2023药物性肝损伤的相关治疗措施.docx
2023药物性肝损伤的相关治疗措施药物性肝损伤(DILI)是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。目前，我国DILI防治形势较为严峻，原因主要是：(1)我国正步入老龄化社会，合并多种慢性病服用多种慢病治疗药物的人群巨大；(2)不规范用药、不合理用药较为普遍；(3)非肝病专业的医务人员对DILI的诊断和管理尚不熟悉；(4)制药企业对药物上市后安全性的风险管理措施尚不完善；(5)公众普遍缺乏对药物安全性尤其是DILI的认知。DILI治疗可促进肝损伤恢复，防止重症化或慢性化，避免急性肝衰竭、慢性DILI、肝硬化等发生，减少对原发疾病的影响，降低全因或肝脏相关死亡风险，其最主要的治疗措施是及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。-、DILl的治疗目标1促进肝损伤尽早恢复。2防止肝损伤的重症化或慢性化，避免急性肝衰竭或慢性DIU甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险。3.减少DILI事件对原发疾病治疗的影响。二、DILl的治疗原则1.及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。2.应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。3根据DILI的临床分型选用适当的药物治疗。4.急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。目前不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用，无证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生，应在用药的前3个月加强检测，及时发现肝损伤并给予合理的治疗。三、DlLl的治疗措施1及时停用可疑药物多数患者在停用肝损伤药物后可完全恢复，但也有部分患者会发展为慢性DILI,极少数患者可能进展为急性肝衰竭/亚急性肝衰竭。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物。(1)血清谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)>8倍正常上囤ULNI(2)ALT或AST>5倍ULN,持续2周。(3)ALT或AST>3倍ULN,且总胆红素>2倍ULN或国际标准化比值>1.5。(4)ALT或AST>3倍ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多(>5%I上述原则适用于药物临床试验受试者，在临床实践中供参考。对于固有型DILI,在原发疾病必须用药而无其他可替代治疗的情况下可酌情减少剂量。需注意的是，即使停用了可疑药物，部分患者的肝损伤也可能不会马上恢复，临床医生应继续密切随访并收集相关信息，做出是否采取其他治疗措施的决策。一旦停药，患者原则上不应再次暴露于该药物。2.选择治疗合理的药物除给予必要的对症支持治疗外，应结合目前的循证医学证据，合理选择治疗药物。DILl治疗中涉及的常用药物包括N-乙酰半胱氨酸(NACl糖皮质激素、肝损伤治疗药物。(1)NACNAC属于解毒类药物，可清除多种自由基，是被美国食品药品监督管理局批准用来治疗乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒药物。目前NAC静脉注射可用于药物所致成人急性肝衰竭和亚急性肝衰竭的治疗，应尽早使用，推荐剂量为50150mg(kgdX注意事项：可引起恶心、呕吐、流涕、胃炎、过敏反应等，罕见支气管痉挛。慎用于支气管哮喘或有支气管痉挛史者。儿童暂不推荐。(2)糖皮质激素糖皮质激素不应成为DILI的常规治疗方案。确需应用时应严格掌握适应证,充分权衡可能的获益和风险。伴随超敏或自身免疫征象的免疫介导的DIU是其应用指征，如药物超敏反应综合征、药物诱导的自身免疫样肝炎、免疫检查点抑制剂肝毒性。注意事项：有诱发或加重感染、水盐代谢紊乱、消化道溃疡或出血、高血压、血糖紊乱、骨质疏松、骨折、股骨头坏死、精神神经症状等。禁用于新近胃肠吻合术后、活动性溃疡、较重的骨质疏松、严重的精神病史、未能控制的感染者等。(3)肝损伤治疗药物不同于国外，国内临床上广泛应用的治疗各种病因造成肝酶升高的药物种类繁多。无论作用机制如何，肝损伤治疗药物整体上可归为两大类，一类以降低ALT和/或AST为主另一类以降低碱性磷酸酶和/或谷氨酰转肽酶为主（见表1l表1肝损伤治疗药物分类药物药理作用|是目前唯一具有急性DlLl适应证的药物。可抗炎，有类异甘草酸镁似糖皮质激素的非特异性抗炎作用，还可抗肝纤维化、退黄、抗过敏、抑制氧化应激等是首个开展治疗急性DILI适应证注册研究的口服药物。以降低ALT和/或AST为主药物双环醉可减轻炎症反应、降酶、抗氧化、抑制肝细胞凋亡和坏死、稳定肝细胞膜等，尤其可快速降低ALT水平还原型谷胱甘肽可解毒、促进胆酸代谢、抗氧化、抗病毒等多烯磷脂酰胆碱水飞蓟素类药物可降低炎症反应、促进肝细胞再生、抗纤维化、抑制肝细胞凋亡、抗氧化等可抗炎、抗氧化、维持细胞膜稳定性、抗纤维化、促进肝细胞再生、解毒、抗病毒、抗细胞凋亡等可抗炎、利胆、改善肝纤维化、稳定细胞膜、抗凋亡、熊去氧胆酸以降低ALP和/免疫抑制等或GGT为主药物S-腺昔蛋氨酸可利胆、降酶、退黄、抗纤维化、解毒、抗感染，还可调节情绪缓解情感障碍注：DlLI为药物性肝损伤，ALT为血清谷丙转氨酶，AST为谷草转氨酶,ALP为碱性磷酸酶，GGT为谷氨酰胺转移酶对于ALT显著升高的急性肝细胞损伤型或混合型DlLl患者，推荐异甘草酸镁或双环醇治疗。胆汁淤积型DlLI患者，尤其是严重或恢复缓慢的胆汁淤积型或混合型DlLl患者中可使用熊去氧胆酸或S-腺昔蛋氨酸，用以降低ALP水平。对于不伴黄疸的轻-中度肝细胞损伤型和混合型DlLl患者,可合理使用甘草酸二筱、复方甘草酸昔等其他甘草酸类，水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，以及国内广泛应用的中成药，如护肝片、五灵胶囊（丸）等，以降低ALT水平。(4)肝移植治疗药物性急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的整体预后较差，无移植生存率仅为27.1%,而移植可显著提高生存率(66.2%X因此，肝移植是药物性急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭患者目前最有效的治疗手段。有研究提示，人工肝(血浆置换、双重血浆分子吸附系统等)可提高无移植生存率，也可作为一种选择。参考文献1双环醇临床应用专家委员会双环醇临床应用专家共识一一2020版J.中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2020,14(3):177-185.2中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会消化病学分会，等.药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)J中华全科医师杂志,2020,19(10):868-875.3中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)J.中华肝脏病杂志,2023,31(4):355-384.袁琳娜，那恒彬，李武2021年亚太肝病学会共识指南：药物性肝损伤摘译J临床肝胆病杂志，2021,37(6):1291-1294.
