2023胃底腺型肿瘤的临床病理学特征及研究进展.docx

2023胃底腺型肿瘤的临床病理学特征及研究进展摘要胃底腺型肿瘤为一组具有胃底腺分化的肿瘤，根据浸润及细胞分化特点，可将该组肿瘤分为泌酸腺腺瘤、胃底腺型腺癌和胃底腺黏膜型腺癌。泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌属于低级别胃底腺型肿瘤，预后好；胃底腺黏膜型腺癌属于高级别胃底腺型肿瘤，具有更高的侵袭性和脉管侵犯率。该组肿瘤总体发生率低，具有特殊的组织形态及临床预后。本文从胃底腺黏膜的组织特点、肿瘤起源与分化、胃底腺型肿瘤的临床病理特点及研究进展方面进行论述。胃底腺型肿瘤为具有胃底腺分化的罕见胃肿瘤亚型，起源于黏膜固有层的主细胞或壁细胞前驱细胞，主要包括泌酸腺腺瘤(OXyntiCglandadenoma,OGA)、胃底腺型腺癌(gastricadenocarcinomaofthefundicglandtype,GA-FG)及近年来新提出的胃底腺黏膜型腺癌(gastiricadenocarcinomaoffundicglandmucosatype,GA-FGM)o目前认为该组肿瘤发病率低，细胞异型性较小，结构异型性明显，具有特殊的组织形态及临床预后，因缺乏总体的认识及系统性梳理，诊断具有挑战性。本文旨在从胃底腺黏膜的组织特点、肿瘤起源与分化、胃底腺型肿瘤的临床病理表现及研究进展方面逐一论述，以提高病理及临床医师对胃底腺型肿瘤的认识。一、命名与研究进展GA-FG由Tsukamoto等在2007年首次报道，2010年Ueyama等正式命名。2012年Singhi等提出不同命名,认为位于黏膜层的GA-FG,主要由主细胞构成，可存在一定程度的核异型性，但缺乏浸润性生长、间质反应、肿瘤性坏死、神经及脉管侵犯、淋巴结转移、明显进展或复发等恶性肿瘤的特征，应命名为泌酸腺息肉/腺瘤。2019版WHO消化系统肿瘤分类中综合了上述观点PI各胃底腺来源肿瘤纳入并分为2种组织学类型，OGA和GA-FG,两者区别在于有无黏膜下浸润。但随着越来越多具有侵袭性和细胞多向分化病例的报道，如Ueo等报道了1例伴有明显的淋巴管血管及静脉侵犯的GA-FG,Okumura等报道了1例伴有侵袭性转化并淋巴结转移的GA-FG,Takeda等报道了1例仅2mm的病变却发生黏膜下浸润的GA-FG,Yada等报道了1例伴明显胃小凹上皮及颈黏液腺分化的GA-FG等，让学者们对该类病变有了新的认识，GA-FG的名称已经不能适用于所有胃底腺来源的肿瘤。于是，2015年Tanabe等提出了一个新的组织学类型：GA-FGM,该型肿瘤除了有GA-FG成分外，还有小凹上皮和/或颈黏液腺分化成分。随后，2020年，Ushiku等对胃底腺来源肿瘤进行了分层研究，根据浸润情况以及是否伴多向细胞分化的特点，将其分为了3组：A组和B组肿瘤具有相似的组织学特征，表现为单一主细胞模式的增殖，或分化良好主细胞和壁细胞混合模式增殖，类似于胃底腺，A组肿瘤位于黏膜内，具有良性的生物学行为，命名为OGA,B组肿瘤浸润至黏膜下层，具有低度恶性潜能，命名为GA-FG;C组具有多向细胞分化及侵袭性特征，命名为GA-FGM02021年Ueyama等又提出了胃底腺黏膜分化的胃型上皮肿瘤（gastricepithelialneoplasmoffundic-glandmucosalineage,GEN-FGML）的概念,并对分类进行了完善。将GEN-FGML分为3种类型:OGA、GA-FG和GA-FGM,OGA和GA-FG为低级别肿瘤，GA-FGM则归类为高级别肿瘤，并进一步将GA-FGM分为3种组织学亚型。到目前为止，Ueyama等对胃底腺来源肿瘤的分类最为完善和反映不同组织学类型的生物学行为，已被应用于临床实践当中。二、胃底腺黏膜的组织学特点、细胞分化及肿瘤起源胃底腺黏膜表层为胃小凹，由单层柱状黏液上皮组成，细胞呈柱状，核圆形，位于基底部，排列规则，可见单个小核仁，胞质内充满黏液。固有层由大量排列紧密的胃底腺组成。胃底腺为分支管状腺，排列紧密，由主细胞、颈黏液细胞、壁细胞、干细胞（增殖带）及少量神经内分泌细胞组成。壁细胞主要位于腺体上部，胞质嗜酸，分泌盐酸及内因子；主细胞主要位于腺体底部，胞质嗜碱性，分泌胃蛋白酶原。颈部干细胞（增殖带）向上分化为小凹上皮，向下分化为颈黏液细胞、壁细胞及神经内分泌细胞，颈黏液细胞进一步分化为主细胞。胃小凹上皮表达胃型黏液MUC5AC,颈黏液细胞、主细胞表达MUC6和Pepsinogen1,壁细胞表达H+K+-ATPase,这些免疫标志物可协助明确肿瘤分化（图15）。增殖带的干细胞是未分化型癌的起源之-,具有胃小凹上皮分化的肿瘤为小凹型腺瘤/腺癌，具有主细胞和/或壁细胞分化的肿瘤为OGA和GA-FG,而同时具有胃底腺分化及小凹上皮和/或颈黏液细胞分化的肿瘤为GA-FGMe图1正常胃底腺黏膜的组织形态HE低倍放大图25正常胃底腺黏膜的免疫组织化学染色，胃小凹上皮表达胃型黏液MC5AC（图2）,颈黏液细胞表达MUC6（图3）,壁细胞表达H+K+-ATPase（图4）,主细胞和颈黏液细胞均表达Pepsinogen1（图5）EnVision法低倍放大三、发病机制及分子特点该组肿瘤的发生机制目前仍不清楚。普通型胃腺癌的发生是多因素的,慢性幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,HP）感染伴继发肠上皮化生和黏膜萎缩是主要原因，80%的胃癌病例与此相关。自身免疫性胃炎伴有慢性炎症，随后出现肠上皮化生或其他类型的化生和萎缩，是胃癌发生的另一个危险因素。而绝大多数GA-FG的病例与HP感染无关，内镜及组织学均未发现周围黏膜炎症及萎缩，提示该类型肿瘤与普通型胃癌的发病机制不同。有研究提出GA-FG可能与质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor,PPI）的使用有关,但尚未得到证实,因为在大多数的病例报道中，均无PPl使用的病史。有关胃底腺型肿瘤分子改变的数据非常有限。WNT-catenin信号通路或ERK12MAPK通路的激活被认为在该组肿瘤发生中发挥重要作用。WNT-catenin信号通路（CTNNB1、APC、AXIN1和AXIN2）基因的错义或无义突变可见于50%的GA-FG,除CTNNB1突变外，这些突变也可见于30%的OGAeKushima等报道2/3的GA-FG存在GNAS突变，而Nomura等报道19.2%（5/26犯勺GA-FG存在GNAS突变，约8%的GA-FG存在K-RAS突变，且均与GNAS的突变有关。Ueyama等对34例GEN-FGML进行了二代测序分析，结果显示19例（55.9%府在致癌突变,包括GNAS、KRAS、PIK3CA和CDKN2A,但所有病例均无TP53突变。GNAS在OGA、GA-FG和GA-GFM中的突变率分别为33.3%、12.5%和42.9%,未发现其他非同义和特异性突变。34例患者中，2例肿瘤同时存在多种致癌性突变，分别为GNAS与CDKN2A突变共发生于GA-FG,GNAS与P1K3CA突变共发生于GA-FGM0与普通型胃腺癌相比，GEN-FGM的GNAS突变频率显著升高，而TP53突变频率显著降低，但KRAS基因频率无差异。Fukagawa等首次对GA-FG的转录组进行了分析发现NKX2-1/TTF1在GA-FG中显著高表达，且具有异位表达和正常的反式激活能力，提示其在GA-FG的发生中起重要作用。有关胃底腺型肿瘤HER2扩增的研究比较少，Zhang等报道了5例GA-FG,均未见HER2表达，尚未检索到有关胃底腺型肿瘤微卫星不稳定状态的报道。由于病例量较少,研究尚不全面，还需积累更多资料对胃底腺型肿瘤的分子特点进一步阐明。四、临床及病理学特点根据2021年Ueyama等的组织学分类，胃底腺来源肿瘤包含3种组织学类型，分别为。GA、GA-FG和GA-FGM。OGA和GA-FG具有相同的组织学特点，唯一的鉴别点在于有无浸润，二者复发及进展的风险极低，属于低级别胃底腺型肿瘤，而GA-FGM除了伴有胃底腺分化以外，还伴有小凹上皮和/或颈黏液腺分化，具有侵袭性，属于高级别胃底腺型肿瘤。1.低级别胃底腺型肿瘤：(1)临床特点：低级别胃底腺型肿瘤包括OGA和GA-FG,二者具有相同的临床及病理特征，鉴别点为是否伴有黏膜下浸润。OGA为具有胃底腺分化的位于黏膜内的上皮性肿瘤，生物学行为良性，由向主细胞或壁细胞或混合分化的细胞组成，有约60%的病例可进展为GA-FG0GA-FG为具有胃底腺分化的低异型性分化型腺癌，伴有黏膜下浸润。80%的病例发生在胃的上1/3,多发生在胃中上部，以胃底部居多，老年人多见，年龄3985岁，平均年龄66岁，男女比例2.2：1.0,平均最大径Iomm,也可以发生在异位的胃黏膜。大多数背景黏膜为非萎缩性黏膜，与HP感染无关。白光内镜下：形态多样，息肉样或小的黏膜下隆起型最为多见，其次为扁平型和凹陷型，约70%呈褪色调或白色调，可见扩张的树枝样血管，90%的病例背景黏膜无萎缩性改变。内镜窄带成像（narrowbandimaging,NBI）特点：无清晰的边界，隐窝开口增大，间距增宽,缺乏不规则的异形血管（图69）。（2）组织学特点：肿瘤由胃底腺黏膜底部发生，小的病灶主要位于黏膜深层，增大后，肿瘤边缘仍以在黏膜深层增殖为主，但中心部可向黏膜下层浸润，具有向黏膜全层发育的倾向，表面覆盖正常胃小凹上皮，与周围正常胃底腺界限清楚。肿瘤性腺体由高分化的柱状细胞组成，异型性小，伴有嗜碱性胞质和轻微增大的细胞核，可见小的核仁；腺体结构异型性明显，非常不规则，管腔开放，伴扩张及侧向分支，呈不规则分支状、迷路状,完全位于黏膜内的病变诊断为OGH图10）,伴有黏膜下浸润者诊断为GA-FG（图11）。根据细胞分化分为主细胞型、壁细胞型和混合型，主细胞表达Pepsinogen1（图12）和/或MUC6（图13）,壁细胞表达H+K+-ATPase（图14）,表面正常胃小凹上皮MUC5AC阳性（图15）,MUC2阴性，p53往往阴性，Ki-67阳性指数一般5%,且阳性细胞分布不均匀。图6,7胃泌酸腺腺瘤（OGA）胃镜表现，胃体下部前壁可见一黏膜下肿瘤样隆起型病变，病变整体颜色偏浅，中央略发红，可见树枝状血管，边界线不清（图6）,窄带成像下病变中央部呈茶褐色改变，隐窝开口扩大，窝间部扩张，缺乏异形微血管（图7）图8,9胃底腺型腺癌（GA-FG）胃镜表现，胃体大弯侧非萎缩区见一褪色调病变（图8）,窄带成像下茶褐色改变不明显，可见隐窝开口扩大，边界线不清（图9）图IOoGA位于黏膜内，腺体不规则，细胞核增大HE中倍放大图11GA-FG局部浸润至黏膜下层HE低倍放大图12GA-FG弥漫表达Pepsinogen1EnVision法低倍放大图13部分肿瘤表达MC6EnViSion法低倍放大图14部分肿瘤表达H+K+-ATPaseEnViSion法低倍放大图15表面正常胃小凹MUC5AC阳性，肿瘤阴性EnViSion法低倍放大图16,17胃底腺黏膜型腺癌（GA-FGM）胃镜表现，胃体前壁非萎缩区见一红色隆起型病变，表面腺体结构增粗，呈树莓样外观（图16）,窄带成像下见病变表面呈茶褐色改变，窝间部增宽，呈脑回样改变，边界线清晰（图17）图18,191型GA-FGM,表层显示小凹上皮分化，深部显示胃底腺分化，保持正常组织结构HE低倍放大（图18）,中倍放大（图19）图20,212型GA-FGM,既有小凹上皮分化也有胃底腺分化，二者混合存在，组织结构紊乱，表面露出HE低倍放大（图20）,中倍放大（图21）图22表面及部分深部肿瘤细胞表达MUC5ACErIViSion法低倍放大图23部分壁细胞分化肿瘤表达H+K+-ATPaseEnVision法低倍放大图24,253型GA-FGM,既有胃底腺分化也有小凹上皮分化，组织结构紊乱，表面覆盖正常胃小凹上皮HE低倍放大（图24）,中倍放大（图25）2.高级别胃底腺型肿瘤：（1）临床特点：GA-FGM属于高级别胃底腺型肿瘤，大部分位于胃的上1/3,少数位于胃的下13老年人多见，年龄40-85岁，平均年龄66岁，男女比例22：3GA-FGM最大径485mm,平均20.8mm白光内镜下，红色调隆起型约占50%（图16）,红色调平坦凹陷型约占30%,白色调隆起型约占10%白色调平坦凹陷型约占10%,缺乏树枝样的血管，NBl放大内镜下，病变边界清晰（图17）,可见不规则微血管，血管及表面分类系统（vesselplussurfaceclassificationsystem）呈现癌的表现。（2）组织学特点：GA-FGM有胃小凹上皮和颈部黏液细胞或幽门腺样黏液细胞分化成分及胃底腺分化成分。在肿瘤成分比例方面，向胃小凹上皮分化多于向胃底腺分化。与GA-FG相比，GA-FGM具有更高的组织学异型性，部分病例还可伴有普通型分化型腺癌。免疫组织化学染色，所有病变均不同程度表达Pepsinogen1、MUC5AC和MUC6,多数病变局灶表达H+K+-ATPase部分病例可局灶表达p53,Ki-67阳性指数高于GA-FG,平均9.9%oUeyama等的研究将GA-FGM分为3型，1型：表面为胃小凹上皮分化肿瘤成分（表面露出），深部为胃底腺分化肿瘤成分，两者呈明显分层，保持正常组织结构（图18,19）,此型预后相对较好；2型：胃底腺分化和小凹上皮和/或黏液细胞分化肿瘤成分混合存在，组织结构紊乱，表面露出（图20,21）,免疫组织化学显示黏膜表层及深部均可见MUC5AC（图22）阳性的肿瘤细胞，MUC6、Pepsinogen1和/或H+K+-ATPase（图23）阳性的肿瘤细胞大部分位于黏膜深层，此型预后最差;3型：不同分化的肿瘤成分混合存在，局限在黏膜深层或侵及黏膜下层，表面覆盖正常胃小凹上皮（图24,25）,此型恶性度居中，相对少见。五、诊断要点及鉴别诊断1诊断要点：胃底腺型肿瘤发病机制不同于普通型腺癌，背景多为非萎缩性黏膜，通常不伴有HP的感染，内镜特点亦不同与普通型腺癌。组织学上，低级别胃底腺型肿瘤（OGA和GA-FG）主要由主细胞分化细胞构成，细胞呈柱状，胞质偏嗜碱性，腺体具有明显结构异型，包括不规则分支、扭曲等，与周围正常胃底腺明显不同；而GA-FGM除了具有胃底腺样分化成分外，还伴有胃小凹上皮或颈黏液腺体分化（表1）。胃底腺型肿瘤形态典型时容易诊断，但不典型的病变和GA-FGM的诊断比较困难，尤其在活检时，需结合临床信息，仔细观察腺体的异型性、细胞分化，寻找与周围正常胃底腺黏膜的边界线并与正常黏膜对比观察，同时结合免疫组织化学综合诊断，如果在OGA及GA-FG中发现小凹上皮区域和深部腺体有任何异型性，都需要考虑其进展和高级别的可能性。袅I泌依藤i!<a"XM）.r/IIt总电曜/".AFCIfflYIK寐黏蹴ttl嗝"NFCV）的（S沐及找理学鉴别妾点l>ZS罗.平均隼A66岁44-7岁.平均年S66岁男女比例12tjO22：3震上位多位于胃中上Il帝位胃的上1/3MXH均K）IlunJFJ20SmM*r4HiWtf峪大*1UlHt筵火名故PHt内IA门比IfyR吆找IMR卜肿影状，4电分支软徒/繁;放大内陵辛带或像:为界媳不浦.a禽斤UfU穿网部分保.无不统*电血优：管及A分员系椎：H注门光;甯人及为江色.隆&用病变:放大内置g带或他:边弊线喇w.H9>r*o>'f<mnsan*it:排税学符点tIMi校式的靖M.喊外化RHIJiiiIOYMlHUfHfl式旧航lt*MI.庵分化收分.洋部力W底1分化成分.&*|出.雄IMMtW底1分化布小r上啜和/血m液戳*分化成分#1企存住.&雾出.结柳豪乱不何分化的成分很令"在，怵构*乱.A面露出.灰畲用小热上废品卜慢爪X*.故成有或无.伟我制衣及掴洋度较幽制*分化tfam和或节掴宙tm*Wtf.ffHHI：皮10/或抬M液缰抬勤4&PIWKAiSP<*m<v>-nIJ<MK.VliAiH7K.ATPWI拙施祕IVlEERlIMv4MtC6,itffMkfciiH7K'-E.rf小RI贝分化或分融达MrCSAC国Im分化成分衣达MlC6箱后偏腐件ftv£n侵3W.容U发'卜Wlf侵配.IfZViJa好.2PfVi最Jft.3型网中表1泌酸腺腺瘤（OGA）、胃底腺型腺癌（GA-FG）和胃底腺黏膜型腺癌（GA-FGM）的临床及病理学鉴别要点2.鉴别诊断：胃底腺型肿瘤需要与以下肿瘤进行鉴别：（1）胃底腺息肉：胃底腺息肉是由胃黏膜深部的泌酸性腺体增生形成的良性上皮性病变，镜下息肉以向上生长为主，挤压牵拉表面小凹上皮，使小凹变短拉平，小凹上皮下扩张的囊性嗜酸性腺体增生，密度增大，无结构异型性，细胞密度不增加，腺管大小和排列与正常腺管相似，主细胞和壁细胞分布正常，和正常泌酸腺上皮无明显差别。OGA虽然也不伴黏膜下浸润，但腺管密度增大，细胞密度增大甚至出现分层和核重叠、拥挤等现象，核质比增大，可见核分裂象；腺管呈迷路、分支状，结构异型性较明显；而GA-FG可浸润至黏膜下层，GA-FGM还可伴有胃小凹上皮及黏液细胞分化。此外，还需要与源于胃底腺息肉的异型增生或腺癌鉴别，但此类异型增生或癌的成分通常是黏膜表面的小凹上皮，深部胃底腺正常，可以与胃底腺肿瘤进行鉴别。(2)胃小凹型腺瘤：该肿瘤一般体积较小，背景胃黏膜没有炎症及肠化萎缩，与HP感染不相关，与胃底腺型肿瘤类似。内镜下呈孤立的息肉凸起于黏膜，呈树莓样外观。镜下观察，病变呈乳头状息肉样增生，上皮下血管不规则增生并扩张充血，小凹上皮增生，胞质内可富含黏液但缺乏正常小凹上皮腔面的成熟分层黏液帽，也可胞质均一嗜酸性，没有黏液帽，细胞核增大，呈圆形或纺锤形，深染，可见核仁，轻度复层，排列不规则，部分细胞核远离基底膜到达细胞中上部，核分裂象不等。主要与GA-GFM鉴别，但该肿瘤不伴有胃底腺分化，MUCSAC弥漫强阳性,MUC6、Pepsinogen1和H+K+-ATPase染色阴性。(3)幽门腺腺瘤：孤立性幽门腺腺瘤多由HP感染或自身免疫性胃炎引起，与胃底腺型肿瘤不同，背景黏膜多为萎缩性黏膜，好发于胃体中上部。内镜表现为隆起息肉样病变或肿块，体积较大，平均直径2cm,放大内镜结合NBl观察可见乳头状和绒毛状的表面结构。镜下观察，幽门腺样腺体紧密排列，腺体间间质成分少，较大的病例可有腺体的扩张。腺体衬立方状或覆矮柱状上皮，细胞质呈泡沫状，弱透明或弱嗜酸性，呈毛玻璃样外观，无黏液帽存在。细胞核圆形或卵圆形，排列在基底膜侧，可有不明显的核仁，表面有增生的正常胃小凹覆盖。常伴有类似子宫内膜鳞状化生一样改变的桑意小体，是比较特异的形态学改变。与胃底腺型肿瘤相比，体积大，背景黏膜不同，分化相对单一,免疫组织化学显示MUC6弥漫表达偶尔还会表达Pepsinogen1和MUC5AC,不表达H+K+-ATPaseo(4)神经内分泌肿瘤：神经内分泌肿瘤起源于黏膜深部，内镜下表现为黏膜下隆起，与GA-FG相似，但白光下多呈黄色改变，不同于胃底腺型肿瘤的白色或红色，而且肿瘤表面血管较少。组织学形态鉴别相对容易，形态不典型时，借助免疫组织化学标记可将两者完全区分，胃底腺型肿瘤可表达Pepsinogen1、MUC6,常表达CD56、突触素，但不表达嗜粒素A(CgA),而神经内分泌肿瘤弥漫表达CD56、突触素、CgA,-般不表达Pepsinogenl和MUC6六.治疗及预后OGA局限于黏膜内，具有良性生物学行为，GA-FG侵及浅表黏膜下层，比传统的肠型或弥漫性胃癌侵袭性低，尤其是对于一些具有混合表型的分化良好的病例，即使是浸润很深，肿瘤也很少发生转移和导致患者死亡。Iwamuro等的研究表明，113例内镜切除病例复查时,只有2例复发，即使黏膜下浸润深度超过500m的病例(n=6),仅行内镜切除后Jl访14.5个月未见复发。因此对于OGA和GA-FG,内镜下切除是首选的初治治疗方法。但由于OGA和GA-FG的表层被非肿瘤黏膜覆盖，有时内镜下边界确定困难，可在术前对周围区域进行4点活检帮助确定边界线。而对于浸润较深或怀疑有淋巴结转移的病例，应选择保留部分胃及淋巴结扩展切除术。GA-FGM往往比OGA和GA-FG体积更大，浸润更深，淋巴管和血管侵犯及淋巴结转移更常见，具有较高的组织学不典型性，还可伴有普通型分化型腺癌，属于高级别胃底腺型肿瘤，具有高度恶性特征及较高的非治愈性切除率。Sato等报道了1例GA-FGM进展后具有更明显的组织结构及细胞学不典型性，并在距离该病变4mm处发现了同时或异时发生的GA-FG,提示这一类病变具有相同的疾病基础，并认为在活检组织检查中，小凹上皮分化区域的不典型性对泌酸腺型肿瘤进展非常重要，如果在泌酸腺型肿瘤中发现小凹上皮区域和深部腺体有任何异型性，都需要考虑其进展和高级别的可能性。这也能侧面反映我们临床上发现的OGA和低异型性GA-FG基本上病变很小，而高异型性GA-FGM则往往较大。早期的OGA和GA-FG较小，而一旦出现小凹上皮分化时，生物学行为及细胞异型性都会变得比较明显，从而可能进展为高度异型性腺癌甚至低分化腺癌，这中间则经常会因为小凹上皮肿瘤成分的出现导致乳头状癌形成，继而出现深层的爬行生长方式的腺癌以及低分化腺癌的形态学过渡，这也说明小凹上皮肿瘤成分的出现提示肿瘤进展加快和侵袭性提高，也提示这一系列改变有可能是谱系性病变。但由于GA-FGM病例较少，仍需要对大量胃底腺上皮型肿瘤进行长期随访，以建立针对不同亚型胃底腺上皮型肿瘤的标准治疗方法，这将有助于确定该类型肿瘤的内镜治疗性切除术的标准.总之，目前对于OGA和GA-FG以及GA-FGM还在不断认识当中，如果OGA、GA-FG、GA-FGM是一个谱系病变的话，尤其GA-FGM伴有小凹上皮分化的时候容易出现高级别普通型腺癌甚至低分化癌，那么C)GA作为谱系源头，其在胃癌的发生中的作用需要重新评估，而目前GA-FGM作为高级别胃底腺型肿瘤已经显现出作为该谱系病变转折点的角色，需要我们加强认识，继续深入研究这一谱系病变的真正内在联系及在胃癌发生中的作用。