2023肥厚型心肌病的药物治疗新进展.docx

2023肥厚型心肌病的药物治疗新进展肥厚性心肌病(HCM)是一种常染色体显性遗传性心脏病，在普通人群中估计患病率为1/200至1500HCM的临床表现多样，从无症状到轻度功能不耐受，再到晚期心力衰竭、心绞痛和心源性猝死(SCD1目前，症状性HCM的治疗方式包括生活方式改变、药物治疗控制症状和心律失常管理、伴或不伴有除颤器植入的SCD风险分层、室间隔减容治疗(SRT),以及在某些情况下进行心脏移植。本文主要介绍目前HCM现有的药物治疗方法以及未来发展方向。HCM疾病简介AHCM的特征为左心室肥厚(LVHX其临床表现临床差异大，症状从无或轻微到严重，如微血管缺血引起的胸痛，左室流出道梗阻(LVoTo)引起的晕厥或呼吸困难，房性和/或室性心律失常、舒张功能障碍、晚期心力衰竭和SCDoA梗阻性HCM(oHCM)以动态LVOTO为特征。约75%的HCM患者存在LVOTOoA非阻塞性HCM(HCM,无LVOTO)患者，约占HCM患者的四分之-,常见呼吸困难、运动不耐受和胸部不适等症状。其诊断和治疗目前仍存在挑战。目前nHCM患者尚无被证实的药物治疗选择，心脏移植是唯一确定的治疗方法。图1肥厚性心肌病患者管理建议算法梗阻性HCM的药物治疗目前指南推荐受体阻滞剂或非二羟叱碇类钙通道阻滞剂作为症状性HCM的一线治疗。对于持续性症状患者，可以考虑额外的药物治疗，如加用丙毗胺或SRT,以减少基底间隔壁厚度。邙受体阻滞剂AB受体阻滞剂通过降低心率、室壁张力和最大收缩速度，从而增加前负荷、负性肌力，增加冠状动脉灌注，减少心肌氧需求，从而改善HCM的症状和LVoT梯度；所有这些均可减少收缩期前向运动（SAMILVOTO,改善左室舒张功能。此外，交感神经阻滞可抑制室上性和室性心律失常。A基于观察性队列研究、小型临床试验和临床经验，B受体阻滞剂已成为HCM患者动态LVOTO的一线治疗药物。A近期发表的一项双盲、安慰剂对照、随机交叉试验，在29例症状性OHCM患者中，评估美托洛尔治疗14天的血流动力学和临床效果。V研究结果显示，与安慰剂相比，美托洛尔治疗导致静息、运动和运动后LVOT梯度降低。V此外，与安慰剂相比，美托洛尔治疗期间患者的纽约心脏协会（NYHA）心功能分级、堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-OSS泳口左室整体纵向应变GLS）更好,但运动能力、峰值耗氧量和N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）没有差异。2.非二氢毗口定类钙通道阻滞剂A非氢毗咤钙通道阻滞剂也可通过降低左室舒张压、负性肌力以及改善心率较慢的左室充盈来减轻症状。RoSling等人在一项随机双盲研究比较了服用安慰剂、普蔡洛尔（小剂量和大剂量以及维拉帕米（小剂量和大剂量）的HCM患者（17例OHCM和2例nHCM）的运动持续时间。结果显示，较安慰剂组，维拉帕米组运动持续时间提高26%（P<0.005）,普蔡洛尔组提高21%（P<0.025）;两种药物结果无显著差异。另一项双盲交叉研究表明，口服地尔硫草和维拉帕米在改善HCM患者（n=32）的运动耐量方面效果相当。A目前已证明B受体阻滞剂和钙通道阻滞剂均可缓解HCM患者症状，但二者联合用药尚未经过研究，可能对高血压和房颤管理有作用。3.丙叱胺A丙毗胺是一种1a类抗心律失常药和钠通道阻滞剂，具有显著的致心律失常潜力和负性肌力作用。这种不扩张血管的负性肌力作用可使丙口比胺有效降低LVoT梯度。其应用受到抗胆碱能副作用（包括口干、头晕、疲劳、恶心、便秘、尿潴留）和QT间期延长（有尖端扭转型室性心动过速风险）限制。A当前指南建议，在HCM患者中，当非血管舒张性受体阻滞剂和/或二氢毗咤类钙通道阻滞剂（维拉帕米或地尔硫草）无效或不能耐受时，应使用丙毗胺或SRTllA对于接受了一线和二线治疗，但仍有LVOTO导致的持续重度症状的OHCM患者，尤其是不适合接SRT或无法到能够实施最佳SRT的专家中心治疗的患者，丙毗胺可作为三线治疗方案。A由于丙口比胺可增强房室结的传导，因此只能与受体阻滞剂、维拉帕米或地尔硫章联用，以防止房颤的快速传导。4.心肌肌球蛋白抑制剂(CMI)(1)mavacamten>mavacamten是一种首创的心脏特异性分子,可以可逆性抑制-心脏肌球蛋白与肌动蛋白的结合。PI0NEER-HCM研究是一项针对21例OHCM患者的前瞻性2期多中心开放标签研究。V该研究表明，在主要终点方面，mavacamten治疗12周可减少运动后LVOTO,且呈剂量依赖性；在次要终点方面，患者运动能力和症状有所改善，仅发生轻度或中度不良事件。3期多中心、随机、双盲、安慰剂对照Explorer-HCm研究中251例OHCM患者进行标准单药治疗。V研究结果显示，30周时，在达到主要复合终点（pVO2改善1.5mL/kg/min,NYHA心功能分级改善1级或pV02增加3.0mL/kg/min,而基线NYHA心功能分级不恶化）方面，mavacamten组显著优于安慰剂组（37%vs.17%,P=0.0005XV此外，与安慰剂相比，mavacamten组患者在运动后LVOT梯度、峰值耗氧量、NT-ProBNP水平、KCCQ评分以及超声心动图左室质量和左心房容积指数方面均得到改善。EXPLoRER-HCM研究持续5年的长期拓展性研究MAVA-LTE研究（n=231）中，中位62周时的初步数据显示,mavacamten治疗患者静息LVoT压差持续变化为-32.8mmHg,ValsalvaLVoT压差降低46.4mmHg,NT-ProBNP降低488ng/L,而左室射血分数（LVEF）降低9%另外，mavacamten治疗患者的NYHA心功能分级显著下降，68%患者改善1级，NYHA心功能III级的患者比例从29%降至49%。VALoR-HCM研究（n=112）评估了被推荐接受SRT的患者在服用mavacamten16周后是否仍符合接受SRT的条件。研究结果显示，mavacamten治疗可显著改善患者的左室质量、左心房容积指数、舒张功能标志物和心肌纤维化。V16周时，mavacamten组只有18%的患者符合SRT指南标准，安慰剂组为77%(P<0.0001X32周时，mavacamten组89%的患者不再符合SRT条件，并且患者的NYHA心功能分级、生物标志物、LVoT梯度和KCCQ评分显著改善。(2)aficamten*aficamten是一种选择性CMI,通过在独特的变构结合位点直接与心肌肌球蛋白结合发挥作用。2期REDWOOD-HCM试验显示，与安慰剂相比，aficamten显著降低了静息和ValsalvaLVOT梯度，使NT-proBNP水平显著降低62%,同时改善了NYHA心功能分级。REDWOOD-HCM开放标签扩展试验的中期结果表明ZafiCamten显著改善了78%参与者的NYHA心功能分级。ACMl最重要的安全性问题是LVEF降低至<50%。另外，需注意与mavacamten发生药物相互作用的风险；对于需要中至强效CYP2C19抑制剂或强效CYP3A4抑制剂、中至强效CYP2C19诱导剂或中至强效CYP3A4诱导剂的患者禁用。非梗阻性HCM的药物治疗A由于现有治疗方法的疗效有限，nHCM症状管理仍存在挑战。A虽然现行HCM指南将G受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的列为I级推荐，但主要基于小型历史研究，且这些研究并未专门评估无LVOTO的患者。>nHCM患者具有较高的症状负担（主要由舒张功能障碍引起X目前的治疗方法主要是通过B受体阻滞剂、维拉帕米和利尿剂来控制心律失常，降低左室充盈压。2期多中心、双盲、随机安慰剂对照试验MAVERlCK-HCM,是首个评估mavacamten治疗nHCM安全性的试验纳入了59例有症状的nHCM成人患者。结果显示，mavacamten治疗与NT-proBNP和心肌肌钙蛋白I显著降低相关。这表明患者心肌壁应力得到改善，但没有改善运动能力或生活质量评分。3期随机试验ODYSSEY-HCM试验正在进行中，评估mavacamten在nHCM治疗1年的临床疗效。主要终点为峰值耗氧量评估的运动能力。预计将于2025年公布结果。将CMI纳入临床实践A目前，CMI尚未纳入HCM治疗指南。A根据现有证据，maVacamten可推荐用于已使用B受体阻滞剂或钙通道阻滞剂（或不耐受）但仍有持续症状和LVOTO的OHCM患者。此外，mavacamten可能适用于有SRT指征但希望避免或延迟手术的患者，或无法接受提供最佳SRT的HCM专家中心治疗的患者。*CMI是否成为OHCM的一线治疗仍有待验证。一项针对170例OHCM患者的比较aficamten单药治疗与美托洛尔治疗的峰值耗氧量变化（主要终点）的3期临床试验MAPle-HCM试验将于今年启动。A关于CMl在nHCM中的使用数据仅限于指南中对该患者群体的使用。但在未来五年内，根据正在进行的临床试验的结果，数据可能会发生变化。未来方向A目前，OHCM患者的手术治疗非常有效，患者可接近治愈。未来对CMI与SRT的比较，以及不同CMI的比较，可能使我们更好地了解HCM的药物治疗是否会与手术治疗相媲美，以及更好地了解HCM患者的最佳管理策略。A确定CMI对nHCM患者获益的相关研究正在进行中。A根据CMl治疗患者的超声心动图表现，是否长期使用CMI治疗会导致心室重构阳性和左室肿块持续消退还有待进一步研究。A此外，CMI对房性、室性心律失常和SCD的影响尚不清楚，但在纤维化发展之前早期引入CMI可能会降低SCD、除颤器治疗和室性心律失常的发生率。AHCM治疗的一个重要的新型策略是基因疗法的发展，如等位基因特异性RNA沉默和基因编辑。使用腺病毒基因递送治疗MYBPC3致病性变异体引起的HCM的首次人体临床试验正在进行中。A目前，HCM的药物治疗方面仍有未满足的需求，特别是对于该人群房颤和室性心律失常的管理。新型疗法可能通过预防不良重构和SCD来降低心律失常的发生率，但仍需进一步研究。来源：DesaiMY,OwensA,WangA.Medicaltherapiesforhypertrophiccardiomyopathy:Currentstateoftheart.ProgCardiovascDis.2023Sep-Oct;80:32-37.doi:10.1016/j.pcad.2023.08.006.Epub2023Aug22.