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2023未足月胎膜早破的管理摘要未足月胎膜早破(pretermprematureruptureofmembranes,PPROM)因发病率不低，且与早产、母儿感染、新生儿呼吸疾病等并发症有关，一直是产科临床研究的热点问题。虽然近年来PPROM管理在不断更新和完善,但一些争议和挑战仍然存在。如PPROM诊断后,是否需要卧床休息？是终止妊娠还是期待治疗？如何使用各种治疗药物才能起到最佳的治疗效果？本文将根据近年来的最新证据对目前存在的争议与挑战进行详细阐述。【关键词】胎膜早破；妊娠中期；临床方案未足月胎膜早破(pretermprematureruptureofmembranes,PPROM)是指妊娠不满37周发生的临产前胎膜自然破裂。单胎妊娠PPROM发生率为2%4%,双胎妊娠PPROM发生率为7%20%1IPPROM是导致早产的主要原因之一，占比25%-30%;PPROM也可能导致母婴感染、脐带脱垂、胎儿窘迫、胎儿肺发育不全、胎盘早剥等母儿并发症21PPROM发生率不低，因此一直是产科临床研究的热点，尽管国内外学术组织相继推出并不断更新PPROM指南，但仍然存在一些争议和挑战。一、卧床休息与否PPROM后早产发生率较高2,住院管理可以更快更及时地处理可能发生的严重并发症，如胎盘早剥、绒毛膜羊膜炎、胎死宫内等。目前，美国妇产科医师学会(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)、加拿大妇产科医师协会(SocietyofObstetriciansandGynaecologistsofCanada,SOGC)和法国妇产科医师学会(FrenchCollegeofGynaecologistsandObstetricians,CNGOF)等组织均推荐PPROM诊断后立即住院管理，而不支持门诊管理.无论是住院管理还是门诊管理，卧床休息一直被认为是PPROM的规范医嘱。卧床休息分为绝对卧床休息和限制活动(可下床进行如厕、洗澡、室内走动等少量活动工2019年，一项随机对照试验(randomizedcontroltrial,RCT)对24-36周+6PPROM孕妇绝对卧床与限制活动进行上瞰，发现绝对卧床并未延长妊娠潜伏期，也未改善母儿结局30进一步研究发现，与不卧床休息的孕妇相比，绝对卧床休息N3d孕妇发生血栓栓塞事件的风险显著增加(15.6/1000与0.8/1000,P<0.05)40因此对于PPROM孕妇不宜推荐绝对卧床休息。PPROM孕妇期待治疗期间，限制活动的目的可能是延长妊娠潜伏期并防止脐带脱垂，虽看似合理，但目前并无确切证据表明限制活动可以改善PPROM的围产结局。2009年的一项调查研究显示，尽管大多数医生认为卧床休息获益很小或没有益处，但有87%的母胎医学专家仍会建议PPROM孕妇卧床休息5该调杳研究中的卧床休息是指限制活动，即每天下床时间不超过1-2h允许如厕、洗澡及室内短暂走动等少量活动。2020年,美国母胎医学会(SocietyforMaternal-FetalMedicine,SMFM)指出限制活动可能与各种不良结局有关，不建议PPROM孕妇常规限制活动6I临床医生应告知PPROM患者卧床休息的利弊，与患者和家属共同抉择。选择卧床休息的孕妇应考虑进行血栓预防、心理支持等干预，尽可能避免或减少卧床休息的副作用。鉴于我国PPROM孕妇通常选择卧床休息所以有必要评估卧床休息对PPROM孕妇围产结局的影响。二、终止妊娠或期待治疗的选择关于PPROM的处理是选择终止妊娠还是期待治疗，需要考虑以下因素：孕周、母儿情况、新生儿救治水平、患者及家庭意愿、治疗成本、潜在的家庭和社会负担、存活早产儿的长期生存质量及潜在的医患矛盾等。近年来，早产儿救治水平取得了巨大进步，如体外人工胎盘、外源性肺表面活性物质等治疗手段可以有效治疗早产儿呼吸衰竭，改善早产儿结局7o因此产科在临床处理PPROM时已较几十年前更加从容。但基本原则仍是在母儿无保胎禁忌证的情况下，尽可能期待治疗至足月。若计划终止妊娠,应尽量在完成促胎肺成熟治疗后进行。胎儿的成熟度与孕周息息相关，而PPROM的孕周跨度非常大，孕周越小则新生儿发病率和死亡率越高。因此，孕周是决定PPROM治疗方式的最重要因素。根据孕周大小可将PPROM分为无生机PPR0M(<23周+0远离足月PPROM(23+031周+6)和近足月PPROM(32+036周+6),近足月PPROM又可分为32+033周+6和34+036周+6。1.无生机PPROM:无生机PPROM发生率较低，一旦发生，处理较为棘手。立即分娩与新生儿呼吸窘迫综合征(respiratorydistresssyndrome,RDS1机械通气和极高的死亡率有关，其中1822周PPROM后新生儿存活率只有28%81由于期待治疗时间长，必然增加宫内感染、母体并发症和产后出血的风险，潜伏期时间过长也可能导致羊水过少，进而影响胎儿肺发育和心脏负荷，出生后将发生许多近、远期并发症以及面临较差的生存质量91因此，2018年ACOG指南10和2015年中华医学会妇产科学分会产科学组11的指南中，针对孕周23周的无生机PPROM患者，多不主张继续妊娠，以引产为宜。PPROM潜伏期时长是决定新生儿预后的关键因素。延长潜伏期的同时配合预防性使用抗生素等治疗可起到既延长孕周又减少母儿并发症的作用,但迄今为止，并没有处理无生机PPROM的高质量证据和成熟方案。2.远离足月PPROM:对于孕23+031周+6PPROM,孕周每延长1d可使新生儿存活率升高约2%,特别是2427周+6的PPROM患者获益最大20因此，各指南对于远离足月PPROM患者管理推荐基本一致,即若患者及家属有强烈的保胎意愿，且孕妇无保胎禁忌证，可选择期待治疗至32周+6以后治疗过程中需密切监护母儿情况,一旦出现胎盘早剥、脐带脱垂和胎儿窘迫等并发症或孕周达到34周，可考虑立即终止妊娠。目前，关于期待治疗的最佳管理方案尚无共识。一项多中心回顾性研究显示，对于23+033周+6PPROM患者，与常规处理相比，个体化处理可延长孕周，减少32周的早产、新生儿呼吸支持需求和新生儿重症监护病房(neonatalintensivecareunit,NICU)入住,且不会增加绒毛膜羊膜炎、新生儿感染相关并发症，以及母儿短期不良结局12由于我国各地早产儿救治水平和医疗资源差异较大，针对23+0-31周+6PPROM患者，在遵循指南原则的基础上建议个性化处理，同时必须站在改善新生儿结局的高度，适时考虑宫内转运至有早产儿救治条件的医院。3.近足月PPROM:针对34+0-36周+6PPROM患者,较早的ACOG和英国皇家妇产科医师学会指南均建议立即分娩。但近几年关于34+0-36周+6PPROM的研究开始倾向于期待治疗132016年一项RCT研究(PPROMT研究)认为，近足月PPROM患者期待治疗未有明显感染或胎儿窘迫的发生,支持期待治疗与适当的母儿监测相结合14I2022年一项回顾性研究纳入了3项RCT和2项meta分析，认为期待治疗与立即分娩的近足月PPROM患者的败血症发生率差异无统计学意义，期待治疗更可能延长妊娠至足月，从而降低剖宫产率152022年的一项成本效益分析则认为妊娠34周的PPROM患者期待治疗的治疗成本更低161然而伴有B族链球菌(groupBStreptococcus,GBS)感染的PPROM,可能更适合立即分娩。DietZ置17断究发现伴有GBS感染的34+036周+6PPROM患者立即分娩后，新生儿感染发生率更低。新生儿GBS感染后治疗费用高，且可能导致严重的长期不良结局，故立即分娩也可以降低治疗成本。2020年ACOG指南认为，34+036周+6PPROM患者根据个体情况选择期待治疗或终止妊娠均是合理的，但应谨慎评估风险与获益，尽可能降低母儿并发症风险，且期待治疗不得超过37周10针对终止妊娠的患者，现有证据并未指出哪种催引产方法最佳，临床处理应根据患者情况制定个体化方案。对于32+0-33周+6PPROM的处理仍然存在很大争议，继续期待治疗的获益是否大于风险难以准确评估。ACOG和我国指南均建议,32+0-33周+6PPROM在给予促胎肺成熟治疗后,可期待至34周后再终止妊娠1i110有必要针对32+0-33周+6PPROM开展高质量的研究，以评估哪种治疗方式更优。三、期待治疗过程中的处理1.抗生素的应用：宫内感染既是PPROM的原因，也是PPROM的结果。自1997年首次提出使用抗生素降低PPROM并发症的概念后，2001年Kenyon等18发表了广谱抗生素用于PPROM的大型多中心RCT（ORACLE研究研究结果该研究证实了抗生素对PPRe）M的治疗作用。基于此，随后许多指南均推荐PPROM患者进行抗生素治疗，但不同指南的用药方案略有差异1,19-20L最新的一项关于PPROM抗生素用药时长的RCT研究比较了头泡喋林联合克拉霉素治疗PPROM的2种方案，即用药至分娩前与用药7d,结果显示，前者降低了新生儿复合发病率和RDS发生率，2种方案的新生儿发病率和神经系统预后方面相似210该研究结果对传统的7d抗生素用药方案或仅用药至34周提出了挑战。但由于该研究只有58例受试者且缺乏新生儿死亡信息，所以还需要更高质量的研究进一步验证。由于抗生素的过度使用，近年来抗生素耐药率持续上升。一项单中心回顾性研究证实PPROM患者阴道细菌培养的病原菌对目前指南推荐的预防性使用抗生素具有较高的耐药率22o因此提出了新的抗生素治疗方案：入院时口服1g阿奇霉素预防解版支原体感染并延长孕周,然后在最初48h内静脉注射第三代头抱菌素，随后口服阿莫西林500mg/次，每8小时1次,连续5d2022年发表的EPIPAGE-2队列研究显示,对于孕24-31周PPROM患者，与阿莫西林相比，第三代头抱菌素预防用药可提高胎儿生存率，且不会引起严重的新生儿并发症，但没有证据表明与第三代头抱菌素耐药病原体相关的新生儿败血症风险增加23最新的一项系统分析和meta分析纳入了23项研究共7671例PPROM孕妇，结果显示，仅青霉素类药物治疗母体绒毛膜羊膜炎的效果显著(OR=0.46,95%CI:0-27-0.77),克林霉素联合庆大霉素降低了临床绒毛膜羊膜炎的发生风险(OR=0.16,95%CI:0.03-1.00),但单独使用克林霉素会增加母体感染的风险24J0细菌具有流行病学特征和物种相关性，且可能随着时间推移而演变。最新证据表明似乎有必要尽快开展更新的大型多中心RCT研究分析旧的用药方案是否仍然适用、是否需要更新，毕竟包括ORACLE研究在内的RCT研究距今已经二十多年。2.产前糖皮质激素(antenatalcorticosteroids,ACS)的应用：ACS是预防与早产相关新生儿并发症和死亡的重要干预措施之一。1969年，Liggins25通过绵羊模型分娩研究首次发现了ACS可使早产羔羊的肺结构更成熟、存活时间更长。随后，他与JIM医生Howie于1972年发表了首项人体RCT研究,该研究纳入了282例先兆早产或37周前计划分娩的孕妇，进一步证明2次12mg的倍他米松肌内注射可降低新生儿RDS发生率和新生J厚期死亡率。1995年，一项纳入了15项RCT的meta分析明确了ACS的有效性和安全性26J,自此，临床实践中开始普遍使用ACS促胎肺成熟。近年来，多项研究也高度肯定了ACS对新生儿的益处【270现有指南均推荐34周PPROM孕妇应用ACS,但因NICU的救治水平不同，各国开始用药孕周略有差异1,28-311各指南推荐的ACS用药方案基本一致。2022年，Porreco等32通过检索Cochrane,分析纳入了11项研究，对不同种类糖皮质激素、用药剂量、用药时间、用药频率和给药途径进行了评估，认为地塞米松与倍他米松的治疗效果差异无统计学意义，但由于目前关于不同治疗方案的证据太少，没有高质量证据支持哪种用药方案更优。关于ACS是否可以重复使用仍有争议。最新的一项多中心双盲RCT研究发现，PPROM患者在第1个疗程治疗至少7d后进行第2个疗程强化治疗，既没有改善新生儿并发症或任何其他结局，也没有增加产妇或新生儿感染的风险330该研究提示，重复用药似乎既没有益处，也没有危害。多个指南均认为，对于孕32+033周+6前使用单疗程ACS治疗但又没有分娩的孕妇，可进行第2个疗程的治疗，但总疗程不得超过2次。从目前证据来看ACS的治疗效果和用药方案争议较少。因此对于PPROM患者,应尽可能给予ACS治疗促胎肺成熟，但实际情况却不容乐观。最新的一项回顾性研究显示，我国2431周分娩并入住NICU的早产儿ACS使用率仍然很低，接受完整疗程者较少；不同医院的使用率差异显著(30.2%-100.0%)340而发达国家胎龄32周婴儿的ACS使用率达到了82%93%o因此，我国迫切需要针对不同层级医院提出相应改进措施，以提高ACS使用率。3.硫酸镁的应用：因大量高质量证据均证实硫酸镁可降低脑性瘫痪发生率及保护胎儿神经35.21世纪初，硫酸镁被正式提出作为神经保护用药362020年一项meta分析表明，无论孕周、早产原因及用药方案如何，硫酸镁均显示出保护胎儿神经的积极作用37L因此，现有指南认为，孕32周前的PPROM,在确定胎儿可存活的状态下且被认为有即将分娩风险的孕妇都应考虑使用硫酸镁进行胎儿神经保护治疗1,28,381对于是否有必要确定最佳的硫酸镁给药方案，包括用药总剂量、持续时间或血清镁水平，以最大化发挥胎儿神经保护作用，目前尚缺乏证据支持。但考虑硫酸镁有一定副作用，可以根据现有证据和模型针对有心脏病、肾功能不全、不同体重的PPROM患者制定个性化治疗方案，以最大限度提高疗效和减少毒性。4宫缩抑制剂的应用：PPROM使用宫缩抑制剂可以短时间延长孕周，以完成糖皮质激素促胎肺成熟的治疗或为实现胎儿宫内转运赢得时间390现有指南基本都推荐使用宫缩抑制剂治疗先兆早产和延长孕周140-41,但不推荐长时间用药。从已有证据看，宫缩抑制剂的作用有限，只能暂时抑制宫缩48h至7d,并不能很好地起到延迟分娩的作用，同时还可能产生副作用，所以目前临床更多的是通过使用宫缩抑制剂来提供一个促胎肺成熟治疗的窗口期。从延长孕周的效果来看，抗生素的应用发挥了更重要的作用。5.羊膜腔封闭疗法：羊膜腔封闭疗法是指应用封闭材料使PPROM患者的羊膜腔重新封闭，可以有效防止生殖道感染上行，降低母儿感染风险，延长孕周，最大限度地减少胎肺不成熟，同时能够遏制羊水的进一步流失和减少，有效预防胎儿发育迟缓、胎儿畸形的发生。1979年，Genz42首次报道了2例PPROM患者使用纤维蛋白胶封闭胎膜破口使胎膜恢复完整的病例。自此，研究人员在胎膜外植体、动物模型和PPROM患者中进行了相关研究，以确定封闭剂在修复胎膜破口方面的疗效。最近的一项RCT研究比较了羊膜腔封闭治疗与常规治疗的效果,研究共纳入100例24-34周的PPROM患者，结果发现羊膜腔封闭有效遏制了羊水流失431对于羊膜腔封闭材料的研究较多，除羊膜补片（血小板及冷沉淀物）、纤维蛋白胶外，还可以采用明胶海绵和胶原补片440由于现有证据有限且质量不高，这些封闭材料目前仍处于研究阶段，其安全性和有效性尚需大型多中心RCT研究力口以验证。对于哪些患者适合进行羊膜腔封闭，目前还没有统一的筛选标准。四、宫内转运宫内转运是将孕妇转移到具备更高救治水平的医疗机构，以便更好地监测孕妇和胎儿的情况，并采取必要的治疗措施。若当地医疗机构处理显得力不从心时，宫内转运是处理28周前PPROM的有效方法2;选择宫内转运，新生儿救治问题也可迎刃而解。基层医疗机构应建立规范的宫内转运流程，应明确PPROM需实施宫内转运的最小孕周，以及周边地区哪些医疗机构具有较高的新生儿救治水平。五、小结综上，对于PPROM,卧床休息仍是大部分临床医生的首选建议，但需进一步评估卧床休息对PPROM患者围产结局的影响。针对不同孕周的PPROM,临床医生应谨慎评估母儿情况后再提出终止妊娠或是期待治疗。期待治疗的内容包括：抗生素、糖皮质激素、硫酸镁、宫缩抑制剂及羊膜腔封闭等，应根据个体情况选择合适的处理方案。PPROM发生的孕周以及当地医疗机构的救治能力和资源情况对母儿安全有重要影响，必要时应考虑宫内转运至更高救治水平的医疗机构。利益冲突所有作者声明无利益冲突参考文献1PrelaborRuptureofMembranes:ACOGPracticeBulletin,Number217J.ObstetGynecol,2020,135(3)re80-e97.DOL10.1097AOG.00003700.2RonzoniS,BoucoiranLYudinMH,etal.GuidelineNo.430:DiagnosisandmanagementofpretermprelabourruptureofmembranesJ.JObstetGynaecolCan,2022,44(11):1193>1208.e1.DoL101016/j.jogc2022.08.014.3MartinsLPereiraI,ClodeN.ApilotrandomizedcontrolledtrialofcompletebedrestversusactivityrestrictionafterpretermprematureruptureofthemembranesJ.EurJObstetGynecolReprodBiol,2019,240:325-329.DOI:10.1016/j.ejogrb2019.07.037.4KovacevichGJ,GaichSA1LavinJRetal.TheprevalenceofthromboemboliceventsamongwomenwithextendedbedrestprescribedaspartOfthetreatmentforprematurelabororpretermprematureruptureofmembranesJ.AmJObstetGynecol,20,182(5):1089-1092.DOkI0.1067mob.20.105405.5FoxNS1GelberSE,KalishRB,etal.TherecommendationforbedrestinthesettingofarrestedpretermlaborandprematureruptureOfmembranesJ.AmJObstetGynecol,2009,200(2):165.e1-6.DOt10.10l6/j.ajog.2008.0fl.007.6SocietyforMaternal-FetalMedicine(SMFM).SocietyforMaternal-FetalMedicineConsultSeries#50:Theroleofactivityrestrictioninobstetricmanagement:(ReplacesConsultNumber33,August2014)J.AmJObstetGynecol,2020,223(2)B2-B10.DOL10.1016j.ajog2020.04.031.7ChenIL,ChenHLNewdevelopmentsinneonatalrespiratorymanagement.PediatrNeonatol,2022,63(4):341-347.DOL10.1016j.pedneo2022.02-002.8GunesA,KIyakH,YiikselS,etal.Predictingpreviablepretermprematureruptureofmembranes(pPPROM)before24weeks:maternalandfetal/neonatalriskfactorsforsrvivalJ.JObstetGynaecolr2022.42(4):597-606.DOL10.1080/01443615.2021.1935818.9SklarA,SheederJ,DavisARetal.Maternalmorbidityafterpretermprematureruptureofmembranesat<24weeks'gestationJ.AmJObstetGynecol,2022,226(4):558.5-558.e1LDOL10.1016j.ajog.2021.10.036.10ACOGPracticeBulletinNo.188:PrelaborruptureofmembranesJ.ObstetGynecolr2018,131(1):e1-e14.DOI:10.1097AOG.0(X)0002455.11中华医学会妇产科学分会产科学组月域早破的诊断与处理指南(2015)5.中华妇产科杂志,2015r50(1):3-8.DOL10376O/cmaj.issn.O529-567x.2O15.01.2.ObstetricsSubgrouprSocietyofObstetncsandGynecologylChineseMedicalAssociation.DiagnosisandtreatmentofprematureruptureofmembraneJ.ChinJObstetGynecot2015,50:3-8.DOI:103760cma.j.issn.0529-567x2015.01.002.12RonzoniS,CoboT,DSouzaR1etal.Individualizedtreatmentofpretermprematureruptureofmembranestoprolongthelatencyperiod,reducetherateofpretermbirth,andimproveneonataloutcomesJ.AmJObstetGynecol,2022,227(2)296.e1-296.e18.DOI:10.1016j.ajog.202202.037.13SieglerY1BenDavidC,WeinerZ,etal.Managementofprematureruptureofmembranesinthelatepre-termperiod(weeks34to37):reviewofnewguidelinesJ.IsrMedAssocJ12023,25(3):247-250.14MorrisJM,RobertsCL,BowenJR.etal.Immediatedeliverycomparedwithexpectantmanagementafterpretermpre-labourruptureOfthemembranesclosetoterm(PPRoMTtrial):arandomisedcontrolledtrialJ.Lancet.2016,387(10017):444-452.DOt10.1016S0140-6736(15)00724-2.15FreemanSW,DenobleA,KullerJA1etal.ManagementofpretermprematureruptureofmembranesinthelatepretermperiodJ.ObstetGynecolSurv12022,77(5)283-292.DOI:10.1097OG×.00001024.16PowellJM,FrankZC1ClarkGV.etal.Expectantmanagementofpretermprematureruptureofmembranesat34weeks:acosteffectivenessaalysisJ.JMatemFetalNeonatalMed,2022,35(25):9136-9144.DOI:10.1080/14767058.2021.2017874.17DietzJ,PlumbJ,BanfieldBetal.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