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2023肠脑互作障碍中的神经免疫互动：从功能性到免疫介导的疾病功能性胃肠道疾病，如肠易激综合征（IBS）和功能性消化不良（FD）,是非常普遍的疾病，表现为在没有结构异常的情况下伴有令人烦恼的腹部症状（图11近年来，随着人们对中枢心理并发症与外周胃肠道变化之间相互作用的认识，导致人们在罗马IV标准中将功能性胃肠道疾病更名为肠脑相互作用障碍（DGBI）1o今年最新提出的一种实用的五步法，包括排除器官病因并使用罗马IV标准对症诊断共情教育设立期望管理，将会对临床评估和管理肠脑相互作用障碍有很大帮助2。2023年1月，来自比利时鲁汶大学的GuyBoeckxstaens等人在Gut（1区,IF24.5）发表了题为Understandingneuroimmuneinteractionsindisordersofgut-braininteraction:fromfunctionaltoimmune-mediateddisorders的综述论文。在这篇综述中，作者讨论了人类基础和转化研究的最新进展，有助于我们了解胃肠道微环境的变化如何促进IBS和FD中内脏超敏反应的发展，重点是免疫激活和神经免疫相互作用。一、内脏疼痛信号和内脏超敏反应的神经元机制触发内脏感觉的刺激主要通过连接肠道和CNS的外在感觉通路传递，而ENS中的感觉神经元在这一过程中起到关键作用。这些外源神经纤维的细胞体位于背根神经节中，突触位于脊髓背角中。疼痛感应神经元或疼痛感受器也是如此，它们通过周围神经末梢配备的多种兴奋性或抑制性的受体和离子通道感受内脏疼痛（图111.内脏超敏反应：内脏超敏反应包括通常无害的刺激造成的痛苦反应（异常性疼痛）或疼痛刺激造成的夸大反应（痛觉过敏）.这种情况可能是由于组织中的促痛介质水平升高或抑痛介质水平降低，兴奋性受体表达上调或这些位于神经末梢上的受体敏化所致。2.可溶性介质释放增加：已有研究表明，在便秘为主的IBS患者中，外周血单核细胞（PBMC）释放抑痛感受介质减少；而在活检样本的上清液中，激活感觉神经元的促痛介质水平增加。除了免疫细胞,EEC是释放介质（如血清素曲另一个来源并且EEC的数量与症状严重程度有关。此外（IBS-D或FD患者的PBMC含有更多的炎症因子（IL-Ib,IL-10和TNF-O等）,但外周血细胞在多大程度上与组织驻留免疫细胞在多大程度上相似仍有待证实。3促痛感受器兴奋性增加：内脏传入神经放电的增加也可能是由质膜中促痛受体或离子通道的表达增加或这些传感器的敏化导致的。炎症介质如神经生长因子或炎症因子可诱导离子通道表达增加并借此转运到内脏传入神经的细胞膜。痛觉感受器的敏化（而不是受体基因表达的升高）涉及激活阈值的降低，与对有害刺激的反应增加相关。除神经元外，肠神经胶质细胞也是ENS重要的细胞类型。FD和IBS中可见胶质细胞的活化和增生，这一过程可能受到促痛受体激活的影响。4.活检样变上清液诱导的异常内脏疼痛信号：从IBS活检上清中可以收集到含有激发痛觉感受器和诱导内脏超敏反应的介质，包括组胺，血清素和蛋白酶等，并且这种促痛效应能被蛋白酶抑制剂或促痛受体拮抗剂阻断。二、免疫激活1免疫细胞浸润和活化：感染性胃肠炎继发IBS的患者的直肠活检中，单核细胞和T淋巴细胞数量持续升高，表现为免疫细胞浸润。然而肠道归巢淋巴细胞是否在疾病的发病机制（包括胃肠道免疫激活）中起作用仍有待证明。肥大细胞和嗜酸性粒细胞分别参与IBS和FD的病理生理学。肥大细胞活化释放的可溶性介质与症状之间存在高度关联，尽管一些研究表明FD中十二指肠肥大细胞计数也增加。此外，嗜酸性粒细胞浸润的作用更为突出，其活化和脱颗粒通常也与FD和IBS症状有关（图3）,并且其似乎还能通过影响特定肠菌的丰度加剧症状。未来的研究应该集中在免疫细胞和产生的介质的激活上，而不应该只关注其细胞计数。2循环和组织中细胞因子：没有一项研究可以确定症状模式或严重程度与免疫表型之间的联系，同时缺乏在大样本量下检测FD中细胞因子的表达程度。在几项针对IBS患者的大规模的研究中，只有1/5至1/3的IBS患者在炎症介质的全身释放或局部表达方面表现出"免疫活性"表型。三、胃肠道免疫激活的病因学1屏障功能受损：肠屏障具有双重功能：既能保护肠道微环境，阻止有害物质和病原体的入侵，同时又允许液体和营养物质的吸收。多项研究发现,IBS（主要是IBS-D）患者的小肠或结肠屏障功能降低，FD患者的十二指肠通透性增加，尽管其是否与症状的严重程度存在联系有待评估。肠屏障的损伤可能是由几种紧密连接相关蛋白的表达发生了改变和增加的蛋白酶活性导致的，其也许是免疫激活引发的其中一个结果。2食物：某些食物也可以在胃肠道中引发免疫介导的反应,与局部嗜酸性粒细胞和肥大细胞活化有关。胃肠道黏膜肥大细胞的致敏是由于膳食抗原的特异性IgE抗体与肥大细胞上的IgE受体结合导致的。IBS可能是由伴随着肥大细胞激活的全身食物过敏介导的食物疾病的一部分，但FD中目前仍缺乏类似的数据。3饮食-微生物组相互作用：与健康对照组相比，IBS患者的微生物组成和代谢组学特征发生了改变。某些IBS患者的症状可归因于特定的微生物神经活性代谢物，如血清素或色胺。许多细菌具有将膳食组氨酸转化为组胺的组氨酸脱竣酶（HDC）,组胺随后可以激活肥大细胞上的H4R,导致内脏超敏反应。可发酵碳水化合物饮食（FODMAP）促进了组胺的生成,而乳酸菌产生乳酸导致的结肠PH降低则对其有抑制作用（图4X除此之外，接受高发酵饮食的IBS患者的微生物组改变也可能导致其他免疫调节介质（如LPS）的产生，从而诱导屏障功能和肥大细胞活化受损。4精神共病症：精神共病症（包括应激、焦虑和抑郁）常见于DGBl患者，并于症状相关。压力可能导致胃肠道中的嗜酸性粒细胞分泌的CRH,随后作用于CRH受体激活肥大细胞。IBS-D患者的症状严重程度和生活压力与CRH表达的增加相关；FD患者十二指肠活检中抗炎、抑痛和屏障稳定的CRHR2的表达降低，可能与肥大细胞激活有关。四、针对胃肠道免疫微环境的治疗尽管有证据表明IBS和FD存在黏膜免疫激活，但针对这种机制的疗法很少（图5）。以前在IBS中使用广泛抗炎药物的尝试令人失望，泼尼松龙、布地奈德等药物不能有效降低免疫激活和改善症状。肥大细胞稳定剂色甘酸二钠可减少肥大细胞活化，而酮替芬可降低直肠扩张的内脏超敏反应并改善症状，但对肥大细胞计数或介质释放没有影响。目前尚未在IBS和FD中评估更特异性的嗜酸性粒细胞耗竭和肥大细胞抑制疗法，但一项针对嗜酸性粒细胞胃炎和十二指肠炎的抗Siglec8单克隆抗体（利仑替利单抗）的研究似乎显示出有希望的结果。预防肥大细胞或嗜酸性粒细胞活化的另一种方法是阻断其释放介质的痛觉效应。组胺受体H1拮抗剂依巴斯汀缓解改善症状和减轻腹痛；5-HT3拮抗剂如阿洛司琼和雷莫司琼可有效治疗腹泻为主的IBS,但也可能对结肠运输产生影响。蛋白酶抑制剂已在内脏超敏反应的临床前模型中证明有效，但缺乏临床研究。在嗜酸性粒细胞性食管炎中，质子泵抑制剂（PPD已被证明具有直接的抗炎作用，独立于抑酸作用，导致嗜酸性粒细胞数量减少。泮托拉理治疗改善了FD患者的上腹部症状以及十二指肠嗜酸性粒细胞和肠屏障的功能。但泮托拉嘤对症状的影响是由嗜酸性粒细胞计数减少而不是由腔内PH值的变化介导的。然而，迄今为止尚未报道PPI对十二指肠嗜酸性粒细胞活化（不包括细胞计数）的影响。然而，从长远来看，PPI的有益作用可能会因口咽菌群在十二指肠的过度生长诱导生态失调而黯然失色。【参考文献】1D.A.DrossmanandW.L.Hasler,RomeIV-FunctionaIGIDisorders:DisordersofGut-BrainInteraction,Gastroenterology,150(2016)1257-1261.2J.Tome,A.K.KambojandC.G.Loftus,ApproachtoDisordersofGut-BrainInteraction,MayoClinProc,98(2023)458-467.