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    2023骨关节炎药物治疗进展.docx

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    2023骨关节炎药物治疗进展.docx

    2023骨关节炎药物治疗进展OA是一种复杂的多因素疾病,其发病机制尚不完全清楚。OA的药物治疗旨在减轻关节疼痛、延缓疾病自然病程、改善或恢复关节功能、纠正畸形和提高患者生活质量。目前国际指南推荐的治疗OA的药物,大部分保守治疗只能缓解症状,其长期有效性和安全性存在不确定性。药物治疗包括抗炎药物、缓解骨关节炎症状的慢作用药物、镇痛药物、抗焦虑药物中药等,是OA的重要治疗手段。随着对骨关节炎的病理生理学基础研究的不断深入,对OA的发病机制、诊断及治疗方法的研究都有一定进展,一些潜在的治疗靶点已经确定,还有一些新的治疗靶点在探索和研究中。1抗炎治疗传统的抗炎治疗药物包括解热镇痛药、非NSAlDS和阿片类药物等。解热镇痛药如对乙酰氨基酚,是治疗OA最常用的止痛药,尤其对于髓关节或膝关节。外用或口服非苗体抗炎药如洛索洛芬纳、塞来昔布,是公认的OA抗炎镇痛疗法。然而,对乙酰氨基酚、非宙体抗炎药和阿片类药物,它们的镇痛效果有限并且有比较大的副作用,不仅会有肝功能衰竭的风险,可能还有胃肠道(如上消化道溃疡、穿孔、出血等、心血管和肾脏不良事件的风险。关节内注射皮质类固醇提供了靶向关节水平炎症的机会,从而减少全身暴露于药物及其相关并发症。FXoO6是一种使用微球技术开发的长效曲安奈德缓释(TA-ER)药物,可延长其在关节中的存在时间,已被证明在12周内可改善膝关节骨关节炎相关疼痛,比传统的曲安奈德作用效果更长。第三阶段的研究将484例参与者随机分为长效曲安奈德缓释(TA-ER)药物32mg、曲安奈德40mg或安慰剂。研究显示,与安慰剂相比,12周后患者的平均疼痛强度有显著改善。然而,皮质类固醇的长期安全性仍然存在不确定性,它可能在体外软骨中具有抗合成代谢的特性。因此,需要寻找更多可以替代的抗炎药物。AMZ001是一种新颖、长效、外用的3.06%双氯芬酸凝胶,在最近的一项研究中,Bhatia等证明了双氯芬酸在一种新型局部脂质体凝胶(脂凝胶)中与安慰剂相比可以改善疼痛。1.1细胞因子抑制剂OA滑膜液中含有多种促炎细胞因子,如低浓度(IL-1、TNF-)或高浓度(IL-6I细胞因子可通过激活滑膜细胞、软骨细胞、破骨细胞等可导致软骨变性、骨赘形成等病理改变,引起关节软骨降解及关节炎症反应,从而引起关节腔疼痛。因为这些细胞因子中的一些能够触发软骨分解代谢,并刺激细胞组织建立复杂的炎症网络,抑制这些细胞因子的生物制剂被认为是潜在的改变病情骨关节炎药物(DMOADsIIL-1被认为在C)A病理生理学中发挥作用,基于体外研究表明软骨降解蛋白酶的诱导及其在人类OA关节组织中的上调。口服双醋瑞因是一种IL-1抑制剂,有抑制炎症反应的作用,适用于需要长期给药的膝骨关节炎慢性疼痛患者。阿那白滞素(anakinra)是一种重组形式的IL-1受体拮抗剂,研究表明,在膝关节OA中单次注射后,与安慰剂相比,它不能改善西安大略和麦克马斯特大学(WOMAC)骨关节炎指数评分中的疼痛。LUtikiZUmab是一种新型免疫球蛋白药物,可靶向并抑制IL-I燃口IL-1oTNF-是刺激OA炎症反应加剧的最主要炎症因子。TNF-C抑制剂在手骨关节炎中也得到了广泛的研究。高IL-6血清浓度与膝关节OA的发生率增加有关,并且随着时间的推移会导致更大的软骨丢失。来自小鼠模型的临床前数据表明,通过局部和全身抑制IL-6可以预防OA。托珠单抗(tocilizumab)是IL-6的中和抗体,被认为可以改善手部OA的症状,并已启动In期临床试验。2针对软骨破坏的治疗是OA重要的治疗靶点。作为OA的一个标志,关节软骨丢失主要由于软骨细胞的合成代谢活性降低、而分解代谢活性增强,两者之间发生了失衡,故针对OA软骨破坏是可考虑的治疗策略。受到外界应激源刺激之后,关节内细胞组织和免疫细胞会产生各种炎症介质,这些炎症介质会刺激多种蛋白酶产生,这些蛋白酶又可以破坏关节软骨及软骨周围其他组织,进而导致关节结构的损伤。一些基质降解酶负责细胞外基质(ECM)成分的分解,如胶原酶或聚集酶。抑制这些酶(如ADAMTS5抑制剂)的活性,是一种用于限制软骨损伤的方法。另外,进行性软骨退化也是OA的一个重要标志,使用抗衰老药物(例如UBX0101)从OA软骨中清除衰老的软骨细胞是重要的治疗手段。2.1蛋白酶抑制剂在聚集酶中,ADAMTS5是OA软骨降解的关键酶,因此抑制ADAMTS5可能是研究DMOADs的一种很有前景的治疗手段。Clement-Lacroix等已证明,GLPG1972/S201086是一种有选择性的ADAMTS5抑制剂,在两个相关的临床前OA体内模型中对软骨和软骨下骨均有明显的保护作用。GLPG1972治疗OA的机制仍有待研究。在I期临床研究中,GLPG1972/S201086在健康受试者中显示出良好的安全性。该药物目前正在进行一项为期52周的全球第二阶段研究,对象是膝OA(KOA)患者(NCT03595618工其他抗ADAMTS5抗体也在研发中。2.2针对衰老细胞的治疗年龄是OA的危险因素之一,衰老的细胞被认为对OA关节损害有相当大的作用。2017年Jeon等的研究发现,从接受全膝关节置换术的OA患者分离的软骨细胞体外培养物中选择性去除衰老细胞(senes-centcells,SnCs)可B弱氐衰老及炎症标志物的表达,并增加软骨组织细胞外基质蛋白的表达,证明了使用SnCs可以作为治疗退行性关节疾病的治疗靶点,同时发现通过使用UBX0101等抗衰老药物去除衰老细胞能够减少前交叉韧带横断(anteriorcruciateligamenttran-section,ACLT)OA模型中的软骨损伤和关节疼痛,并刺激人OA软骨移植中的软骨生成。一项针对该药物的口期安慰剂对照临床试验正在进行。3促进软骨修复是针对OA保护关节软骨的另一种治疗策略。使用不同的生长因子可以促进软骨细胞的细胞外基质合成。3.1调控的成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)该信号是关节软骨正常发育和保持稳态的必要条件。在四种FGF受体(FGFR1-4)中zFGFR1和FGFR3与OA密切相关,FGFR1拮抗剂和FGFR3激动剂已在自发性和手术诱导性骨关节炎小鼠模型中显示出治疗效果。FGFR1能激活聚集酶和基质金属蛋白酶(MMPS)的表达,促进细胞外基质(ECM)的退变,抑制关节软骨的合成代谢活性。FGFR3对软骨有保护作用,主要通过抑制肥大、促炎介质和促进细胞外基质合成发挥作用。重组人成纤维细胞生长因子18(SPrifermin18)是一种针对软骨中FGFR3受体的生长因子,目前正在作为一种潜在的DMOADs进行研究。有研究表明Sprifermin通过激活成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)增加软骨细胞增殖在体外和体内诱导透明软骨形成,从而导致整体细胞外基质产量增加。最近一项为期5年的随访试验,Hochberg等发现,2年后,与安慰剂相比,月艮用Sprifermin的整体软骨厚度呈剂量依赖性增加。TPX-100是一种来源于细胞外基质磷酸糖蛋白的多肽,是另一种合成代谢剂,已在动物模型中显示出促进软骨增殖的作用,实验中,初步数据显示,在6个月和12个月时,服用TPX-100200mg患者KOA结果评分和WOMAC评分均有统计学意义和临床意义的改善。3.2TGF-在衰老和OA软骨中发生的一个主要变化是软骨细胞中转化生长因子B信号的失调,在OA中,TGF-似乎增加分化的软骨细胞表型的丧失,加速软骨损伤,并诱导滑膜纤维化和骨赘形成。在手术诱导软骨缺损的动物模型中,TisseGene-C(一种表达TGF-1的同种异体软骨细胞)能够诱导软骨修复。在一项针对严重KOA患者的I期研究中,TisseGene-C引起了轻微的注射部位反应,一些患者在注射后6个月的症状有所改善,有患者膝关节MRl上可能有软骨修复的迹象。在一项II期研究中,与服用安慰剂的患者相比,接受TlSeGene-C治疗的KOA患者,2年多来症状有所改善,而且膝关节MRl评估的软骨损伤和滑膜炎较少。在TlSeGene-C为期52周的In期安慰剂对照研究中也改善了症状(163例),观察到了结构性MRl结果改善的趋势。3.3MSCsMSCs具有自我更新能力、多向分化潜能(尤其是向软骨细胞分化)和免疫调节特性,已被广泛研究用于治疗OA0MSCs是中胚层衍生的非造血细胞,可以轻松地从骨髓、脂肪组织、脐带血等中分离出来,并在体夕住广增以获得大量的细胞用于软骨修复治疗。骨髓MSC(BMSCs)可以抑制T细胞的增殖及免疫反应,这一作用是通过细胞间的相互作用和产生细胞因子实现的。2002年,Wakitani等报告了第1个BMSCs移植试验,利用细胞移植来修复KoA患者的关节软骨缺损他们发现,在移植后42周,关节软骨缺损处被白色软组织覆盖,其中部分可看到透明软骨样组织。近年来,已经有很多研究证实了MSCs来治疗OA的可行性。Wakitani等用自体BMSCs来治疗41例KOA患者,在平均75个月的随访中证实了自体BMSCs来治疗KOA的有效性和安全性。另外,Chen等进行了一项研究,评估了关节内注射同种异体脂肪干细胞(ADSC)治疗膝骨关节炎的安全性和有效性,研究对64例受试者进行了为期96周的随访。研究结果显示,使用同种异体脂肪干细胞治疗膝骨关节炎是有效、安全且耐受性良好的,与对照组相比,同种异体脂肪干细胞组在疼痛评分降低和功能评分改善方面具有更早的起效。MSCS治疗OA面临着较多的争议。尽管如此,MSCs对软骨修复的潜力对OA治疗的研究仍具有重要意义。4针对骨重塑的治疗软骨下骨重塑是OA的特征。软骨下破骨细胞的激活会导致骨吸收的增加和几种介质的释放,从而导致软骨损伤。4.1双瞬酸盐其用于抑制软骨下骨重塑的作用已被研究。研究表明双嶙酸盐可以减轻OA动物模型中软骨损伤的严重程度。然而,一项2020年的随机对照试验发现,在24个月时,嘎来瞬酸(2次注射5mg,相隔12个月)在减少胫股软骨体积、骨髓大小或膝关节疼痛方面并不优于安慰剂。这些发现似乎不支持使用嘤来瞬酸治疗膝骨关节炎。4.2组织蛋白酶K抑制剂作为一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶,组织蛋白酶K在激活的破骨细胞中高表达,并通过降解软骨中的胶原和聚集素参与骨吸收。MIV-711是一种新的、可逆的组织蛋白酶K抑制剂,它对破骨细胞的抑制作用与减少骨吸收和软骨丢失生物标志物的表达有关。在最近一项KOA患者研究中,在Conaghan等的试验中观察到,MIV-711没有显著改善疼痛,但在26周时,与安慰剂相比,MIV-711100mg和200mg剂量组的股骨OA骨疾病的MRI进展均显著减少。服用MIV-711100mg的患者与安慰剂相比,股骨内侧的软骨厚度损失也明显减少。在MIV-711治疗后,骨和软骨重建的生物标志物减少,这表明组织蛋白酶K抑制可能是一种针对整个OA患者骨软骨很有潜力的一种治疗方法。5针对疼痛的治疗关节疼痛是OA的主要症状。软骨本身没有神经支配,但在软骨下骨和滑膜以及周围关节组织中发现了伤害性感受器。OA疼痛可能由多种机制引起,包括神经生长因子和其他介质激活伤害性感受通路、炎症、细胞因子和趋化因子对神经元的直接作用,也可能是免疫细胞侵入脊髓所致。细胞因子抑制剂、非宙体抗炎药、双磷酸盐等药物均有缓解关节疼痛作用。近年来,人们对针对OA疼痛的外周伤害性通路、以及某些抗抑郁药物的研究越来越多,为缓解OA疼痛提供了新的治疗靶点。5.1神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)近年来,人们对针对OA疼痛的外周伤害性通路的药物的研究也越来越多。NGF是OA疼痛的重要调节因子,可以参与外周致敏,在组织损伤或炎症后也能使外周伤害性感受器变得敏感。NGF与感觉神经轴突上的原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)和p75神经营养素受体结合,刺激伤害性神经纤维生长和伤害性细胞表面受体的表达尤其是在OA膝关节的关节囊、韧带、骨膜、半月板、软骨下骨和滑膜中。tanezumab和fasinumab是抗NGF单抗,可以阻止NGF受体结合,从而减轻疼痛。Chen等的研究表明,tanezumab(2.5mg、5mg和10mg)在改善WOMAC疼痛、功能和患者总体评估方面优于安慰剂(PGAI早期的3期研究显示,5mg和IOmg的tanezumab单药治疗比非苗体抗炎药(塞来昔布100mg和蔡普生500mg)和羟考酮1040mg有更好的止痛效果。联合使用tanezumab和NSAID之前显示出比单独使用NSAlDS更有效的止痛效果,但与单独使用tanezumab相比并不显著。tanezumab与许多不良反应有关,关节痛是最常见的不良反应,其他不良反应包括感觉过敏、头痛、周围水肿、周围神经病变、感觉减退和感觉过敏。最近Dakin等还对fasinumab进行了2b3期随机对照试验的研究。结果表明,在第16周与安慰剂相比,所有剂量的fasinumab在WOMAC疼痛、功能和PGA方面都有统计和临床上的显著改善。一次性使用IAGZ389988是一种TrkA抑制剂,在一项针对104例膝OA患者的II期研究中进行了研究,该研究在4周时达到了其主要终点,即WOMACA1疼痛(在平坦表面上行走的疼痛)与安慰剂相比有明显改善。5.2抗抑郁药度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂。最近针对该药的两项随机对照试验分析得出结论,度洛西汀对膝OA患者的疼痛和功能差异有统计学意义。在国际骨关节炎研究和协会和美国风湿病学会发布的指南中,度洛西汀被推荐作为OA疼痛的二线治疗药物。5.3瞬时受体电位阳离子通道亚家族V1(TRPV1)抑制剂辣椒含有辣椒素,它与Ad和C伤害性神经纤维上的蛋白质瞬时受体电位阳离子通道亚家族V1(TRPV1)结合,引起与辣椒相关的灼烧感。在短暂激活外周伤害性感受器之后,辣椒素会导致持续的脱敏,从而减弱疼痛敏感性。在口期安慰剂对照随机对照研究(RCT)中,单次关节内注射合成反式辣椒素(CNTX-4875;1mg)可以改善膝部OA患者超过12周的疼痛。CNTX-4975是一种合成辣椒素制剂,专门针对含有TRPVl的疼痛感受器,可能会具有镇痛作用,外用辣椒素已证明可有效缓解OA疼痛。在中度疼痛膝关节OA患者中进行的1mg单次剂量的CNTX-4975研究表明,在第12周和第24周时,WOMACA1疼痛得到显著改善。目前正在进行CNTX-497的In期试验。TRPV-1钙通道激动剂目前也处于早期开发阶段。6其他Wnt信号通路可通过影响软骨细胞、成骨细胞和滑膜细胞分化,参与软骨内稳态、炎症和OA的发病。有研究显示,可以通过靶向该病理途径来缓解OA慢性疼痛。DKK1是一种Wnt拮抗剂,体内实验表明,DKK1处理的膝关节软骨中p53的表达水平降低证明了DKK1具有防治软骨细胞衰老的效果。Adavivint是一种小分子Wnt信号通路抑制剂,在动物OA模型中被证明了有保护软骨的作用。研究发现,洛瑞西温特(Iorecivivint,LOR),可通过抑制双特异性蛋白激酶2(CDClikekinase2,CLK2)和双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A(dualspecificitytyrosineregulatedkimase1A,DYRK1A)这两种核内激酶,从而抑制Wnt信号通路的活性,减少炎症反应,有效改善膝关节OA受试者的疼痛和功能。Wnt信号通路作为OA治疗的新领域,具有巨大的潜力。未来的研究将进一步深入理解Wnt信号通路在OA发病机制中的作用,并开发更加精确和有效的药物策略,为OA患者提供更好的治疗选择。OA是多种因素共同作用导致的一种退行性疾病,关节疼痛是最常见的症状,不仅会影响人的正常社会功能,还会给患者造成较大的心理及经济负担。药物治疗是OA重要的治疗手段,随着对OA治疗靶点的不断研究,新兴药物的涌现为OA的治疗带来了广阔的前景。这些药物有望成为未来OA治疗的重要选择,然而仍然面临着严峻的挑战。其中,个体差异和药物不良反应是关键问题,还需要考虑患者的具体情况和个体差异,以制定个性化的阶梯式治疗方案,确保药物的最佳疗效。为了优化药物治疗方案,并确保治疗的安全性和有效性,进一步的研究临床试验仍然是必要的。这些研究将有助于更好地理解药物的作用机制,并为个体化治疗提供更精确的指导。

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