儿童囊性纤维化的抗生素应用——英国皇家布朗普顿医院儿童囊性纤维化照护临床指南解读.docx

儿童囊性纤维化的抗生素应用-英国皇家布朗普顿医院儿童囊性纤维化照护临床指南解读摘要囊性纤维化(CF)是由于CFTR基因突变导致的一种影响呼吸、消俗口生殖等多系统的疾病，肺部感染、疾病恶化与死亡密切相关。CF患者肺部感染的病原谱以及抗感染治疗原则均有一定特点，现介绍英国皇家布朗普顿医院CF临床指南(2020)中有关抗生素应用的内容。关键词囊性纤维化；病原；铜绿假单胞菌；金黄色葡萄球菌；抗生素囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)是由CFTR基因突变导致的一种影响呼吸、消化和生殖等多系统的疾病。CFTR基因突变，其编码的CF跨膜传导调节因子(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,CFTR)缺陷，引起氯离子和钠离子跨分泌上皮转运异常，导致支气管、胆道、胰腺、肠道和生殖系统出现稠厚的黏性分泌物。肺部疾病仍是CF患者发病和死亡的主要原因1,其主要促发因素之一为感染2CF感染的治疗涉及多个方面，包括抗生素应用、胸部理疗、促进分泌物清除的吸入性药物及抗炎药物等其中抗生素治疗的进步是近几十年来CF患者生存改善的重要原因。CF是欧美国家白种人最常见的影响寿命的常染色体隐性遗传病，在活产儿中的发病率为1/3000-12OOO0虽然CF在亚洲国家发病率相对较低,但随着对疾病认识的提高和基因诊断的广泛应用，近5年来我国报道病例逐渐增多3,但多数医疗中心仍只有少量病例。CF的临床管理，尤其是对其中呼吸道病原监测，抗感染治疗原则，肺病急性加重和病原慢性感染时的抗生素选择、疗程等重要问题的认识还有待提高。皇家布朗普顿医院(RoyalBromptonHospital)是英国最大的心脏和肺部专科医疗中心，也是国际知名的CF诊治中心。该机构自1994年首次出版儿童CF临床指南(以下称指南)以来，每3年更新1次，2017年第7版开始同步上线手机APP(www.rbht.nhs.uk/childrencf),已被50多个国家和地区的医护人员下载和使用。该指南在2020年更新至第8版，内容详尽，指引清晰，是非常实用的CF临床参考工具。现就该指南呼吸道管理章节中有关抗生素应用的部分内容进行解读。1、原则CF是欧美国家常见的慢性疾病，由儿童肺科医师主导的多学科团队进行管理，患者定期来CF门诊随访(通常每季度1次、感染导致肺病急性加重，与CF患者的病情恶化、肺功能下降及死亡密切相关，因此每次随访需常规进行病原监测，送检痰培养及细菌药敏试验以及真菌和非结核分枝杆菌(nontuberculousmycobacteria,NTM)检测。即使无症状，首次分离到的致病微生物往往也需治疗以根除。如果分离的病原不常见或致病性不明确，应复查。如检出的是已知患儿慢性感染的微生物，且临床稳定、无症状，则不一定需要治疗。当CF肺病急性加重时，如一般情况尚好，通常先口服抗生素治疗。适当疗程后，如仍有症状或病原培养阳性，则需考虑住院使用静脉抗生素。开始为经验性用药，痰培养结果出来后应确保抗生素能覆盖所有病原。如体外药敏试验显示耐药，而实际治疗后临床好转，不需要更换药物；如经验性治疗无效，不管药敏试验如何均需调整药物，尚无证据表明体外药敏试验与临床结局相关。CF和非CF患者的药代动力学不同4,CF患者的肾脏清除率更高。为确保药物在组织中高浓度和在痰液中高渗透性，需足量使用抗生素。T殳按治疗严重感染选择剂量范围的高值。2、病毒性上呼吸道感染病毒性上呼吸道感染在健康儿童是自愈性疾病，不需特殊干预。但研究表明，呼吸道病毒感染是CF患者继发细菌感染和肺病急性加重的高危因素5-61因此CF患儿患病毒性上呼吸道感染时，即使症状不严重，指南仍推荐使用抗生素。抗菌谱应覆盖葡萄球菌和流感嗜血杆菌，首选治疗剂量的阿莫西林克拉维酸钾；备选药物为大环内酯类抗生素(克拉霉素或阿奇霉素)，但可能存在葡萄球菌等细菌耐药问题。不建议使用口服头泡菌素，尤其是头抱克肪对葡萄球菌没有抗菌活性。如既往分离出铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa,Pa)且近期未曾治疗，则口服环丙沙星23周。在英国，氯霉素和复方磺胺甲嗯理也有使用。但在我国J斗临床实践中，环丙沙星、氯霉素等药物的使用均有限制。抗生素疗程2周以上，一般在症状消失后再用1周。如果用药2周症状还未消失，应复诊评估。治疗不顺利时，临床应注意区分是治疗无效还是好转后再次感冒，前者需要静脉滴注抗生素，后者可重复口服抗生素1个疗程。3、明确的病毒感染呼吸道合胞病毒respiratorysyncytialvirus,RSV）是婴J口儿童下呼吸道感染的常见病原,无特殊治疗。但指南建议RSV感染时口服抗生素（环丙沙星）预防；如果是状态不好的住院患儿，使用静脉抗生素（头抱他碇和妥布霉素X这是由于CF患儿感染RSV后更容易继发Pa感染7,而Pa感染与CF患者肺病急性加重及不良预后密切相关。CF患者是重症流感的高危人群，在流感流行季节，除非已接种流感疫苗，否则应进行药物预防。但对于流感确诊病例，在抗流感病毒治疗基础上,指南未推荐常规使用抗生素。4、病原菌不明确的肺病急性加重回顾既往病原培养结果，判读有无病原慢性感染；评估是否病毒感染导致的加重；采集咽咳嗽拭子（coughswab,通过患者咳嗽动作采集标本，采集时拭子不接触咽部黏膜）、痰或诱导痰用于病原培养。轻度的肺病急性加重患者，予口服抗生素治疗，首选阿莫西林克拉维酸钾，山呈至少2周，通常在症状消失后再用1周；备选口服阿奇霉素10d;可考虑口服环丙沙星14d,尤其是既往检出Pa者。严重的肺病急性加重患者应住院使用静脉抗生素，药物选择原则：未感染过Pa或近3年Pa阴性（需包括停用雾化抗生素后1年的病原培养），推荐使用美罗培南静脉滴注。慢性Pa感染，包括正在雾化抗生素治疗的患者，首选头抱他碇+妥布霉素静脉滴注，既往药敏或该患者既往治疗经验提示其他组合效果更好者除外。如新近分离到病原，则参照相应病原的治疗原则。如过去1年内分离出金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus,Sa）,建议加替考拉宁。CF患者肺病急性加重、病原不明时，Pa是最常见、经验性治疗必须覆盖的病原。对于曾经感染或慢性感染Pa患者，指南建议至少予2种抗生素的强有力治疗。推荐的氨基糖昔类抗生素妥布霉素，在我国J屏斗临床使用甚少，头抱他咤+美罗培南可能作为一种替代组合。指南还强调治疗前后检查肺功能以指导相关治疗和疗程，因为既往研究表明，肺病急性加重时即使给予强有力的治疗,仍有25%的患者肺功能无法恢复到肺病急性加重前的基线水平8L5、明确的病原菌5.1Sa5-1.1预防性治疗指南建议新生儿筛查诊断CF即开始口服氟氯西林预防Sa感染，直到3岁。3岁后，仅反复培养到Sa的患儿（应评估原因,如用药依从性）才继续预防使用。5.1.2Sa引起M病急性加重不管是否在用氟氯西林预防，如检出Sa,且考虑是肺病急性加重的病因，则给予4周治疗剂量的氟氯西林或阿莫西林克拉维酸钾。5.1.3首次检出Sa如临床情况良好，且正接受氟氯西林预防性治疗，予口服阿莫西林克拉维酸钾4周；临床情况良好，但未接受氟氯西林预防性治疗,予口服氟氯西林4周；临床情况不太好,予住院使用静脉抗生素，一线用药为美罗培南+妥布霉素+替考拉宁，14dfl5.1.4Sa再生长如距离首次检出不到6个月，予口服氟氯西林4周；或如果S巨离首次检出超过6个月，与首次检出的治疗措施相同；或如果再次根除后6个月内还有再次生长，则予口服2种抗葡萄球菌的抗生素（如利福平和夫西地酸）4周。5.1.5Sa慢性感染如果1年超过2次检出Sa,考虑慢性感染，予氟氯西林预防性治疗（如患儿3岁，本身就需要预防性用氟氯西林），如效果不佳注意评估用药依从性，可能需要选择多西环素或雾化吸入万古霉素。另一种策略是更积极的间歇性治疗，如多西环素、阿莫西林克拉维酸钾、夫西地酸联合利福平、复方磺胺甲嗯噢。可能还需使用利奈理胺。对于年长儿，如果2年没有检出Sa,考虑停止预防性用药。5.1.6耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MethiCillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA）感染数据显示,MRSA对CF患者的肺功能有不利影响,指南建议在痰或咽咳嗽拭子中首次检出MRSA应予根除治疗，首选利福平+复方磺胺甲嗯理口服2周；二线用药为夫西地酸或甲氧茉D定+利福平。注意肝毒性。同时还要确保全家人均进行Sa去定植处理，如使用氯己定漱口水、氯己定身体湿巾及鼻用莫匹罗星。治疗MRSA有效的静脉药物有万古霉素和替考拉宁,替考拉宁不要求检测血药浓度，故为首选。当传统药物不起作用时，考虑使用口服或静脉利奈哩胺，目标疗程2周。对于延长疗程（4周或4周以上）或重复疗程的患者，注意血细胞减少和视神经病变的潜在不良反应。综上可见指南积极的预防或根除Sa策略，从预防性治疗到无症状检出都予积极干预。然而不同国家的指南对这个问题的推荐意见并不一致。2009年至2016年美国CF基金会的相关指南指出，目前研究证据不足以支持或反对CF患者进行Sa预防性治疗和无症状性Sa感染的治疗9-11）O2020年一篇系统综述指出预防性治疗可减少Sa的检出，但临床意义不明确；而经46年预防性治疗后，Pa的检出有增加趋势12o2021年英国国家卫生与临床优化研究所（NlCE）CF指南建议，如肺病稳定，不需要常规用抗生素抑制葡萄球菌，包括MRSA的慢性感染13加上我国目前抗生素管理原则和家长依从性问题，实际临床也不太可能进行长期预防性治疗Sae针对这个问题，国外有多中心的随机、对照研究正在进行。5.2Pa5-2.1首次检出Pa如咽咳嗽拭子培养阳性，采取根除策略：口服环丙沙星（如状态不好，则使用二联的静脉抗生素）3周，联合妥布霉素雾化（2次/d）,1个月。如首次培养出的是黏液型Pa,建议口服环丙沙星3周，联合雾化治疗（妥布霉素1个月/多黏菌素1个月/妥布霉素1个月）共3个月。患儿在完成妥布霉素雾化疗程12周后采集痰（或诱导痰）培养，以确定根除治疗是否成功。如痰培养阴性，但患儿仍有症状应取支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavagefluid,BALF）培养。5.2.2根除治疗失败首次根除治疗有10%20%的失败率治疗根据患者情况而定。如情况良好，再口服环丙沙星3周（如对环丙沙星耐药，根据药敏试验并考虑使用氯霉素），同时再给予雾化吸入治疗3个月（妥布霉素1个月/多黏菌素1个月/妥布霉素1个月I3个月雾化吸入治疗后，如根除再次失败，建议予头抱他碇+妥布霉素静脉滴注。也考虑使用氨曲南雾化吸入。5.2.3根除后，后续再生长如培养阴性6个月后再分离培养到Pa,一般考虑为新的菌株，需治疗。口服环丙沙星3周+雾化妥布霉素1个月再次根除治疗。如状态不好，给予二联抗生素静脉滴注2周。疗程结束后复查病原培养。如已知儿童患有Pa慢性感染，且正在长期雾化吸入抗生素治疗，临床情况良好，可能不需要额外治疗。5-2.4长期雾化吸入抗生素如根除治疗后1年内再次检出Pa,给予再次根除治疗后，建议使用长期抗生素雾化吸入治疗，通常选择多黏菌素。如根除治疗后超过1年再次检出Pa,给予再次根除治疗后，一般不启动长期抗生素雾化吸入治疗。如在使用交替雾化多黏菌素/妥布霉素的情况下，仍有Pa再生长，可考虑氨曲南雾化作为三线用药，疗程1个月。可能需要每个月交替使用氨曲南联合多黏菌素或妥布霉素雾化。如已有2年未培养出Pa,可考虑停止长期吸入抗生素。5.2.5治疗Pa的静脉抗生素参考Pa的药敏结果，一线用药为头抱他碇+妥布霉素；二线用药为美罗培南+妥布霉素（如同时有Sa生长，可作为一线1后续选择（无特殊顺序）：氨曲南、多黏菌素、阿米卡星。因为过敏问题，包括交叉反应，很少使用哌拉西林他嘎巴坦。静脉滴注磷霉素用于N12岁儿童感染多重耐药的Pao静脉抗生素2周疗程后,病情不能保持稳定超过3个月的儿童，建议可长期应用多黏菌素静脉滴注。使用氨基糖昔类药物应检查有无已知的肾脏、听力问题。妥布霉素是氨基糖昔类一线用药，因其具有更好的最小抑菌浓度、更低的肾毒性和耐药率。Pa对庆大霉素耐药率高于妥布霉素，不建议使用庆大霉素。5.2.6Pa慢性感染Pa慢性感染指过去一年50%的样本培养出Pa（一般每年4个样本），一线治疗为雾化吸入多黏菌素。如持续治疗且依从性好但肺功能仍持续下降或过去1年需使用超过1个疗程的静脉抗生素，应考虑使用妥布霉素雾化吸入。二线治疗为轮流用妥布霉素和多黏菌素雾化吸入，用于慢性Pa感染、有明显肺部症状和肺功能下降的CF患儿。氨曲南雾化已被批准用于6岁以上患者，三线治疗为氨曲南与多黏菌素，或氨曲南与妥布霉素交替雾化（根据既往对这些药物的临床反应来选择组合），用于二线治疗后仍有肺功能逐步丧失（第1秒用力呼气容积占预测值的百分比每年下降超过2%）,或仍继续需静脉治疗急性加重者（如每年超过2次左氧氟沙星雾化制剂未批准用于18岁患者I）每1种雾化抗生素的首剂都应该在医院给药，进行药物支气管激发试验,在雾化给药前后进行肺功能检查（不能配合的幼儿进行血氧饱和度监测和肺部听诊、如发生支气管痉挛，在雾化抗生素前先吸入支气管舒张剂，如沙丁胺醇。综上可见，指南建议积极根除Pa或抑制其繁殖，这个原则不同国家的CF指南基本一致。这是因为Pa定植或感染与CF患者肺病急性加重、肺功能恶化和预后不良密切相关。有所不同的是药物的选择，对于新检出Pa,本指南建议妥布霉素雾化1个月联合环丙沙星口服3周治疗。2014年美国CF基金会指南则建议，单用妥布霉素雾化吸入治疗28d,并指出没有充分证据表明联合环丙沙星，或延长疗程有额外益处140对于Pa慢性感染，本指南及NICE指南推荐多黏菌素作为6岁CF患者吸入治疗的一线用药，妥布霉素单用（NICE指南）或与多黏菌素和妥布霉素交替使用（本指南）作为一线治疗效果欠佳时的二线治疗13;而2013美国CF基金会指南10则推荐妥布霉素雾化吸入1个月，停1个月的方案。这可能综合考虑了药物经济学指标，因为妥布霉素雾化溶液治疗费用较高。值得注意的是，目前国内J屏斗临床很少使用氨基糖昔类、喋诺酮类抗生素,且无雾化制剂,这给CF患者肺病急性加重和慢性Pa感染的治疗和管理带来很大限制。国内有学者将妥布霉素注射液用于雾化吸入治疗Pa感染，疗效较好且未发现不良反应15,值得进一步研究探讨。5.3流感嗜血杆菌5.3.1首次检出流感嗜血杆菌如患儿一般情况较好，建议口服阿莫西林克拉维酸钾4周，必、要时联合阿奇霉素或克拉霉素。如没有根除或症状无改善，进一步用头抱菌素4周疗程。头抱克肪仅用于一线治疗无效，且病原培养结果是单一流感嗜血杆菌者。一般情况不好则需住院使用静脉抗生素，头抱他碇+妥布霉素，14d。5.3.2流感嗜血杆菌再次生长距离第1次生长6个月内再生长,口服阿莫西林克拉维酸钾4周超过6个月后再生长治疗方案与首次检出相同。再次根除后6个月内又再次生长如不耐药选择克拉霉素口服1428d05.3.3流感嗜血杆菌慢性感染流感嗜血杆菌慢性感染不常见。如1年超过2次检出流感嗜血杆菌，考虑口服阿莫西林克拉维酸钾预防，但证据不充分且临床上也在逐渐减少这种预防性使用。流感嗜血杆菌对大环内酯类抗生素的耐药率在增加；头抱菌素不用于长期预防，因其可能增加Pa的检出。5.4洋葱伯克霍尔德菌复合体(Burkholderiacepaciacomplex)5.4.1根除治疗第1次检出该菌，建议使用静脉抗生素根除治疗，根据药敏试验选择抗生素，包括美罗培南、替莫西林。5.4.2慢性抑制治疗该菌对多黏菌素天然耐药，应选择雾化吸入头抱他碇、美罗培南、妥布霉素、氨曲南或替莫西林。长期口服治疗可考虑多西环素。也可考虑口服甲氧莘碇或复方磺胺甲嗯嘎治疗轻症患者。5.5嗜麦芽寡养单胞菌嗜麦芽寡养单胞菌往往不是致病原,也常自然消除。但在一些患者，嗜麦芽寡养单胞菌与新出现的症状和肺功能改变有关。如伴有症状，选择口服抗生素治疗。药敏试验对此病原有时并不可靠，复方磺胺甲嗯哩是最佳选择。对复方磺胺甲嗯理无反应者，参考药敏试验,也可使用24周疗程氯霉素，或甲氧芊咤,或米诺环素(>12岁1多西环素(>8岁1如达到肺病急性加重标准，且嗜麦芽寡养单胞菌是分离到的单一病原，可考虑高剂量静脉复方磺胺甲嗯理(治疗耶氏肺泡子菌的剂量)，可能有必要从低剂量开始，再逐渐增加。5.6NTMNTM指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称。NTM主要存在于水和土壤中，是低毒力的环境微生物，仅少部分对人体致病，但越来越多见于CF患者的肺部感染。感染肺部者常见鸟分枝杆菌复合群(Maviumcomplex,MAC)和脓肿分枝杆菌复合群(Mabscessuscomplex,MABSC)0MAC为缓慢生长型;MABSC为快速生长型，是在英国最常检出的NTM类型。一项美国的大样本多中心临床研究显示,至少1次检出NTM的CF患者占13%16;英国注册登记的CF患者中，该数据为6%o可通过痰、诱导痰或BALF做涂片抗酸染色(AFB)或培养来监测NTM。以下情况应送检：CF患者年度随访(如有痰);病情不稳定，培养阴性,临床考虑NTM;因肺部症状加重入院；曾经NTM培养阳性。5.6.1NTM治疗原则CF患者痰中存在NTM,可能是暂时存在，或定植，或感染导致了NTM肺病。不是所有患者都可从治疗NTM中获益，一些NTM可以是共生状态，对呼吸功能或营养状态无明显影响（但MABSC常导致严重肺病，与预后不良有关1如痰中分离出NTM,后续2个月内应复查2次，看能否自然消除，10%的MABSC和40%的MAC可自然消除。NTM肺病定义为符合临床和影像标准，且2次或2次以上独立痰标本培养阳性，或1次BALF标本培养阳性，或1次病理标本培养阳性。但NTM的临床和影像无特异性，在抗NTM治疗时，首先要确保所有其他可能病原均已被最大程度治疗后无效。患者应接受密切随访，启动治疗应基于个体风险和收益比。治疗药物根据不同种类的NTM而定：MAC需使用3种口服抗生素，疗程18个月。MABSC通常需3周静脉诱导治疗期，在维持治疗期如果情况恶化可能需重复诱导期治疗；维持治疗用4种药物,疗程1824个月，通常为口服和雾化相组合。患者在第1次NTM培养阴性后,至少再治疗12个月才能停药。在停止治疗后超过1年且4次培养阴性才考虑已根除NTM。如NTM仅在BALF或诱导痰中检出，需复查BALF或诱导痰来评估是否停药，且在停药1年时复查。MABSC根除失败者可能需要长期抑制治疗，选择雾化抗生素或2种口服抗生素。5.6.2MABSC治疗MABSC往往多重耐药，初始抗生素尽量根据药敏试验选择。一线治疗，先强化治疗3周,静脉阿米卡星+美罗培南+头抱西丁（仅2周）或替加环素（12岁以上）+口服阿奇霉素；然后维持治疗,阿米卡星雾化+莫西沙星口服+米诺环素（12岁以上）或复方磺胺甲嗯嘎口服+阿奇霉素口服，根据治疗反应，疗程1218周。如一线维持治疗期间出现涂片AFB阳性（治疗6个月后AFB或培养未能转阴），或临床无好转或恶化，C反应蛋白升高，考虑治疗失败或复发，这种情况予二线强化和维持治疗：强化，阿米卡星+美罗培南+替加环素（12岁以上H头抱他碇/阿维巴坦静脉+阿奇霉素或氯苯吩嗪口服3周维持，阿米卡星雾俯口/或美罗培南雾化，米诺环素口服（12岁以上），根据治疗反应，疗程1218周。持续根除失败的严重MABSC感染患儿，可考虑Y-干扰素皮下注射。如维持期间因肺病急性加重住院，维持治疗应继续，同时予强化期药物治疗,但应注意以下情况：使用替加环素后，应停用米诺环素和多西环素；使用静脉阿米卡星时，应停用雾化阿米卡星。监测药物不良反应：启动治疗前检测血常规、肝肾功能；治疗12周监测肝肾功，除非特殊药物另有说明；在强化治疗阶段，使用阿米卡星前评估听力基线情况。5.6.3MAC治疗初始治疗用利福平+阿奇霉素+乙胺丁醇三联口服,在NTM培养转阴后继续使用12个月。如患者情况不好，应使用2周疗程静脉阿米卡星+美罗培南。与治疗MABSC相同，停药1年后诱导痰NTM培养B月性，考虑已根除NTMo如初始治疗46个月痰培养未转阴，考虑增加阿米卡星雾化或住院静脉强化治疗。监测药物不良反应：启动治疗前检测血常规、肝肾功能；开始乙胺丁醇治疗前应检测视力；治疗2周监测肝肾功能。如肝酶升高至正常上限5倍，应停用所有药物，随访至肝功能正常后再逐个引入药物；如升高低于5倍正常上限，考虑先停用利福平和乙胺丁醇，然后再缓慢引入。5.6.4其他NTM治疗应根据病原的药敏试验，联合至少3种药物，疗程与MAC相同，至少1218个月。CF患者NTM感染或肺病在我国罕见报道。一方面可能因为我国CF病例总量少；另一方面，也与没有很好地对CF患者进行规律随访和定期病原监测有关。CF患者在送检细菌培养同时应常规送检涂片AFB以监测NTM0在我国，MAC和MABSC同样是NTM中2个主要的致病菌，NTM病的诊治可参考我国指南17O5.7其他革兰阴性病原：克雷伯菌属、大肠埃希菌和其他大肠杆菌属首次分离出细菌应常规根除治疗。如患者情况不好（有症状）,后续再分离出时也要治疗。一般口服阿莫西林克拉维酸钾2周。如反复生长，则使用奥美拉陛治疗，应积极治疗胃食管反流，并考虑PH监测。