2023术前血红蛋白与重大非心脏手术预后之间的性别特异性关系.docx

据估计，全球每年进行超过3亿例外科手术。术前黄血是外科患者的常见情况，在中国和西方国家的患病率约为30%证据一致表明，术前釜血与术后发病率、死亡率和卫生保健资源的使用增加相关。在一般人群中，女性的血红蛋白浓度低于男性。此外，术后结果的性别差异已被广泛报道。尽管有这些证据，但在以前的研究中，术前血红蛋白与非心脏手术后预后关系的性别分层分析受到限制。女性可能比男性更容易受到术前黄血的危害，因为她们的循环血容量更小，而且由于血液稀释导致围手术期最低血红蛋白降低的风险增加。然而，先前的研究结果并不一致,包括与男性相比,女性术前贫血和不良结局之间的关联较强、相同、较弱的。许多研究只关注一种手术类型，或者是有方法上的局限性，如对连续变量进行分类，以及在模型开发中使用单变量选择。还需要注意的是,世界卫生组织（WHO）用于定义贫血的血红蛋白阈值（女性为12g/dL,男性为13g/dL）来自几十年前非手术人群的流行病学数据。这些值可能不能代表外科患者损害的真实血红蛋白阈值，因为先前的研究表明，高于WHO贫血阈值的临界血红蛋白水平也与不良结局相关。通过性别分层的方法，进一步探索术前血红蛋白与结果之间的关系的形状和强度，可以更好地为围手术期血液管理提供信息，如识别需要更详细评估的血红蛋白欠佳患者，并确定术前血红蛋白优化的目标。本研究的主要目的是评估术前血红蛋白浓度与术后死亡率或心血管、肾脏、肺部感染性并发症的复合结局之间的性别特异性关联。该研究的次要目的是探讨性别对这种关联的相互作用，以及可能存在的表明风险增加的性别特异性血红蛋白阈值。研究者假设，低血红蛋白可能与男性和女性的复合结果相关，但这些相关性的强度和损害的血红蛋白阈值可能因患者性别而异。这是一项位于一家大型学术医院里有关于成年患者接受重大择期非心脏手术的回顾性队列研究。主要结果是住院期间术后死亡率或心血管、肾脏、肺部感染性并发症的综合发生率。使用移动平均图和三次样条平滑图可以视化术前血红蛋白和复合结果之间的性别特异性单变量关联。使用调整了患者人口统计学、共病、药物使用、实验室测试和麻醉/手术特征的多变量回归模型来估计混杂因素调整后的相关性。研究结果发表在2023年9月的杂志。BloodManagemenfORIGINALCONICALRESEARCHREPORTSex-SpecificAssociationsBetweenPreoperativeHemoglobinandOutcomesAfterMajorNoncardiacSurgery:ARetrospectiveCohortStudyDingChengZhto,MD.*Shao-IuiLei.MD.*Jift-MmgLiu.MD,*SboQiu.MD.*Zhi-WenYao.MD,PhD.*JianLiu,MD/nOn.MDfPhDt*ZhMtooLi,PD,tandKe-XuanLiu,MD.PD研究队列和设置本研究是对中国南方一家大型高等教育医院的常规卫生保健数据的回顾性分析。该研究队列包括在2008年2月至2018年5月期间接受重大非心脏手术的成年人（年龄18岁）。根据国际疾病分类（ICD）-9个程序代码预先确定合格的手术类型,包括中高危手术，预计术后至少住院2天。接受紧急手术或同时进行心脏、移植或肾/输尿管手术的患者被排除在研究之外。如果患者在手术前30天内有1次或超过一次的以下情况也被排除在外：（i）任何手术,（ii）填充红细胞（RBC）输血，（iii）红细胞增多症，定义为男性和女性的血红蛋白16.0g/dL,（iv）血红蛋白测量缺失。对于在研究期间接受了超过1次相关手术的患者，只将他们的第一次手术纳入分析。本研究期间我院围手术期患者的血液管理实践见补充数字内容1,表S3。值得注意的是计划进行择期手术的患者，通常在术前一周内接受术前评估。术前贪血的评估和治疗由于没有延迟手术的压力而受到限制。因此，大多数黄血患者在术前均未接受治疗。变量和堵果研究者感兴趣的暴露指标是术前血红蛋白，定义为术前30天内最近的血红蛋白浓度测量。主要结局是住院期间术后并发症或合并死亡。包括任1可原因造成的死亡,并由出院记录单上记录的生命状态确定。术后并发症包括心血管疾病（心肌损伤/梗死、心力衰竭、心脏休克、心脏骤停和中风）、肾疾病（急性肾损伤）、肺部（肺炎和呼吸衰竭）和感染性并发症（手术部位感染、尿路感染和脓毒症）根据以往的研究结果，这些并发症发生的频率相当，临床重要性相似，且与术前贫血有共同的相关性，因此被纳入到复合不良预后结果中。类似的复合结果也被用于围手术期血液管理的其他研究。心肌损伤和心肌梗死的诊断依据是第四项通用定义、心脏生物标志物标准，急性肾损伤的诊断依据是肾脏疾病：改善整体预后肌酊标准。其他使用ICD-IO诊断代码（补充数字内容1,表S4）确定的并发症，只有在医疗记录上标记为"入院时不存在"的并发症被计算为术后并发症，以确保复合结果内的事件是新发生的。两个次要结果是同种异体红细胞输血（包括术中和术后输血）和术后住院时间（LoS）。在研究者的数据库中，28341名接受重大非心脏手术的患者中，22550名（79.6%）符合本分析的条件,包括9268名（41.1%）女性和13282名（58.9%）男性。研究人群的主要特征和变量列于表1。女性术前血红蛋白浓度为112.2±1.5gdL,男性为13.3±18gd平均差异7.195%Q,-1.1至-1.2gdLP<0.001）。主要结局分别为女由6.7%沐口男忸9.7%）（相对风险,0.6995%CI,0.63-0.76;P<0.001）;复合结果的每个组成部分也是如此（表1）。同样，男性术后中位住院时间更长，分别为9.5天对8.7天（中位差异,1.095%CIf0.9-1.0天;P<0.001）o相反，在手术期间或术后接受异体红细胞输血的女性多于男性，分别为18.4%vs16.4%（相对风险，11295%CI,1.06-1.19;P<0.001）。表1研究中男性和女性对象的研究结果L Ortconws f M»n ntf Wo«w« Included ! the 94adyM 4aart*aMa . 4WCMdbMMMtar hM. .S，*tfa* on MwMrv C*“ OTMl CdMM *Ot*Sf#«Mflrt*t*a M * buUM*«PeaI 6 MMM Mk V<*< MMV U'M*yaral «*<«*w>RmmtUIwWIMo>, M«/MC 3wTK*t04 MW(> Ivw HA)AacnaRKuMaem< RQC MnnS MBeo M t>4 AGi. j gSm i IXo MO l< 240 13<C2> 232.9* »»M，、 117，*7 21:， U oa QTi“qj>2CQJ* MOgloQI ,ro<m4 1½,2R r .ee，X3'3： 2M02) m(1ft 0” 17 -lj S2 Q 40 XX 4 K* M(4 V MHH4) (lj UX14l<1 U mat me DMw.m 2iJBrlr4 Xe 2» ，“，IQOMllft3>7S)4MHQ” fit>K OMUM>aC7)<>.*»? 4>Mt JMSBlOJt M-O ttOCa 142 U* IRI o<xr主要结果术前血红蛋白与女性和男性主要结果之间关系的单变量移动平均和三次样条平滑图如图2A,D所示。在两性组中，复合结局的发生率随着术前血红蛋白的增加而降低，直到女性曲线稳定在13g/dL,男性曲线为-14g/dL然而，基于多变量限制性三次样条模型，非线性没有统计学意义,女性的非线性为0.539,男性为0.165(图2B,E)。假设血红蛋白浓度评估范围内总体线性关系，每1g/dL的增加与较低的主要结局相关(女性,aOR,0.93;95%CI,0.87-0.98;P=0.013;男性，aOR,0.94;95%CI,0.90-0.97;P<0.001)交互作用分析显示没有性别交互作用的证据(PinteraCtion=O.923)。男性与女性估计的aOR比率为1.02(95%CI,0.95-1.09;P=0.735),这表明与女性相比，男性术前血红蛋白每增加1g/dL的主要结果的几率从降低5%到增加9%o尽管在男性或女性中，术前血红蛋白和复合结果之间的非线性关联缺乏统计学意义，但移动平均和三次样条平滑图与这些关联是分段线性关系是一致的。因此，研究者进行了计划中的二次分析，以使用2分段线性样条回归来估计关联中可能的性别特异性拐点(图2C,F)估计的拐点女性为13.2(95%CI,10.8-15.6)gdL,男性为14.1(95%CI,12.8-15.4)g/dL,没有统计学意义(女性P为=0721,男性为0.176;表3),表明暴露与估计的结果之间的关联没有显著差异.敏感性分析的结果与初步分析的结果定性一致，除了在调整了术中变量，包括红细胞输血单位和估计的失血量后,相关性的强度减弱了。A C】 令力 egoaWWIISW7 H S f 11 12 13 U 5 16Preoperative Hb, g'dL7 B 9 10 1f !2 13 14 !S l£ PreOPeraliVe Hb, dL7 6 9 10 <1 12 13 U 15 Preoperative Hb, g'dlD 算A;*MieqedPHbLL*1B 4 2 1 6 F *i S9tE J-3e SWEiU789W111213M161675910111213141,769W111213141516PreOPerat)VeMb,WLPreoperatfveHb.gllPreopefatoveHbl附L图1术前血红蛋白与术后死亡或任何并发症的主要综合结局之间的关系女性中的相关性用红色标示，男性中的相关性用蓝色标示。左侧单变量移动平均(深色)和三次样条法(浅色)平滑曲线显示,男女患者术前血红蛋白升高的预后概率较低，女性（八）的拐点可能为130g/dL,男性(D)的拐点可能为14.0g/dL。在术前血红蛋白分布的第5、35、65和95个百分位数处使用4节的限制性三次样条法进行多变量Logistic回归，估计的概率为中等。多变量模型对表1中的协变量进行了调整。暴露与结果之间的非线性关系不显著女性(B)和男性(E)的P非线性度分别为0.539和0.1650用二E甦性样条法进行多元Logistic回归分析，女性(C)和男性(F)的Hb拐点分别为13.2(95%CIf10.815.6)gdL和14.1(95%CI,12.8-15.4)gdLe以上和以下的关联度没有显著差异(P=721女性和0.176男性)。CI表示可信区间；Hb表示血红蛋白。次要结果研究者发现，在男性和女性中，异体红细胞输血的风险呈非线性降低,与较高的术前血红蛋白相关（非线性为两性0.001）,而性别没有相互作用（前相互作用=0857）。在分段线性样条回归分析中，血红蛋白浓度分别为11.1（95%CI,10.6-11.6）gdLf10.2（95%CI,9.8-10.6）gdL,被估计为女性和男性的拐点（表3）。在拐点以下和以上,术前血红蛋白的升高与男性和女性输血风险的降低相关，但随着血红蛋白浓度的升高,相关性显著减弱。在男性中，术前血红蛋白和术后LOS之间似乎存在近线性关联，但在女性中则呈I型关联。然而，非线性检验对男性（非线性=0369）和女性（非线性=0171）均不显著。总体而言，无论男女，血红蛋白的增加都与术后较短的LOS相关，但这种相关性在男性中强于女性（调整后的几何平均比为0.99,95%Q,男性为0.98-0.99均性为0.98,95%CI,0.97-0.98;相互交互作用=0.068）。分段线性样条回归分析证实了血红蛋白和LOS之间持续负相关没有显著拐点。在女性中,当血红蛋白浓度低于14.5g/dL的拐点时，术前血红蛋白的降低与较长的LOS相关。然而，在血红蛋白浓度为14.5gdL时，血红蛋白浓度与术后LOS没有相关性（表3）。表2术前血红蛋白与预后的关系|Tb<.3.AocxBtgrPw>oprtivHElob>nd0vtcomXlMtdod(teratio(*Cf)par工*/，IaCmeMInHbCat*tdHfeWteettenp«MB«*OWtIWWteCttMlAbo*the0*rtvmc(mcn.<./<Avh4QvcraMpmMMflcottonPMrt:XmPct<odwtWar*cDi110.8,L5;.7210.92(047.0.X>NX>*M4No¾cgiriwcdn14.1(12,aL5.4>4700.94(0,W,3nFWtoebMcONACfWIDdAIngr-HrR1111.n«*.nnjt«m11.1(1OAIlQ)<.1Nuiu*irMkl04ap-43.0,B4on(o.ro2<Wm10.3(BJii)<.OD1MtXtEtMIO»pJC.O4)D.ra(o.y&.o.a:<4GoMqxtBiea>WMEH3.g.15.6.CXNotHtiFatM0M(3.M.0.fi4>*1.北(OgiJ7>Men12.8HOa15Z.280J6(OJ7.O3y3tMt*MWdNorsti-ndMdMCKMXora:u.Ocnmchcc.mzn;ra>.mmc<on;HVu.Bbhm>3ocs.Tc*nBgnralw3l>npx*r7mwtdPnmlvan»M»,2*VrrszJi川“hwrto<wSCUCndiu*xkfCWaIetrMi1.T*wcw<mkc*oiarVWvoc*Uot*kw.P*bwv*f*wsonWnu*wDmeH*cc*wrdf«onUw%tHUc4MFfecrn3*Mnc*=rat*wcsn8NtfMLURox*,>*Wm*m>mkotmumsoy”:11mm11Enm1Mw*uutzvonMjhi9%Cian:j'4Lmcmmnvoaamv&wvWKCM!.*Pv.O5dr*X*tf#h：ftlB«r*canc#rytrp*eccf*rtcnpt>tsMstt*>wnVc4nc*tar”cinvn:#；XfWMr7t*m*mfM3*omfrxe<tirtmm*nMrcttrperm,.<leorvwrmeanmta.不论在男性或是女性身上，术前低血红蛋白与择期三日心脏手术术后并发症或死亡率都有着高相关。在性SIJ之间的关联强度上没有发现差异。需要进一步的研究来评估这些关联是线性的，又或者是术前血红蛋白浓度的性别阈值，低于这个阈值术后风险才开始增加。在这项对22550名接受重大择期非心脏手术的患者的分析中，术前血红蛋白浓度与术后死亡率或心血管、肾脏、肺部和感染并发症的复合结局相关。研究者没有发现这种关联的大小有性别差异，研究者也没有发现任何具有统计学意义的男女复合结果风险增加的血红蛋白阈值。以往很少有研究对术前黄血和不良预后之间的明确联系进行性别分层分析，他们的结果并不一致。这些研究大多只包括1种手术类型（关节置换术、心脏手术等），并根据世卫组织血红蛋白标准将患者分为贫血组或非贫血组。他们没有计算或比较男性和女性之间与术前血红蛋白单位变化相关的风险。研究者的研究通过检查接受各种重大非心脏手术的患者样本增加了文献。不同以往的研究，研究者将血红蛋白建模为连续变量，这使研究者能够评估术前血红蛋白每增加1g/dL术后不良结局风险的变化。研究者在两性中发现了相似的关联估计，但采用了不显著的交互检验。这些发现支持术前血红蛋白作为男性和女性术后风险的一个同样重要的危险因素。在围手术期，对贫血的耐受能力似乎没有临床相关的性别差异。研究者研究的另一个新方面是，研究者应用非线性建模策略来评估可能的血红蛋白拐点，低于这个拐点，复合结果的风险开始上升。尽管平滑图显示女性13g/dL和男性14g/dL的拐点区域，但研究者估计的阈值没有统计学意义（即，在阈值以上和低于阈值以下的相关性没有显著差异）.有趣的是，最近一项针对心脏外科患者的研究发现，女性的性别特异性阈值为13g/dL,男性为14g/dL,最适合术前血红蛋白和术后急性肾损伤之间的关联，但阈值也没有统计学意义。研究者不知道有其他研究使用类似的结果驱动的方法检查术前血红蛋白损伤阈值。最近一项关于术前黄血管理的共识声明主张将男性和女性的术前血红蛋白目标调整到相同的水平，基于一项研究表明，术前血红蛋白为12-13g/dL的女性与血红蛋白13g/dL的女性相比，结果更差。然而，本研究仅包括女性，13g/dL是否是男性术前釜血的适当阈值尚不清楚。需要更大样本量的进一步研究,以重新评估基于血红蛋白-结果相关性的男性和女性的最佳术前血红蛋白阈值。定义术前釜血诊断的循证血红蛋白阈值已被国际共识推荐为研究的优先事项。它具有重要的临床意义，因为术前贫血的流行率和患者的血液管理实践将在很大程度上受到这些阈值的影响。在本研究中，在研究者评估的整个术前血红蛋白浓度范围内，异体红细胞输血与较高的血红蛋白呈负相关，而没有性别之间的相互作用。这一发现表明，从较高的血红蛋白开始的患者在围手术期往往有较高的最低血红蛋白，并且不太可能需要输血。这也可能表明，研究者机构的临床医生在根据血红蛋白浓度决定输血时不太可能考虑患者的性别。另一个有趣的探索性发现是,研究者发现在女性术前血红蛋白和LOS之间的关联中存在一个具有统计学意义的拐点，为14.5g/dL,但在男性中没有拐点。先前的研究报道了异常血红蛋白妇女术后LOS增加，但其机制尚不清楚。这些发现表明，术前血红蛋白和术后结果之间的关联关系可能取决于所考虑的具体结果.研究者的研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性的单中心研究。纳入的男性和女性有明显的共病和手术特征，因此结果可能不适用于其他对男性和女性有不同临床特征的人群。其次，尽管对多个协变量进行了调整,但残留混淆的可能性仍然存在。目前尚不清楚低血红蛋白是否只反映了潜在共病的严重程度，还是导致术后不良结果的原因。第三，虽然本研究样本量大，但术前血红蛋白分布较高端的患者数量和结局事件相对较少。这限制了研究者估计与高血红蛋白浓度和拐点的存在（或不存在）和位置相关的风险的能力。因此，研究者的观察应该被视为产生假设的结果；仍有相当大的不确定性存在，未来使用更大的数据库进行分析是必要的。第四,主要结果成分的确定取决于围手术期血液检测和ICD编码。由于在临床实践中缺乏常规筛查和对不良事件的漏报，其发生率可能被低估了。总之，在这个接受重大择期非心脏手术的患者队列中，男性和女性的术前血红蛋白与术后并发症或死亡率相关，且相关强度不因性别而有显著差异。需要更大样本量的进一步研究来确定这些关联是线性的，还是与男性和女性术后风险增加相关。