2023药物性肝炎的临床特点、诊断及治疗.docx

2023药物性肝炎的临床特点、诊断及治疗药物性肝炎是指由各类药物、保健品和膳食补充剂等导致的肝损伤，药物包括处方类和非处方类的西药和传统中草药。目前已知全球有IlOO多种上市药物具有潜在肝毒性，涵盖面广，涉及非留体类抗炎药、抗感染药物、抗肿瘤药物和代谢性疾病用药等多个方面。在传统中草药中，能引起肝损害的也不乏少数，其中以何首乌和土三七最为引人注目。药物性肝炎之所以高发与肝脏本身的功能有关,大多数药物进入人体后都需要经过肝脏代谢，或活性增强、或活性减弱，或形成无毒的化学成分排出体外，因而肝细胞容易受到损害。一、药物性肝炎的可能机制不知何时网上流传着这么一句话："抛开剂量谈毒性都是耍流氓"。这句话并不科学，因为药物的毒性作用不全都与药物剂量有关，有的就与剂量无关。就药物性肝炎的发病机制来说就有两方面。一是与药物剂量有关，药物可直接作用于肝细胞，剂量越大损伤越大。比如我们所知道的利福平抗结核治疗可引起肝损伤用药时间越长肝损伤越严重。这种药物性肝炎通常都是可预见的，可避免的，我们把它称为固有型药物性肝炎。药物的直接肝毒性可通过多种分子机制或免疫机制引起肝细胞炎性损伤和死亡。二是与药物剂量无关，而与个人特异体质有关，我们可以把它理解为特殊的过敏反应，这种过敏反应发生在肝脏上。比如大多数人对乙酰氨基酚无反应，但极少数人对乙酰氨基酚就特别敏感，吃一片就可引起严重的肝损伤。这种药物性肝炎是不可预见的，难以避免的，我们把它称为特异质型药物性肝炎（I其发病机制多与个体药物代谢酶系（细胞色素P450等I相代谢酶系和多种n相代谢酶系）、跨膜转运蛋白及溶质转运蛋白的基因多态性有关,这些基因多态性及其表观遗传特点导致了这些酶或转运蛋白功能异常，从而增加了个体对药物损伤的易感性。二、药物性肝炎的临床特点药物性肝炎临床表现不一，轻者可无任何症状，仅在化验检查中发现转氨酶升高；重者可出现严重的消化道症状、黄疸、肝功显著异常。起病的早晚和缓急与疾病的类型有关。急性药物性肝炎可在用药后1天或数日内起病，但大多在1周到1月内起病。可表现为恶心、呕吐、食欲下降、腹胀等消化道症状，并可出现黄疸、皮肤瘀点瘀斑、肝酶升高和胆红素升高。慢性药物性肝炎可在用药后数月到1年起病。可表现为长期乏力、纳差、腹胀、瘀胆、皮肤瘙痒等，随着病情的进展可出现肝硬化门脉高压的表现，腹水、脾大、食管胃底静脉曲张等。三、药物性肝炎的诊断药物性肝炎并无特异性的诊断方法，主要是结合用药史，进行排他性诊断。当发现患者肝功异常时，首先应排除病毒性肝炎、EB病毒和巨细胞病毒感染进行相应的病原学检查,其次应注意排除自身免疫性肝病、酒精性肝病、脂肪肝以及各种代谢性肝病如铜代谢障碍、铁代谢障碍）,并进行相应的实验室检查。在排除上述疾病以后，结合患者明确的用药史方可考虑药物性肝炎的诊断。需要强调的是，许多感染性疾病本身也可能并发肝损害、出现转氨酶升高，我们不能因为患者用了某种药物（或解热镇痛药，或清热解毒的中成药）就简单地认为是该药引起的肝损害，对此同样应该是动态观察，仔细排置分析。四、药物性肝炎的治疗和防范1.一旦确诊或怀疑药物性肝炎，应及时停用相关的可疑药物，这是终止药物性肝炎发展的最佳选择。但在停药时应考虑到，停药后可能使原发病加重，为此在决策时要注意权衡利弊，正确取舍。2.积极保肝治疗，常用药物包括N-乙酰半胱氨酸、甘草酸制剂、五味子制剂、水飞蓟素、腺昔蛋氨酸、熊去氧胆酸和多爆磷脂酰胆碱等。这些药物可促进肝细胞再生、抗氧自由基、阻止炎症发展，而具有改善肝功的作用。肾上腺皮质激素的应用尚无循证医学的证据，应用时应严格排除禁忌证。3.对严重肝损伤，出现肝衰竭者可给予人工肝治疗或肝移植。4.药物性肝炎的防范，重点是不乱用药，不乱吃保健品，不相信偏方秘方，特别是有肝病基础的患者要尽量规避有肝毒性的药物。五、可引起肝损害的常见药物举例1.非笛体类抗炎药常见的有对乙酰氨基酚和布洛芬，引起肝细胞毒性主要是药物在生物转化过程中产生了毒性较大的自由基代谢产物所致，超剂量服用以及在服药期间饮酒（酒精会诱发和加重解热镇痛药的肝毒性）都会加大肝损害的风险。在欧美发达国家，对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭的最主要原因。2.抗感染药以利福平和红霉素为例。利福平是肝酶的诱导剂，可促进药物在肝内的代谢，但其本身有直接的肝毒性作用，干扰肝细胞膜和受体蛋白对胆红素的摄取和胆酸的排泌,引起间接胆红素和胆酸的升高。红霉素主要由肝脏代谢,与肝代谢酶结合、可抑制肝细胞色素P450的活性，而影响其他药物的体内代谢。部分患者的肝损伤还可能与酯化物的超敏反应有关。3.何首乌何首乌是传统中药,其功效包括补益精血、解毒、润肠通便。但研究表明，何首乌含葱酶类衍生物，包含大黄素、大黄酚和大黄酸等重要的肝毒性物质。如果服用制何首乌剂量达到或超出正常用量50倍、用药时间3个月上时，可普遍出现转氨酶升高。如确实需要，生何首乌每日用量不可超过1.5g,制何首乌每日用量不可超过3.0g4.土三七药理学研究表明，土三七含毗毗咯里西咤生物碱(PAs),具有多种毒性作用。肝脏是PAs毒性的主要靶器官，可造成肝血窦内皮细胞超微结构受损，血窦堵塞，内皮细胞损伤等，引起肝窦阻塞综合征，导致门脉高压。参考文献：1中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南.2015;23(11):810-820,2于歆，李晓冰，何晓静，等.药物性肝损伤的机制，中国医院药学杂志.2017;37(10):895-899.3王瑞石，王庆文.药物的肝脏毒性，2004;13(5):458-462.4李彦，赵广臣.抗结核药物性肝损害的研究进展，人民军医，2019;46(3):278-281.5中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组口比咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见(2017年南京)，中华消化杂志，2017;37(8):513-520.