《世界卫生组织推荐用于呼吸道合胞病毒感染被动免疫理想的单克隆抗体的产品特性》文件介绍与解读（完整版）.docx

世界卫生组织推荐用于呼吸道合胞病毒感染被动免疫理想的单克隆抗体的产品特性文件介绍与解读（完整版）摘要呼吸道合胞病毒（RSV）是全球婴幼儿呼吸道疾病的主要病原，且小婴儿感染出现严重疾病的发生率最高,急需有效预防措施预防RSV感染。目前,尚无疫苗获批用于预防RSV感染。2021年6月世界卫生组织（WHo）制定了世界卫生组织推荐用于呼吸道合胞病毒感染被动免疫理想的单克隆抗体的产品特性。文件旨在促进开发高质量、安全、可负担和有效的单克隆抗体，预防全球婴幼儿严重RSV疾病和与RSV相关死亡。现就该文件进行解读,以帮助广大J用医师了解RSV感染被动免疫的单克隆抗体的产品理想特性和应用前景。关键词预防；被动免疫,呼吸道合胞病毒；单克隆抗体2017年世界卫生组织（WHO）发表了关于孕妇和儿童呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的理想产品特性1.2021年6月8日WHO进一步制定了世界卫生组织推荐用于呼吸道合胞病毒感染被动免疫理想的单克隆抗体的产品特性2,该文件旨在促进开发高质量、安全、可负担和有效的单克隆抗体，预防全球婴幼儿严重RSV疾病和与RSV相关死亡。WHO鼓励为中低收入国家开发适合使用的疫苗和其他预防性干预措施。结合目前RSV感染被动免疫的单克隆抗体研发现状，对该文件进行解读，以帮助广大用医师了解RSV感染被动免疫的单克隆抗体的产品特性和应用前O1、RSV感染及疾病负担RSV是全球婴幼儿呼吸道疾病的主要病因。该病毒可引起所有年龄段的感染，但婴幼儿感染严重疾病的发生率最高，在6个月以下的婴儿中达到峰值，RSV感染不能产生永久性免疫，不能保护儿童免于再次感染。2岁内大部分儿童都会被感染3oRSV只有一个血清型，分为A、B2个亚型，研究表明，RSV的A、B2个亚型在一个国家或地区存在单一亚型流行为主或A、B亚型共流行的特征，且其中一个亚型流行一段时间后会被另一个亚型取代而继续流行4-5o在温带国家，RSV的传播表现出明显的季节性，于冬季开始流行；在赤道附近的热带国家，RSV可能有单一季节高峰、多个高峰或全年流行50不同的流行季节模式可能会对政策和规划具有影响。RSV基本传染数（RO）在136-8,传染性较强。WHO估计在病毒流行高峰季节，婴幼儿急性呼吸道感染病例中，60%以上与RSV感染相关90据统计，2015年，全球5岁以下儿童共计发生3310万例RSV相关的急性下呼吸道感染（ALRTI）,其中320万例需要住院治疗，多达118200例死亡。在6个月以下的婴儿中，估计有140万例住院，27300例院内死亡，其中90%以上发生在发展中国家10J,2、婴幼儿RSV感染预防策略在20世纪60年代进行的临床试验中，未感染RSV的儿童在接种甲醛灭活RSV疫苗后，接触RSV导致罹患增强呼吸系统疾病（ERD）,之后RSV的疫苗研发工作停滞了几十年11-12oWHO鼓励开发适合中低收入国家使用的疫苗和其他预防性干预措施这些保护婴儿的RSV预防策略旨在将ERD风险降至最低。目前，婴幼儿RSV预防策略包括2种：（1）主动免疫，即儿童接种疫苗；（2）被动免疫，包含孕妇接种RSV疫苗和婴幼儿注射单克隆抗体。截至2021年4月7日，处于临床试验阶段的RSV疫苗共有17种6种减毒活疫苗,7种蛋白疫苗（包括灭活疫苗、亚单位疫苗和颗粒疫苗），3种重组载体疫苗,1种mRNA疫苗,其中进入11期临床试验的儿童疫苗仅4种13L目前无获批的RSV疫苗，迄今为止，只有一种单克隆抗体帕利珠单抗（PaliViZUmab）获批,主要获批用于高收入和一些中等收入国家的特定高危婴幼儿，一些长效且更经济的单克隆抗体研发已处于晚期临床阶段。3、RSV感染预防性抗体研制进展1996年1月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准第1种针对RSV疾病的被动免疫制剂，即RSV特异性免疫球蛋白（RSV-IVIG,RespiGam®、RSV-IVIG通过血浆置换法进行制备，是从具有高水平抗RSV中和抗体的献血者血清中分离出来的免疫球蛋白。RSV-IVIG用于24月龄且患有支气管肺发育不良的儿童和46月龄早产JU胎龄435周），在RSV流行季给予750mg（kg次）（15mL/kg）,共5剂次。但是使用RSV-IVIG存在一定的缺点，包括引起液体过量、干扰常规免疫接种程序等14L3.1针对高风险婴幼儿的RSV感染预防性单克隆抗体F蛋白是目前单克隆抗体、疫苗及其他治疗性药物研发的热点蛋白，F蛋白存在融合前（Pre-F）和融合后（Post-F）两种构象15,Pre-F是一种亚稳定结构，可以向稳定的Post-F转变针对Pre-F较针对Post-F的中和活性更强（图1）16o3.1.1PalivizumabPaliViZUmab是第一代重组IgGl人源化单克隆抗体，利用DNA重组技术产生，针对RSVF蛋白n位点。1998年，Palivizumab获得FDA批准，用于预防高风险婴幼儿RSV感染。随后，RSV-IVIG被Palivizumab所取代。美国儿科学会（AAP）指南推荐患有血流动力学异常心脏疾病及慢性肺疾病的早产儿（胎龄32周，在新生儿期使用过体积分数超过210mL/L氧气），在RSV流行季开始，1岁内可给予Palivizumab预防，15mg/（kg次），每月1次，肌内注射，最多连用5个月。不推荐胎龄29周的早产儿使用，除非伴有先天性心脏病或慢曲市疾病17o目前Palivizumab已在65个国家注册,其在大多数国家仅限用于高危婴幼儿,且半衰期短,需要每月注射1次,价格昂贵。在大多数国家，其在高危婴儿中的使用受到限制，部分原因是因为成本较高。2013年发表的一篇Cochrane综述得出结论，Palivizumab在中低收入国家可能不具成本效益183.1.2MotavizumabMotaViZUmab是第二代重组IgGI单克隆抗体,在PaliViZUmab序列基出上,替换了13个氨基酸残基获得更高的亲和力，是Palivizumab潜在替换药物。但Motavizumab的皮肤不良反应发生率更高19-20L同时，在疗效、成本或给药频率方面，Motavizumab无明显优势，因此FDA不建议批准Motavizumab21o3.1.3SuptavumabSUPtaVUmab是针对RSVF蛋白dV的IgGl的全人源化单克隆抗体。与Palivizumab相比，Suptavumab亲和力提高了570倍22L2017年，评估Suptavumab预防RSV感染的一项11I期、随机、双盲、安慰剂对照研究，结果显示，Suptavumab未能达到在婴儿中预防RSV感染就医的主要终点，分析原因是RSVB亚型出现2个氨基酸替换，导致Suptavumab失去中和活性22L基于该结果,Suptavumab的进一步研发终止。3.2针对所有婴幼儿的RSV感染预防性单克隆抗体目前半衰期延长的单克隆抗体正在开发和临床试验中,单次注射这种抗体可以在整个RSV流行季发挥保护作用。这种半衰期延长的单克隆抗体有望简化接种策略，降低成本，使其可能在中低收入国家使用，且适用于所有婴幼儿。3.2.1NirsevimabNirsevimab通过修饰蛋白Fc区延长半衰期的全人源重组IgGlK单克隆抗体，靶向结合RSV病毒Pre-F蛋白高度保守的中和表位。Nirsevimab可同时中和多种RSVA和B亚型。在人体内Nirsevimab半衰期长达63-73d,一剂即可提供长达5个月的预防RSV感染的保护效果23-24在一项随机、安慰剂对照的11b期研究中，Nirsevimab降低了70.1%的RSV相关下呼吸道感染(RSV-LRTl)就诊率(95%CI52.3%812%;P<0.001)和78.4%的RSV-LRTI住院发生率(95%Cl:51.9%90.3%;P<0.001X此外,两组不良事件发生率相似25LNirsevimab针对健康婴幼儿的全球W期临床研究(MELoDY)正在30多个国家同时展开，2021年公布全球m期临床研究达到主要终点（Nirsevimabdemonstratedprotectionagainstrespiratorysyncytialvirusdiseaseinhealthyinfantsinphase3trial-sanofi,待发表），可减少健康婴儿因RSV弓1起的LRTI门诊和住院情况，为保护婴幼儿健康儿童免遭RSV侵害带来希望（I3.2.2MK-1654MK-1654是针对RSVF蛋白IV位点的延长半衰期全人源单克隆抗体。一项I期、安慰剂对照、双盲研究结果显示，MK-1654半衰期为7388d26L目前，评估MK-1654疗效和安全性的11b11I期临床研究正在健康早产儿和足月婴儿中进行。4、WHO推荐通过被动免疫预防RSV感染的理想单克隆抗体特性WHO在关于RSV预防用生物制品和疫苗的文件中阐明，应优先考虑公共卫生需求，理想的单克隆抗体产品应为一种高质量、安全、有效的RSV预防产品，可用于预防12个月以下婴儿的严重RSV疾病和死亡，并降低5岁以下儿童的发病率，该预防产品易于负担和获取，可在包括中低收入国家的全球范围内使用。4.1目标人群主要保护进入第1个RSV流行季的婴幼儿。包括：（1）出生12个月以内的婴儿；（2）2岁以下婴幼儿，根据当地流行病学和环境，进入第2个RSV季节的具有危险因素如慢曲市部疾病（CLDI先天性心脏病（CHD）等的婴幼儿。方案：偏向采用单剂次方案，建议出生后的前5个月首次暴露于RSV流行季的婴儿给予注射单克隆抗体。注射方案包括：（1）RSV流行季节性明确的地区，可在RSV流行季前和流行季期间注射（2庇RSV全年流行和/或RSV流行季节不确定的情况下，根据当地的成本效益分析和决策,可以考虑在整个RSV流行季注射多剂单克隆抗体，以起到预防保护作用。4.2安全性安全性和反应原性应与WHO建议在同一年龄接种的其他疫苗相媲美（如出生时接种的乙肝疫苗），如果要注射多于一剂的单克隆抗体，则应评估抗药物抗体（ADAs）的影响。4.3有效性注射后5个月（RSV季节期的中位数），对RSV相关严重疾病至少有70%的保护效力。疗效较差和保护时长较短的单克隆抗体仍然对公共卫生有一定的影响,需要根据RSV的流行情况产品使用所减少的疾病负担以及带来的成本效益判定，其他的判定指标还包括：（1）RSV感染导致住院；（2）RSV-LR11医疗就诊;（3）1年内所有原因导致严重LRTI发生；（4）反复喘息和哮喘需随访数年（26年）;（5）全因死亡率；（6）抗生素使用情况。并且单克隆抗体需同时预防RSVA和B亚型。4.4联合接种和注射途径RSV单克隆抗体不应干扰现有儿童疫苗的接种，婴幼儿推荐剂量为05mL,WHo认为不超过1.0mL（含1.0mL）是适宜的。在和其他婴幼J康苗联合接种时，确保RSV单克隆抗体不会干扰所有现有联合接种的儿童疫苗,且需要评估与未来上市的RSV疫苗之间的潜在干扰。4.5注册、预认证和方案适用性疫苗预认证的许多原则和标准将应用于预防性单克隆抗体，必须获得使用国家监管部门的许可和批准。如下标准亦适用于单克隆抗体：包括WHO规定的疫苗预认证和方案适应性标准,以及关于规格、包装、热稳定性、存储容量和处置的推荐。4.6可及性和可负担性中低收入国家应能够获得和负担RSV单克隆抗体，以便对婴儿提供广泛保护。单克隆抗体价格应该与其他的新型疫苗价格相近，以便在中低收入国家中使用，同时具有明显的成本效益。单克隆抗体价格应该是全球疫苗免疫联盟（GAVI）受助国可以接受的，同时，也需要考虑到那些不符合GAVI资格的中低收入国家及其支付能力。5、小结RSV是全球婴幼儿呼吸道疾病的主要病原，且小婴J睡染出现严重疾病的发生率最高，急需有效预防措施预防RSV感染。目前，尚无疫苗获批用于预防RSV感染，WHO文件旨在促进开发高质量、安全、可负担和有效的单克隆抗体，预防全球婴幼儿严重RSV疾病和与RSV相关死亡。