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2023肝门部胆管癌的外科治疗进展摘要肝门部胆管癌是最常见的胆管恶性肿瘤，其起病隐匿，恶性程度高，发现时多有淋巴结转移和神经、血管侵犯。目前通过外科手术行RO切除仍是肝门部胆管癌患者获得长期生存的方法。本文就肝门部胆管癌的术前评估、手术切除及系统治疗等外科治疗热点问题和相关进展进行综述。肝门部胆管癌(hilarCholangioCarCinoma,HCCA)指发生于左右肝管、汇合部以及肝总管的恶性肿瘤，占所有胆管癌的60.0%67.0%1z2HCCA起病隐匿，具有高度侵袭性，多数患者确诊时已处于局部晚期或已出现远处转移，HCCA患者的五年生存率为6.0%10.0%o根治性手术切除是目前HCCA患者获得长期生存的首选方法,根治性切除患者术后五年生存率达40.0%o但由于HCCA解剖位置特殊，RO切除率低，切除后复发率高30本文就HCCA外科治疗热点问题和相关进展进行综述。-、HCCA术前评估与处理1.HCCA分型与分期：为了选择合适的治疗方案，通常需在术前对肿瘤进行明确的诊断和分型,以评估肿瘤的可切除性。目前临床上使用最广泛的是Bismuth-Corlette分型4,但因其未考虑肿瘤大小、组织病理类型、血管淋巴结转移等因素，不能充分评估肿瘤能否根治性切除以及患者的预后。美国癌症联合委员会发布的TNM肿瘤分期系统依据肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移等分期，对肿瘤的预后预测具有较高价值，但是需要手术标本，因此对患者的术前评估有一定的局限性。BlumgartT分期系统是一种可预测可切除性、转移性、生存率的术前分期系统，其根据胆管受累的位置和程度、门静脉侵3/口肝叶萎缩分为四期。除此之外还有一些学者提出了改良T分期、JSBS分期、GaZZaniga分期等，但因临床实用性有限，并未被广泛采用。2.术前胆道引流减黄：约90.0%的HCCA患者会出现梗阻性黄疸6,这些患者肝切除术后的并发症发生风险较高7。但目前对于HCCA伴梗阻性黄疸患者是否需要术前胆道引流减黄尚无统一标准。尽管术前行胆道引流降低胆红素水平可以明显改善HCCA患者的肝功能，但是并未减少手术并发症的发生，也未明显改善患者的生存率8。目前HCCA行术前胆道引流适应证主要包括胆管炎，需行术前化疗，与高胆红素血症相关的营养不良、肝功能不全、肾功能不全，行门静脉栓塞(PortalVeinembolization,PVE)或联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(ass。CiatingliverpartitionandportalveinIigationforstagedhepatectomy,ALPPS)来增加剩余肝体积(futureliverremnant,FLR)90目前术前胆道引流常用的方法主要有经皮经肝穿刺胆道引流(percutaneoustranshepaticCholangialdrainage,PTCD)和经内镜引流，其中经内镜引流包括经内镜胆道支架置入术、经内镜鼻胆管引流(endoscopicnasobiliarydrainage,ENBD)以及超声内镜引导胆道引流等。一项研究纳入了101例行术前胆道引流的HCCA患者(其中90例行ENBD,11例行PTCD),ENBD组中胆道引流并发症胆管炎的发生率明显更高，ENBD组中47.8%的患者有一种或多种感染性并发症，而PTCD组仅为9.1%10另外一项回顾性研究纳入了128例行术前胆道引流的HCCA患者,比较了ENBD、PTCD和经内镜胆道支架置入术的引流效果。经内镜胆道支架置入术组的并发症发生率显著高于ENBD和PTCD组(为65.0%比38.3%比31.3%,P<0.05)11日本肝胆胰外科协会指南推荐将ENBD作为术前胆道引流的首选方式,如果失败，再选择超声内镜引导胆道引流或PTCDo美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)最新指南并无明确推荐。总之，以上几种胆道引流方式各有利弊，并无确切可靠的试验数据表明哪种方式最佳6,各中心应根据患者病情进行多学科评估来决定术前是否胆道引流以及引流方式。3.增加FLR:HCCA的外科治疗往往需要大范围肝切除以达到RO切除，同时也必须保留足够的FLR,以避免术后肝衰竭12。FLR和肝功能储备需要肝功能测试(例如口引咪菁绿15min滞留率)、影像学检查、肝活检等来仔细评估。近年来随着计算机技术的发展，三维重建技术被应用于HCCA患者肝体积的评估，还能直观准确地显示肝门部占位的形态与空间分布，对术前精确诊断、精准实施手术有着重要价值口引。如果化疗患者FLR占标准肝体积30.0%,在合并肝硬化的患者中FLR占标准肝体积40.0%,则肝切除术后肝衰竭和死亡风险增加口4目前增加FLR的方式主要有两种：PVE及ALPPSePVE主要通过血流动力学的变化及生长因子的重新分布促进肝脏增大。有学者认为，如果FLR占标准肝体积40%,建议行PVE15然而通过PVE增加FLR的时间通常较长，38周，这期间可能出现肿瘤进展，采用ALPPS可避免这一问题。在第一步手术时将有占位的肝脏与正常肝脏离断并结扎患侧门静脉,使剩余正常肝脏在第一步手术后12周迅速增大，以满足FLR的要求，然后行第二步手术切除患侧肝脏16。一项研究纳入了25例原发性肝肿瘤行ALPPS的患者，在第一步手术后（平均9d）,肝脏体积可增加74.0%以上17。Olthof等18研究中，分析了29例行ALPPS的HCCA患者资料，其90d死亡率为48.3%,中位生存期为6个月；257例HCCA患者行肝大部分切除，其90d死亡率为12.8%,中位生存期为46个月0也有研究提示机器人辅助进行第一步或全部ALPPS可扩大手术适应证，并且降低术后并发症发生率及死亡率19。由于ALPPS操作复杂，术后死亡率较高，目前大多数中心仍将PVE作为首选来增大肝体积。通过术前严格评估患者及各中心操作水平的提高，相信ALPPS的并发症发生率和死亡率会进一步降低，进一步推广应用。二、手术切除HCCA手术的基本原则是达到RO切除，同时保证足够的FLR、残肝血供和胆道引流。1.切除范围：既往除部分Bismuth-CorletteI型患者仅行单纯胆管切除，其他类型多需切除受累的胆管并联合大范围肝切除，典型术式包括右半肝切除、左半肝切除、尾状叶切除。HCCA侵袭性强，具有沿胆管转移的特性，部分患者可能累及位于胆管分叉开口处的尾状叶。有学者提倡无论何种肝切除,都需要联合尾状叶切除20,21。一项荟萃分析纳入了1137例HCCA患者，联合尾状叶切除的患者RO切除率更高(OR=5.85,95%CI:2.641295),生存预后更佳(HR=O.65,95%CI:0.540.79),且联合尾状叶切除不会增加围手术期并发症的风险(OR=I03,95%CI:0-651.63)22.由于大范围肝切除创伤大，患者术后肝功能降氐，影响预后，故有许多学者提出了小范围肝切除。Miyazaki等23研究中提出了保留实质的肝中央切除，对于肿瘤局限于左右肝管汇合处周围的HCCA患者，仅行肝I、IV段的小范围切除。但这种切除仅局限于一级胆管的肿瘤，可能存在选择偏倚。董家鸿等24也提出了围肝门切除的概念，该术式契合HCCA生长方式，对于一些Bismuth-CorletteI型和n型的患者，单纯围肝门切除可以明显提升RO切除率。此外还有哑铃式手术，该手术将右肝蒂上方的肝I段、IVb段和部分V段与肝门胆管一并切除。由于切除组织的外观像哑铃,称之为哑铃形切除25。尽管小范围肝切除能够更多地保留有功能的肝实质，降低术后肝衰竭的发生率，但也会形成多个肝断面和胆管断面，增加了手术的难度。且小范围肝切除可能存在肿瘤切除不够、RO切除率低等问题。目前小范围肝切除的研究多为单中心小样本量的回顾性研究，其实际成有待更高等级的临床证据证实。对于HCCA患者要严格把握小范围肝切除的适应证，在一些肝功能不全、高龄等无法耐受大范围肝切除的患者中可以选择性实施小范围肝切除26。2.联合血管切除重建：如果术前证实有门静脉或者肝动脉侵犯，可以联合施行门静脉或肝动脉切除重建。联合门静脉切除重建并不会增加HCCA患者的手术并发症发生率,且能够明显提高RO切除率，提高患者五年生存率18,27。有研究分析了168例行手术切除的HCCA患者资料,未联合门静脉切除或肿瘤未侵犯门静脉的患者(n=121)中位生存期56个月，肿瘤侵犯门静脉单侧分支患者(n=21)的中位生存期28个月，肿瘤侵犯门静脉主干或其双侧分支的患者(n=26)中位生存期为15个月270与未行血管切除的HCCA患者相比，联合血管切除的患者短期预后较差，但长期来看，对于一些无远处转移、可行RO切除的合并门静脉或肝动脉侵犯的患者，联合血管切除重建可使患者获得生存获益28。一项研究回顾性分析674例HCCA患者资料，与未手术切除的患者相比，无论是否存在门静脉侵犯，接受手术切除的患者生存期更长，与未切除且无肝动脉侵犯或单侧肝动脉侵犯的患者相比，手术切除的患者中位生存期更长29。各中心应综合评估患者状况，对于晚期、可能获得长期生存的患者，若具备丰富的手术经验，可考虑行肝动脉切除重建。3.周围淋巴结清扫：淋巴结转移是HCCA患者预后的主要影响因素之一,淋巴结阴性的患者五年生存率可达55.0%,而淋巴结阳性的患者五年生存率20.0%30。目前术中常规对肝十二指肠韧带内、肝总动脉旁和胰头十二指肠后方的淋巴结（第12、8、13组）进行骨骼化清扫，能够为HCCA患者带来明显的生存获益31。NCCN最新指南中并没有指出检出淋巴结数量的标准，而我国临床肿瘤学会胆道恶性肿瘤诊疗指南指出，HCCA推荐淋巴结检出枚数尽可能26枚32。尽管提高阳性淋巴结的检出率有助于准确地进行临床分期,但增加淋巴结清扫数目在实际操作中不仅难以实现，还可能导致术后并发症的发生率增加，所以对于是否扩大淋巴结清扫目前仍存在争议。有研究表明，包括主动脉旁淋巴结在内的扩大淋巴结清扫有助于更准确地对HCCA进行分期33,但对主动脉旁淋巴结、主动脉、腹腔或肠系膜上淋巴结清扫的价值还有待进一步研究.4.肝移植：早期肝移植应用于HCCA患者治疗，术后3年生存率低于40.0%34o但随后梅奥诊所提出了基于新辅助治疗的肝移植治疗方案，并且设置了更严格的治疗指征:确诊为HCCA浒唐类抗原19-9>100ng/ml;无胆道感染；肿瘤长径<3.0cm;无淋巴结转移和远处转移。在梅奥诊所发表的肝移植相关研究中，接受新辅助放化疗的肝移植患者(n=38)术后1、3、5年累积生存率为92.1%、81.6%、81.6%,优于根治性切除患者(n=26)的80.8%、46.2%、19.2%,接受肝移植的患者移植后复发率也低于肝切除患者(13.2%比26.9%)35与行肝切除的HCCA患者(n=191)相比，接受肝移植的患者(n=41)五年生存率明显改善(63.4%比17.8%,P<0.001)36对于合并原发性硬化性胆管炎的不可切除HCCA,新辅助放化疗后肝移植可能是有效的治疗方式9。5.微创手术：部分HCCA患者也可以行微创手术。目前大多数腹腔镜手术的报道多限于单纯胆管切除，仅有少数行扩大肝切除和淋巴结清扫37。与接受传统开放手术的32例HCCA患者比较，机器人辅助切除的患者并发症发生率和手术时间明显增加38。有研究分析了单中心48例HCCA行机器人辅助切除的患者资料,手术并发症发生率为58.3%,RO切除率为72.9%39HCCA微创手术难度较大，风险较高，目前仅在少数中心开展，有待更多的经验总结和疗效分析。三、系统治疗尽管RO手术切除是HCCA的唯一根治方法，但60.0%70.0%的术后复发率提示单纯手术切除对于患者预后的改善有限3。近年来，提倡的多学科诊疗有望进一步改善患者预后。1.新辅助治疗或转化治疗：对于局部晚期或者不可切除的HCCA,可考虑行新辅助治疗或者转化治疗。有研究表明，化疗加放射治疗可使部分晚期和不可切除的HCCA患者获得手术切除机会40。一项研究纳入了60例临界可切除的HCCA患者，应用吉西他滨联合替吉奥(S-I)行新辅助化疗后，其中43例(71.7%)行手术切除41。一项II期临床研究显示，不可切除胆道肿瘤患者应用吉西他滨+白蛋白紫杉醇+顺箱联合方案治疗部分缓解率高达450%(n=60),中位无进展生存期达118个月，中位生存期达19.2个月42。但目前尚缺乏大样本量多中心的随机对照试验证明HCCA新辅助化疗的获益。2.辅助放化疗：NCCN最新指南推荐吉西他滨联合顺的为晚期或转移性胆管癌患者的一线化疗标准方案43。然而，此方案作为辅助治疗的有效性并未在随机对照研究中得到验证44。一项W期多中心临床随机对照试验纳入了447例行手术切除的胆管癌患者，术后应用卡培他滨行辅助治疗患者的中位生存期为51.1个月(95%Q:34.659.1),而观察组(无干预)为36.4个月(95%CI:29.744.5),卡培他滨组的中位无复发生存期为24.4个月(95%CI:18.6-35.9),观察组为17.5个月(95%CI:12.023.8)45°有研究报道了以5-氟尿嚏碇为基础的辅助化疗联合放射治疗对淋巴结阳性的HCCA患者有效46。一项研究纳入249例HCCA行手术治疗的患者，淋巴结阳性是无复发生存危险因素，联合辅助治疗(化疗、放射治疗或联合放化疗)是保护因素47。然而，这些研究都是非随机、小样本研究，还需要更多的研究来证实放射治疗在HCCA中的效果。3.其他治疗：此外,靶向治疗、免疫治疗和其他生物治疗也具有良好的发展前景48,49。Lowery等50证明了HCCA患者中KRAS、TP53或SMAD4的基因突变频率高，提示这些潜在的治疗靶点。错配修复缺陷相关胆画中瘤对程序性死亡蛋白-1阻断剂敏感，NCCN最新指南建议将帕博珠单抗作为不可切除或转移性高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷型胆管癌患者的治疗方案51。目前对胆管癌的HER2靶向治疗方案也在进行多项II期临床试验，在第二阶段试验中发现瑞划E尼的疾病控制率良好，可用于化疗难治性患者52。更好地了解HCCA基因组、表观遗传、分子特征，可为新的治疗药物或方法提供理论基础，且未来通过免疫及靶向治疗使更多的患者获益。四、总结以根治性切除为主,联合放射治疗、化疗等多种手段的综合治疗是改善HCCA患者预后的有效手段。由于肝门部解剖复杂，手术难度大，需在术前进行全面评估和准备，以提高手术安全性和根治性切除率。HCCA的手术治疗应兼顾根治性切除要求和肝功能的保留，需要仔细确定切除范围和手术对于残肝血供的影响，对于部分患者还可以考虑行肝移植以获得更好的预后。微创手术尤其是机器人辅助手术近年已开始在HCCA的治疗中应用，但是有待更多的经验积累和疗效总结。近年来新辅助化疗、放化疗的应用对于提高HCCA的RO切除率、改善预后显示出重要价值靶向治疗、免疫治疗和其他生物治疗也具有良好的发展前景，期待更多有效或具有突破性的药物或者综合治疗方案问世。参考文献1.1)SetrabtoA.IejedorLOUtComfrofSUrgiCaIreieCtioninKJaukintumorsJ.WOrIdJGastromtestOncol,2013,5<7):147-1$8.DOL10.425l/M>jgo.vS.I7.147.EbataLKosugeT,HIranoSletM.ProposaltomodifytheInternabonalUnionAgainstCancerstagingsystemforPeflhHarcholan9tocarcnomas(J).BrJSurg,2014.101<2):79-B&.DOk10.1002hS.9379.GrootKoerkampB.WtggersJK,AllenPJ.e<al.RecurrencerateandpatternofPerlhllalCholangiocarcinomaaftercurativeintentfesecboJ.JAmCollSurg.2015.221(6>.1(M11D49.DOk10.1016<Jamcollsurg2015.09.005.固BkmUthH,NakacheR,DiamondT.ManagementStiategiesinre&ectlonforhilarChoIangiocarcinoma(J).AnnSurg.1992.21S(1)31-3.DOI.10.1097/00000658-199201000-00005.BurkeEClJarnaginWR,HOdVMaldSMetal.HilarCholangiocarcinoina:patternsofspread,theimportanceofhepaticre&ectionforcurativeopefatoandapresurgcaldmcalstaging$y$temJAnnSurg,199,225(3):385-394DOl101097065A-199B090-00011.fiBIechaczB,Gore&GJ.Cholangiocarcinoma:advancespathogeneudiagnosisandtreatmentp.Hepatology.20048(1)308-S21DOL10.1002hep.22310.IaconoC1RuzzenenteA,CampagnaroT,etalRoleofPteOPeratiVebiliarydrainageinjaundicedPatlentSwhoarecandidatesforpancreatoduodenectomyorhepaticrejection:highlightsanddrawbacks(JJ.AnnSurg.2013.257(2):191-204.DOL10.1097SLA0b013e31B26f4b0e3.砸，<e三.等.*m«黄期门傩菅扈视叱疗蜂对肝功UyaftlSe响川.q现代修期卜科呻，2020.23(n)：9i7-9ig.doi：1039694<ssi5-99052020.11.020.回ManSOurJUAlo<aTA,QaneCH1etalHilarCholangiocarcinoma:expertconsensusStatement(J).HPB(Oxford*2015,17().691-699.DCH:10.1111hpto.12450.13KIoekJJ.vandefGaagNA.AxizY,etal.Endop*candpercutaneouspreperativebilurydrainageinpatientswithsuspectedhiUrChOlan9carcin0aJJ.JGstrointctSurg,2010.14ii1d12S.DO<:10.1OO7i1160S-0091009-1.H1KawakamiH.KurauniM,OnoderaM.etal.Endcopnasobdi*ydrainageisthemostsuitablepreoperativebiliarydrain&gemethodinthemanagementofpatentswithhlarcholag>CMcinoma).JGastroenterol.2011,46(2):242-248.DOL10.1007s00535-010-4)298-1.1121.eeJW,LeeJH.ParttV,etal.Riskfactorsofpo$th«f>atectorn/liverfailuredPenhllalcholag×arcinoma.rt$kscoreands9m6canceoffuture6*<remnantVolUme-to-bodyweightratio(J.J3,gOnool2020.122(3>.469-479.DOL10.10C2jso.25974.113杨.黄强，王成.等.计机三堆独技术在括导IHXftiethS手术中的应用切.中华肝aW4杂志,2021,27(2):114-117.DOt103760cma.j.Cl13884-20200308-00119.PUlitanOCCrawfordMlJosephD,etaLPreoperativeassessmentofpostoperativeliverfunction:theimportanceofresiduallfervolume(J).JSurgOncol,2014,110(4).44S-450.DOI:10.10024so23671.115QantZoUniSGK,TokidisE,Basourako&SRetal.TheroleofPortalveinembolizationinthesurgicalmanagementofprimaryhepatobharycancers.AsystematicreviewJEurJSurg0nd,2017,43(1>32-41DCH10.1016/|.ejso.2016.0S.026.【16SchaddeE,ArdiIesVRobIes-CamposR,etal.EarlySurvrvalandsafetyofALPPS.firstreportoftheinternationalALPPSRegistry".AnnSurg12014,26O(5>J29-B36.drscuuion336-33DOL1O.1O97SLA0OD0(KO0O947.1.17|SchnitzbauerAA.LangSA,GonsmanH,e<al.Rightportalveinhgaboncomb<edwtinsitusplittinginducesrapedleftlateralIrVerlobehypertropyenabling2-stagedextendedrightheabcresectioninsmall-for-suesettingS(JLAnnSurg,2012,2SS(3):405-414.DOL10.1097SUt0b013e31824S6fS.118CHthofPB1Wiggef&JK,GrootKoetkampB.e<al.PostoperativeIivetfailureriskscore,identifyingpatientswithresectablePefihrfarCholangiocamnomawhocanbenefitfromportalveinembolizationJJAmCollSurg,20171225(3).387-394.DoI:10.10倒JamConsUrg.20170aO7.DiB«nede<toF,MagstriPGuerriniGFetal.Roboticliverpartitionandport4veinembolzabonfoestagedhepatectomyforPrrihiUrCholangKJCarCinOnU.UpdateSurg,2022,742):773-777.DOL10.17sl3304-021-01209-×.20JChengQB,YiB.WaWH,&aLReMCttonwrttotalcaudateIObeClomyconferssurvivalbenefithdarCholangiocaranomaofBismuthtype111andtV(J).EurJSurgOncol.201238<12M197-1203.DOt10.1016<.£0201108.009.RHHoyosS,NavasMGRestrepoKletal.CurrentcontroversiesinChOiangiOrarX)ma".BiochimBtOphySACtaMolBasisDis,2018l18644PtB)11461-1467.DOL1O.1O16i/j-bbadis.2O17.07.027.22JGllbenRaLenetT.ClZrySRe<al.Doescaudateresectionimproveoutc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