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静脉内平滑肌瘤病的诊疗现状2024摘要静脉内平滑肌瘤病是一种罕见的、组织学上良性但生物学上具有侵袭性的肿瘤。该病起源于子宫平滑肌或子宫静脉壁，可突破子宫在盆腔内生长成团，也可沿子宫静脉延伸入静脉回流系统在静脉通道内爬行生长延长而不侵犯静脉血管壁本身。该病发生发展依赖雌激素，能随血流播散，除了延续性生长，部分呈现出静脉系统、心腔内削欧性生长，或在双肺内播散性生长，却不发生远处转移。目前针对该病的研究较少,主要集中在个案报道、手术经验总结、与普通妇科肌瘤发病机制鉴别、影像学诊断经验等方面。发病起源主要有子宫平滑肌和子宫静脉平滑肌两种学说，一些兽出研究验证了雌激素、孕激素受体相关通路和血管内皮生成在疾病发展过程中的作用。该病临床症状多样，因累及的范围不同而异，早期肿瘤累及盆腔仅出现一些妇科、盆腔器官受压迫相关症状，进展至下腔静脉、心脏后则出现静脉回流不畅、心脏梗阻和血流动力学相关症状。目前不同中心提出不同的分期分型方法，有的根据病变累及范围、肿瘤各节段直径大小分型,以利于评估病情、学科间交流沟通和确定治疗方案；有的根据肿瘤大小、切除时需采取的手术策略分类，以利于在术前制定详细的手术计划。目前,手术治疗是本病的主要治疗手段，但具体手术方式、药物辅助治疗和预后仍需进/探讨。静脉内平滑肌瘤病(intravenousleiomyomatosis,IVL)是一种罕见的、组织学上良性但生物学上具有侵袭性的肿瘤，其起源于子宫平滑肌瘤或子宫静脉壁，常可超出子宫范围，沿静脉回流方向通过子宫静脉、卵巢静脉或熊静脉延伸至下腔静脉内，进而长入心脏和肺动脉，引起系列临床症状,严重者可导致死亡。IVL生物学行为独特，其在静脉通道内爬行生长但不侵犯静脉血管壁，还有部分呈现出在静脉系统、心腔内留欧性生长，属特殊类型的子宫平滑肌瘤。该病临床罕见，且发病隐匿，临床表现多样，缺乏特异性，容易因医疗机构对其认识不足造成临床漏诊，或者被误诊为妇科和血管系统恶曲中瘤、血栓而延误治疗。因此，提高临床医师对该病的认识水平具有非常重要的意义。一、历史、流行病学IVL最早在1896年被BirCh-HirSChfeld1报道和描述，1907年DUrCk2段现了延伸至心脏的IVL此后累及心脏的IVL被命名为intracardiacIeiomyomatosisxintravenous-cardiacleiomyomatosiso1975年Norris和Parmley在一项包含14例患者的病例系列研究中描述该病在血管内蔓延生长的特性，提出了IVL的诊断及其与子宫内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤、血管侵犯的平滑肌瘤和弥散性腹膜平滑肌瘤病的鉴别诊断标准3Jo全球范围内该病较罕见，主要集中于个案报道。截至2020年，全球范围内报道的IVL不足700例，病死率为2.4%4;累及心脏者仅100余例50而另一项系统分析则显示，截至2012年，累及心脏的IVL有190余例60目前缺乏人群发病率的文献报道。近年来，尽管静脉平滑肌瘤病的文献报道呈增加趋势，但每年发表的文献仅约20篇，研究机构主要集中在我国少数中心。二、病因及发病机制IVL的确切病因尚未完全阐明，有以下两种学说。一种是Knarer学说，认为肿瘤起源于子宫静脉血管壁的平滑肌细胞7;一种是Sitzenfry学说，认为肿瘤起源于具有侵袭性的子宫肌瘤细胞，随病情进展逐渐向静脉管腔内侵袭80Fukuyama等9认为JVL的生长模式是高表达雌激素受体、孕激素受体的平滑肌瘤细胞过度增殖，呈"息肉样推进性生长"模式自血管外长入血管内。另外，大部分IVL患者就诊时合并子宫平滑肌瘤或既往有子宫平滑肌瘤病史，也支持以上观点。关于雌激素依赖性，有研究结果显示JVL肿瘤细胞雌激素受体、孕激素受体为阳性，且具有与子宫肌瘤相同的雌激素依赖性生长、复发的特征，因此，高表达的雌激素或雌激素受体与IVL的发生发展密切相关101IVL在血管内的延伸途径主要有3条11:(1)双侧子宫静脉T髓内静脉Tii总静脉T下腔静脉；(2)双侧卵巢静脉(肾静脉+)下腔静脉,进而可以由下腔静脉延伸至右心房、右心室甚至到达肺动脉；(3)部分肿瘤呈现为在静脉系统、心腔内跳跃性生长，在盆腔、下腔静脉内不连续,孤立性地黏附生长在心内膜上12,甚至转移性播散生长，表现为双肺的多发结节。三、临床特征(一)临床表现IVL临床表现多样，按照肿瘤累及部位有:(1)与子宫肌瘤相关的症状，如不规则阴道出血、腹痛、阴道不适或盆腔压迫感；(2)与静脉回流障碍、静脉栓塞相关的症状，如下肢乏力、水肿、腹胀、腹水、少尿等；(3)与心脏内肿瘤相关的症状，如充血性右心功能不全、间歇性晕厥、呼吸困难、心悸、心脏扩大等。我院单中心资料显示，约35%的IVL患者无明显临床表现，仅在发生严重的血管栓塞和三尖瓣阻塞时才表现出相关症状，严重时可导致患者猝死11L但值得注意的是，IVL质地坚韧，即使术中用力牵拉也不易断裂，并不容易发生脱落而导致栓塞，也很少导致血流动力学障碍111(二)影像学特点1超声检查：无创、简便、费用低，是协助诊断IVL的首选方法，能够较准确地评估肿瘤的大小、范围和性质。超声检杳多提示子宫体积明显增大,子宫肌壁间多发中低回声结节；盆腔子宫旁组织不规则混合回声结构，与子宫分界不清，宫旁组织血流信号呈卷曲状或条索状延伸；髓内静脉、骼总静脉及下腔静脉扩张，内见较均匀的中等回声占位，探头加压时静脉不变形；肿物与静脉管壁之间的血流明显变细；下腔静脉向右心内延续的索条状或不均匀实质性回声是本病重要的特点，肿物与血管壁界限清楚，一般不附于房室壁上，随心动周期活动；活动度大时，可以进入右心室，甚至肺动脉13,141通常病变与管壁之间可见静脉血流通过，部分病变内部可探及低阻动脉血流信号，这也是我们的重要经验（图1X2022年Ge等15发现增强超声对IVL的诊断准确率高于常规超声，通过超声造影可发现IVL的特异性征象，实现多模态超声中IVL特异性征象的统一。2.X线检查：胸腹X线检查常无特异性征象，心脏受累可表现为心影增大或肺纹理减少等肺缺血表现。3.CT增强扫描及CT静脉成像：CT平扫显示静脉或心腔内占位呈等密度管状结构，CT增强扫描表现为受累静脉及心腔内偏心性充盈缺损游离于管腔内，呈低密度中等不均匀强化，受累血管常明显增粗。CT增强扫描可显示肿瘤的位置和完整的延伸途径，准确直观描述静脉内占位情况，确定肿瘤与血管及心脏的关系16,对诊断、手术计划和随访有重要价值。以我们的经验，常规首选下腔静脉超声，腹部增强CT+下腔静脉CT静脉成像和超声心动图检查，对病变已经延伸累及肺动脉的患者加行CT肺血管造影。静脉超声检查可以明确瘤栓在血管内病变的粗细、与血管壁的关系、是否在血管内相对游离等，从而决定手术途径。超声心动图明确瘤栓是否由下腔静脉进入心房，与下腔静脉瓣、三尖瓣等结构有无粘连，如瘤体和三尖瓣特别是瓣下腱索粘连，往往需开胸经心房入路手术。增强CT则可明确瘤体自盆腹腔、生殖静脉、骼静脉到下腔静脉的累及范围和延伸路径，以决定手术切除范围。胸部X线片、MRl我科较少采用。四、鉴别诊断1.子宫平滑肌肉瘤：影像特点为病灶体积较大，向肌层浸润生长，瘤体边界模糊且易发生较大范围液化，多普勒血流显像常提示病灶内部血流丰富，晚期病变可发生宫旁及宫夕M曼袭并发生血管内瘤栓。血管内瘤栓只是该病晚期的转移方式之一，影像学表现为形态欠规则，内部回声不均肿物；而IVL血管内病变形态规则，呈均匀低回声，大多数瘤体内部血流不丰富。2低度恶性的子宫内膜间质肉瘤：部分组织学来源为子宫肌层的内膜异位病变,其细胞异型性及病变恶性程度低,临床特征和病变生长方式均与IVL类似，术前鉴别诊断较困难，通常需结合术后病理进一步确诊。3.伴血管浸润的平滑肌瘤：血管浸润多限于肌瘤局部，一般无肌瘤外血管浸润，子宫外的血管侵袭生长罕见，通过明确血管内病变的位置差异有助于鉴别诊断。4.下腔静脉血栓：多有下肢深静脉血栓史或合并抗磷脂抗体综合征，血栓常附着于血管壁上，无活动度，不显影，且可有反复肺栓塞史。5原发性静脉平滑肌肉瘤：该病恶性程度高，男女发病比例约为1：5,多发生于下腔静脉上1/3段，出现临床症状时多已伴有肝、肺、脑及腹膜转移。CT增强示不均匀强化，周围侧支血管丰富。6.巴德-吉亚利综合征：肝静脉与肝段下腔静脉部分或完全性阻塞，导致门静脉淤血和（或）下腔静脉高压，常表现为肝脾肿大、腹水、腹壁及下肢浅静脉曲张。MRl或静脉造影有助于鉴别。7.恶性肿瘤转移：如子宫平滑肌肉瘤、肾癌、肾上腺癌、肝癌等转移至下腔静脉或心脏。8.右侧心腔肿瘤，如黏液瘤、纤维瘤、横纹肌瘤等，上述肿瘤一般均位于心脏内，下腔静脉及子宫内无瘤体。该病部分患者与其他类型妇科肿瘤难以区分，需结合其特殊的生长方式,术中所见瘤体位于静脉腔内并沿血管延伸的特点，以及质地、大体形态等综合识别，也需要临床医师的经验积累，最终以病理学诊断为准。五、病理学特征大体标本呈粉白或灰白，质中等偏韧（图3）,结节切面多为实性,编织状。相对普通子宫平滑肌瘤，IVL切面质地偏软，有明显的血管壁结构作为分隔。镜下肿瘤由成熟的梭形平滑肌细胞和丰富的血管组成，平滑肌瘤细胞均无核分裂象或仅有极少量核分裂象（2个/10个高倍视野），瘤体表面被覆一层扁平血管内皮细胞17L王文泽等18在20例IVL的组织切片中均发现了由微小血管聚集构成的海绵状区域，区域内部血管内皮明显增生；这种形态在正常平滑肌瘤组织中并不多见，可能是IVL的特征性形态学改变。在年轻女性、心脏受累等肿瘤生长活跃的病例中，肿瘤组织可以表现为明显而广泛的间质黏液样变性、玻璃样变和水肿变性，在绝经后女性可有萎缩的表现190六、疾病分期和分型我们结合临床经验，根据疾病进展将IVL分为四期11（图5II期：病变局限于子宫及子宫旁，除局部占位外无大血管阻塞情况，患者可无任何临床症状或仅表现为盆腔疼痛、阴道不规则出血等妇科症状。口期：病变侵及腹腔血管，但尚未到达肾静脉水平。11I期：肿瘤延伸超过肾静脉水平，进入下腔静脉，或瘤体延伸入右心房，但尚未到达M动脉；由于瘤体与下腔静脉壁之间常存在间隙，部分患者可表现为静脉回流障碍，当病变完全侵及下腔静脉可有类似下腔静脉综合征的表现，若侵及肾静脉腔内也会发生相应的严重循环障碍,当肿瘤蔓延至肝静脉内可能出现巴德-吉亚利综合征表现，如肝大、腹水、尿少、水肿等，累及右心患者可出现右心功能不全的表现，若完全阻塞三尖瓣口可发生晕厥。IV期：肿瘤延伸侵入肺动脉和（或）发弱市部转移，患者可发生晕厥或猝死等。我们也根据瘤体各节段最大径和下腔静脉管径的关系将累及心脏的IVL分为五型（图6）201A型：瘤栓心脏内段和腔静脉内段的最大径均小于下腔静脉的最小管径。B型：仅瘤栓心脏内段最大径大于下腔静脉的最小管径。C型：瘤栓腔静脉段最大径大于下腔静脉最小管径。D型：瘤栓分为2个独立节段，第一部分来自卵巢或聘静脉，第二部分位于肝后下腔静脉。E型：肺动脉有瘤栓栓塞。我们的这种分型对应了不同的手术策略。A型瘤栓全程直径较细，只需要进行开腹手术即可将瘤栓完整地从腹腔的静脉切口（下端下腔静脉或熊静脉）取出。B型心脏内瘤栓粗大，需要联合开胸开腹建立心肺转流，施行深低温停循环下手术，打开心脏取出心脏段瘤栓，同时经腹腔切除熊静脉、生殖静脉、盆腔和下腔静脉的瘤栓。C型需要联合开胸开腹建立心肺转流取瘤栓；由于心脏内占位小，不需要停循环；但因下腔静脉端瘤体最大径大于下腔静脉管径，需要翻肝游离暴露下腔静脉来切开取栓，不可在更低的下端下腔静脉或髓静脉切开取栓。D、E型则需要个性化方案，至少需要联合开胸开腹心肺转流下手术；D型如下腔静脉段粘连不紧，打开右心房则可取出，反之也需要翻肝暴露下腔静脉，切开下腔静脉剥离；E型需要切开肺动脉取出瘤栓。复旦大学附属中山医院Li等21也提出一种分型，方法类似，以瘤栓在各个节段的直径大小关系分型，以此选择对应的手术方式，不同的是提出当心脏内瘤栓小于下腔段瘤栓直径和下腔静脉管腔直径时，可在小流量心肺转流下进行手术。分期、分型可以提示疾病的进展程度、病变范围，并可以指导手术方案、手术途径的选择，但分型应尽量简单化，便于推广和形成统一标准。七、治疗1.手术治疗：手术彻底切除肿瘤是治疗伴大血管受累的IVL的最佳选择。盆腔病变建议行彻底切除，无生育要求的女性多采用子宫双附件切除。病变累及大血管（骼静脉、肾静脉和下腔静脉）时，可选择剖腹探查+静脉内瘤栓切除+子宫及双附件切除术；部分累及部位较高（肿瘤进入右心房甚至右心室的）的患者，可选择联合开胸经血管或心房切除平滑肌瘤+经腹子宫双附件切除术。术前需明确肿瘤的血管累及部位，术中需仔细解剖、暴露熊血管及分支，探查有无瘤栓，以防术中瘤栓迁移或残留，并且术后视术前卵巢功能情况决定是否行激素替代治疗19,220临床实践中我们在部分病例中发现瘤栓内存在单向血流，术前超声见瘤体中心存在与瘤体纵轴平行的血流，术后标本证实瘤体中心空洞（图7）,需进一步观察研究。2激素治疗：对于无法实施手术、肿瘤残留和术后复发的IVL患者，建议行抗雌激素治疗。常用抗雌激素药物包括他莫昔芬、甲羟孕酮、促性腺激素释放激素激动剂等，临床观察发现其具有抑制静脉瘤栓生长等作用。目前，IVL的激素治疗多为试验性研究，多见于个案报道，有待进一步研究和总结.3.多学科协作：IVL诊疗需建立包括心脏外科、血管外科、妇科、肝脏外科、泌尿外科、超声科、放射科、麻醉科在内的多学科诊疗团队，参与术前评估、手术方案制定、术中协作手术、术后复查随访的完整流程。团队内的超声科医师和影像科医师熟悉瘤栓累及程度、病变范围的评估方法,可以探明瘤栓和血管壁的关系，精准测量瘤栓最大径，判断瘤栓来源于髓静脉或生殖静脉、有无进入肾静脉、是否粘连,对制定手术方案至关重要。妇科在术前评估子宫双附件切除的必要性和安全性，权衡年龄、生育需求、复发风险等，并在术中协助切除盆腔病灶和子宫双附件。肝脏外科则协助翻肝，暴露肝后端下腔静脉。妇科和泌尿外科协同评估盆腔占位是否广泛,与盆壁、膀胱有无粘连，有无压迫挤压输尿管，决定是否在术前1天置入输尿管支架预防术中损伤，术中必要时由泌尿外科修补膀胱，术后在泌尿外科门诊拔除输尿管，术中如发现肾静脉、肾门粘连压迫，由泌尿外科协助分离。心外科和血管外科负责手术主体部分，心外科建立心肺转流，血管外科分离下腔静脉或髓静脉，完整切除病灶。无论手术是否开胸，麻醉医师均可用经食管超声开展监测，了解瘤栓是否完全取出，心内或下腔静脉内有无瘤栓残余。八、预后伴大血管受累的IVL有潜在复发风险，术后需长期密切随访。肿瘤复发时间与病变是否残留关系密切，我院经验显示JVL复发率低，特别是切除卵巢和子宫的病例，基本无复发111目前尚无大宗和长期随访的数据，有待进一步总结和跟踪.对于复发病例，必要时可再次行手术治疗。九、总结和展望IVL临床表现多样,手术是首选治疗方案,术前要全面评估肿瘤累及范围，制定个体化手术方案和步骤，并需心外科、血管外科、妇产科、肝脏外科、泌尿外科和麻醉科等多学科协作治疗。IVL预后较好,但仍具有复发风险，需长期密切随访。作为一种罕见病，国内外学者对IVL的临床表现、诊疗经验、病理特征进行回顾性分析，并在分子水平进行了一定的研究，目前仍存在一些需进一步解决的问题。样本量不多、随访时间偏短，限制了对该病全生命周期的认识；发病机制尚未完全阐明，肿瘤起源不明，已有学说均停留在推论层面，缺乏有力证据；缺少疾病诊疗指南，统一、简便的分期、分型，规范的手术策略，均有待进一步总结。参考文献1Birch-HirschfeldFV.LehrbuchderpathologischenAnatomiefM.5thed.Leipzig:VogeL1896:266.2DurckH.UebereinkontinuierlichdurchdieunterehohlveneindasHerzVorwachsendesiFibromyomdesUterusJ.MuenchMedWochenschr,1907f23:1154.3NorrisHJ,ParmIeyT.Mesenchymaltumorsoftheuterus.V.Intravenousleiomyomatosis.Aclinicalandpathologicstudyof14casesJ.Cancer,1975,36(6):2164-2178.DOI:10.1002cncr.2820360935.4LimWH,LamaroVRSivagnanamVManifestationandmanagementofintravenousleiomyomatosis:asystematicreviewoftheliteratureJ.SurgOncolf2022,45:101879,DOI:10,1016j.suronc.2022.101879,5DengYfDongS,SongB.SurgicalstrategyforintravenouscardiacleiomyomatosisJ.HeartLungCirc,2021,30(2):240-246,DOI:10.1016j.hlc.2020.07.006.6LiB,ChenX,ChuYDfetal.Intracardiacleiomyomatosis:acomprehensiveanalysisof194casesJ.InteractCardiovascThoracSurgf2013,17(1):132-138.DOI:10.1093icvtsivt117.7KnauerEfBeitragE.ZuranatomiederUtersmyomeJ.ZBeitrGeburtshGynaekol,1903,1:696-735.8SitzenfreyA.UberVenenmyomedesUterusmitIntravaskularemWachstumJ.ZGeburtshilfeGynakol1911,68:1-25.9FukuyamaA,YokoyamaYFutagamiMfetal.AcaseofuterineIeiomyomawithintravenousleiomyomatosishistologicalinvestigationofthepathologicalconditionJ,PatholOncolRes,2011,17(1):171-174.DOI:10.1007s12253-010-9265-7.10KokawaK,YamotoM,YataCfetal.PostmenopausalintravenousleiomyomatosiswithhighlevelsofestradiolandestrogenreceptorJ.ObstetGynecol,2002,100(5Pt2):1124-1126.DOI:10.1016s0029-7844(02)02194-4.11MaG7MiaoQLiuX,etal.DifferentsurgicalstrategiesofpatientswithintravenousleiomyomatosisJ.Medicine(Baltimore),2016f95(37):e4902.DOI:10.1097/MD.0000000000004902.12YanoM,KatohT,NakajimaYfetal.Uterineintravenousleiomyomatosiswithanisolatedlargemetastasistotherightatrium:acasereportJ.DiagnPathol,2020,15(1):4.DOI:10.1186s13000-019-0913-2.13张晓东，方理刚，蔡胜等.静脉内平滑肌瘤病心脏受累的声像图特征J中国医学科学院学报2013,35(1):69-73.DOI:103881j.issn.1000-503X.2013.01.013.14LiRJ,ZhangCC,YangYfetal.Echocardiographicstudyofintravenousleiomyomatosiswithintracardiacextension:twocasereportsandreviewoftheliteratureJ.HeartLungCirc,2013,22:690-692.DOI:10.1016j.hlc.2012.11.018.15GeZ,WangYWangYetal.Diagnosticvalueofcontrast-enhancedultrasoundinintravenousleiomyomatosis:asingle-centere×periencesJ.FrontOncol,2022f12:963675.DOI:10.3389fonc.2022.963675.16WangH,NieRChenB,etal.Contrast-enhancedCTfindingsofintravenousleiomyomatosisJ.ClinRadiol,2018,73(5)503.e1-503.DO10.1016j,crad.2017.12.016.17LamPM,LoKW,YuMM,etal.Intravenousleiomyomatosiswithatypicalhistologicfeatures:acasereportJ.IntJGynecolCancer,2003,13(1):83-87.DOI:10.1046j.1525-1438.2003.13008.×.18王文泽，马国涛，肖雨，等.Bcl-2和血管内皮生长因子受体3在子宫静脉内平滑肌瘤病与普通型平滑肌瘤中的表达差异J.协和医学杂志,2014,(3):297-301.DOI:10.3969j,issn.1674-9081.2014.03.010.19马国涛，苗齐，刘兴荣，等.右侧心腔受累的静脉内平滑肌瘤病的外科治疗策畸几中国医学科学院学报,2016,38(4):438-443.DOI:10.3881j.issn.1000-503X.2016.04.013.20LiuJ,LiangM1MaG,etal.Surgicaltreatmentforintravenous-cardiacleiomyomatosisJ.EurJCardiothoracSurg,2018,54(3):483-490.DOI:10.1093ejctsezy084.21LiH,XuJ1LinQ,etal.Surgicaltreatmentstrategiesforextra-pelvicintravenousIeiomyomatosisU.OrphanetJRareDis,2020,15(1):153.DOI:10.1186s13023-020-01394-9.22张超纪，苗齐，刘兴荣，等.静脉内平滑肌瘤病延伸至右侧心腔5例报告J.中国肿瘤临床,2010,37(10):590-593.DOI:10.3969j.issn.1000-8179.2010.10.014.