrialcarcinoma,PORTEC）1和2试验、纳入979例EC患者的研究发现，MELF浸润的生长方式多见于NSMP型，且该类患者常具有CTNNB1基因野生型+KRAS基因突变型的遗传学特征【33RaU等34）将EC的生长方式与分子分型进行整合研究后发现，约1/4的EC伴有肿瘤出芽生长方式，后者与肌层浸润深度、病理分级及淋巴结转移具有正相关性，与NSMP型患者的无疾病进展生存率及总生存率降低显著相关。综上，分子分型已经成为EC常规诊疗的一部分。目前应用于临床实践的并非2013年提出的基于多组学的TCGA分子分型，而是2020年WHO推行的基于DNA测序和免疫组化检测的简化版替代性EC分子分型方法。临床医师应充分认知两者在检测方法、结果判读和临床病理内涵上的差异（表2）、才能确保在临床实践中的正确使用和解读。2023年FIGO分期建议所有的EC患者均应完善分子分型，分子分型会对某些早期EC患者进行升分期或降分期。现有的分子分型体系并非对所有病理亚型EC均具有很好的分流作用，某些分子亚型（如MMR缺陷型和NSMP型）存在临床预后和治疗反应的高度异质性，亟待进一步研究进行再分层。期待病理科医师能够将分子分型与临床病理特征有机整合、提供准确而详细的病理报告，期待妇瘤科医师具备对分子分型方案的深刻理解和对相关病理报告及基因检测报告的良好解读能力，多学科团队协作为EC患者制定最佳的精准治疗方案，并进一步开展相关的临床研究。