脂代谢的代谢与肥胖发生的研究概况.ppt

脂代谢的代谢与肥胖发生的研究概况,（一）肥胖研究人员及动向（二）肥胖相关知识（三）肥胖与脂蛋白代谢的关系（四）肥胖基因与瘦素（五）代谢综合征与肥胖、脂肪因子的关系（六）脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究（七）肥胖的治疗,（一）肥胖研究前沿动向,国内对于肥胖及其并发症的研究人员（部分）,纪立农教授北京大学糖尿病中心主任北京大学人民医院内分泌科主任,目前主要从事内分泌的临床工作和糖尿病分子遗传学及糖尿病强化治疗的研究。,祝之明教授第三军医大学全军高血压代谢病中心主任大坪医院高血压内分泌科主任、博士生导师,主要从事高血压、代谢综合症、肥胖和糖尿病等心血管和代谢病的发病机制及临床研究。,张辰宇教授南京大学生命科学学院、模式动物研究所及分子医学研究所教授长江学者特聘教授、博士生导师南京大学生命科学学院院长,主要从事身体的能量代谢及细胞的能量代谢的分子作用机理及与之相关的疾病，如肥胖，糖尿病的发病机理方面的研究。,邹大进教授第二军医大学长海医院内分泌科主任、教授、主任医师、博士生导师上海市健康教育所肥胖病防治专家组副主任,致力于难治性糖尿病等内分泌疾病的研究与诊治，在肥胖病的诊断与治疗、糖尿病慢性并发症的防治等方面形成了自己的特色；特别是在肥胖病领域的基础研究和临床诊治居国内领先地位。,徐国恒教授北京大学医学部生理学系教授,研究细胞内脂滴及脂滴包被蛋白的细胞生物学，以及脂肪分解代谢、肥胖、糖尿病胰岛素抵抗的分子调控机制。,管又飞教授长江特聘教授北京大学医学部生理与病生理学系教授、科研主任北京大学糖尿病中心共同主任,主要从事糖尿病、高血压、代谢综合症和糖尿病肾病发病机制特别是代谢性核受体和前列腺素系统的研究。,李蓬教授清华大学生物科学和技术系教授与分子和细胞生物学中心主任香港科技大学生物系研究室主任,主要研究细胞程序死亡的机制、肥胖症以及糖尿病的分子机理。该研究室采用生化和分子生物学方法分离与细胞死亡有关的因子，并建立了小鼠模型，研究细胞程序死亡与生理代谢的关系，以及人体肥胖症和糖尿病的分子机理。,顾东风教授中国协和医科大学教授、博士生导师中国医学科学院阜外心血管病医院心血管病研究所循证医学部和群体遗传学研究室主任美国杜兰大学医学中心兼职教授,目前主要从事心血管病病因学、流行病学和人群防治研究，以及高血压和冠心病等疾病易感基因定位、基因和环境交互影响的致病作用研究。,（一）肥胖研究前沿动向,未来肥胖研究聚焦五大要点第一，肥胖成因和肥胖所导致的代谢紊乱危害性的基础研究。包括增重和肥胖的遗传学研究；肥胖患者发生并发疾病的遗传易感因素研究；遗传和环境因素相互作用在导致增重和肥胖发生中的机制研究；肥胖导致并发疾病的机制研究；脂肪分布和脂肪分存的机制研究；脂肪分存导致代谢综合征组分群集出现的机制研究；不同的饮食配方对体内能量代谢影响的机制研究；脂肪组织与体内其他器官、组织在调节能量代谢中相互作用的机制研究；在不同的能量代谢平衡条件下机体对代谢率调节的机制研究；肥胖通过影响炎症过程、神经免疫功能和交感神经系统而导致心血管和呼吸系统疾病的机制研究。上述研究成果可为肥胖易感个体的早期预警和个体化干预措施的制定，设计新的流行病学研究和临床试验，为开发新的减肥、预防和治疗肥胖并发疾病的药物提供新的思路。,（一）肥胖研究前沿动向,第二，肥胖的自然病程研究。包括肥胖发生的“关键时期”的研究，即通过对生命中所有的重要阶段，如胎儿期、新生儿期、儿童早期、青春期、成人早期、女性的妊娠期和绝经期进行研究，来确定与明显的增重和脂肪组织增加相关的关键时期和生命事件以及与该时期相关的生物标志物；肥胖自然病程的分子细胞分期研究，即对人的体重从正常到超重最后到肥胖的演变过程中，体内与能量代谢相关的生物分子和细胞功能的变化进行研究。上述研究可为寻找干预肥胖发生的最佳时机和从动态的角度去阐述肥胖的发生机制提供科学依据。第三，饮食和运动研究。包括对与体重增加相关的人类的摄食行为和心理因素的研究；对可行并可持续性地减轻和控制体重的饮食和运动方法的研究；减重手段的长期安全性研究；影响减重手段干预效果的生物、社会、家庭和心理因素研究；对能够准确、方便测量自由生活个体热量摄入和能量消耗方法的研究。上述研究将为最终确定通过安全和长期有效的个体化的生活方式来干预肥胖提供科学依据。,（一）肥胖研究前沿动向,第四，减重药物研究。对于一些需要治疗的肥胖患者来说，在通过生活方式干预不能有效地控制体重时，应采用减重药物长期治疗。在这方面需要研究减重药物长期使用的安全性和耐受性，进一步开发具有长久疗效和安全性的新减重药物。第五，肥胖的社会学研究。包括研究社会发展和生活环境的变化对人类摄食和体力活动的影响；研究其他因素如教育程度、个人的社会经济地位和精神状况与肥胖发生的关系；研究食品工业的发展（如快餐业）和商业营销策略（如广告、自动售货机）对人群中肥胖流行趋势的影响；研究政府的相关法规（如对学校自动售货机内含糖饮料销售的限制）的出台对相关群体肥胖流行趋势的影响。,（二）肥胖相关知识,1948年肥胖被国际疾病分类体系定义为一种疾病 1997年世界卫生组织肥胖问题报告：肥胖是一种严重公共卫生及医疗问题现代观点：肥胖=糖尿病（糖胖病）=冠心病=“代谢综合症”，可以认为肥胖是一种慢性疾病。,（二）肥胖相关知识,肥胖的定义：肥胖是指人体脂肪的过量储存，表现为脂肪细胞增多和（或）脂肪细胞体积增大，即全身脂肪组织块增大，与其它组织失去正常比例的一种状态。常表现为体重增加，超过了相应身高所确定的标准体重。肥胖一般分为遗传性肥胖、继发性肥胖和单纯性肥胖。,（二）肥胖相关知识,遗传性肥胖：主要指遗传物质（染色体、DNA)发生改变而导致的肥胖，这种肥胖极为罕见，常有家族性肥胖倾向。继发性肥胖：一般由内分泌代谢病的病因引起的称为继发性肥胖症。比如由于下丘脑病、垂体前叶功能减退引起的肥胖。单纯性肥胖：指无明显的内分泌和代谢性疾病的病因引起的肥胖，它属于非病理性肥胖。单纯性肥胖症与年龄、遗传、生活习惯及脂肪组织特征有关。平常我们所见到的许多肥胖者，大多数属于这种肥胖。这类肥胖又可分为体质性肥胖和获得性肥胖两类。体质性肥胖症：又称为脂肪细胞增生肥大型肥胖症或幼年起病型肥胖症。患者自幼一方面由于遗传因素，另一方面由于长期营养过度，从而引起全身脂肪细胞增生肥大而造成肥胖，该类型对胰岛素不很敏感，减肥治疗效果不明显。获得性肥胖症：又称为脂肪细胞单纯肥大型肥胖症或成年起病型肥胖症。患者自成年后一方面由于遗传因素，另一方面由于营养过度，从而引起躯干脂肪细胞肥大但无增生，该类型对胰岛素较为敏感，减肥治疗效果较为明显。,（二）肥胖相关知识,体重指数（BMI）BMI=体重（Kg）/身高（m）2理想体重(Kg)身高（cm）-105；或等于身高（cm）减100后再乘以0.9（男性）或0.85（女性）。实际体重超过理想体重的20者为肥胖。,体重过低 18.5正常 18.524.9超重 25 肥胖前期 2529.9 I度肥胖（中度）30.034.9II度肥胖（重度）3539.9 III度肥胖（极严重）40.0,1997年WHO公布,（二）肥胖相关知识,遗传 多基因（种族、性别）单基因 节俭基因环境 生活方式 饮食习惯 心理、社会形态医源性（药物、疾病）,肥胖发病机制,OBESITY,Genes,Monogenic syndromes,Susceptibility genes(many genes,each with small effect),Physical activity,Food intake,Environment/Lifestyle,肥胖的后果,心血管危险因素,呼吸系统疾病,心脏病,胆石症,激素分泌异常,高尿酸血症和痛风,糖尿病,中风,骨关节炎,癌肿,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,脂蛋白脂质与蛋白质结合在一起形成的脂质-蛋白质复合物。脂蛋白中脂质与蛋白质之间多数是通过脂质的非极性部分与蛋白质组分之间以疏水性相互作用而结合在一起。脂蛋白是血脂在血液中存在、转运及代谢的形式，检查脂蛋白不仅可以了解血脂的质与量，也能对其生物功能进行分析。血清脂蛋白经过超高速离心根据密度不同将脂蛋白分为乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。电泳法可以讲脂蛋白分为乳糜微粒、前脂蛋白、-脂蛋白和-脂蛋白。,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,脂蛋白的结构图,脂蛋白的电镜照片,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,脂蛋白的分类及功能乳糜微粒（CM）合成部位：小肠粘膜细胞，经淋巴系统进入血液 生理功能：将外源性甘油三酯转运至脂肪、心和肌肉等肝外组织而利用，同时将食物中外源性胆固醇转运至肝脏。极低密度脂蛋白（VLDL）合成部位：肝细胞 生理功能：转运内源性甘油三酯到肝外组织储存和利用。低密度脂蛋白（LDL）合成部位：在血浆中由CM的残余和VLDL的代谢物转化而来 生理功能：将肝脏合成的内源性胆固醇运到肝外组织，保证组织细胞对胆固醇的需求。高密度脂蛋白（HDL）合成部位：肝、小肠 生理功能：将肝外细胞释放的胆固醇转运到肝脏，这样可以防止胆固醇在血中聚积，防止动脉粥样硬化。,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,肥胖按脂肪组织积聚部位不同，肥胖症可分为二型：中心型肥胖（又称苹果型、内脏型、躯干型、上半身肥胖型、男性型等）外周型肥胖（又称鸭梨型、下半身肥胖型、女性型等）。中心型肥胖者的脂肪组织堆积以腹部为主；外周型肥胖者的脂肪组织堆积以外周，尤其是臀部、股部为主。,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,“apple shaped”,“pear shaped”,VS,Not all fat is the same,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,中心型肥胖和脂蛋白代谢异常的相关性肥胖者的血浆甘油三酯(TG)、胆固醇(Ch)、极低密度脂蛋白胆固醇(LDL-Ch)水平通常升高，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-Ch)则降低。1985年，Despres等将肥胖组分为中心型和外周型两组。发现仅前组的肥胖程度与HDL-Ch负相关，并且此负相关在男性更明显。因此男性有更明显的中心型肥胖趋势。肥胖者中的脂蛋白代谢异常说明肥胖是影响脂蛋白代谢的先决条件而中心型肥胖则是肥胖影响脂蛋白代谢的主要因素。,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,中心型肥胖导致脂蛋白代谢异常的机制脂蛋白脂酶的作用：脂蛋白脂酶分为脂蛋白脂肪酶(LPL)和肝甘油三酯脂酶(H-TGL)。前者功能是水解乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)中TG，后者除水解VLDL-TG外，尚可水解HDL中的TG及磷脂。中心型肥胖者通常体内LPL活性降低，H-TGL活性增高，使得脂肪分解减少，血浆TG、VLDL增高而HDL降低。腹部脂肪组织代谢特点及影响：腹腔内脂肪组织具有肾上腺素能占优势和胰岛素抑制脂肪分解能力减弱的特点。故该部位脂肪分解形成自由脂肪酸(FFA)的能力明显高于其他部位的脂肪组织。由于人脂肪细胞可特异地结合HDL，且结合率与细胞体积成比例增加。中心型肥胖以脂肪细胞肥大为特点，故中心型肥胖的腹部脂肪细胞与HDL有更高结合率，HDL与脂肪细胞结合使酯化HDL-Ch摄入增加，此可能是血浆HDL-Ch水平降低的原因之一。,（三）肥胖症与脂蛋白代谢的关系,性激素和糖皮质激素的作用：雄激素活性增加是腹部脂肪积聚的原因之一，其机制为：(1)腹腔内的前脂肪细胞明显多于其他部位，这类细胞转化为脂肪细胞受雄激素活性的调节。(2)雄激素活性增加还可使腹腔内脂肪细胞肥大。其他一些原因如：总结：中心型肥胖较外周型肥胖有更明显的脂蛋白代谢异常，以腹腔内脂肪积聚型的脂蛋白代谢异常最严重。多种因素参与了中心型肥胖脂蛋白代谢异常的形成。,高胰岛素血症和胰岛素抵抗的作用,载脂蛋白多态性的影响,（四）肥胖基因与瘦素,肥胖基因：指其所编码蛋白质是一种食欲与能量平衡调节途径的组成部分，而这种途径的失衡直接或者间接导致机体脂肪的积累和体重增加。目前科学家已发现多个与人的食欲及体重调节有关的基因，如OB基因、UCP基因、FTO基因、LEPR基因、PC1基因、POMC基因和MC4R基因等。,（四）肥胖基因与瘦素,OB基因的结构与功能小鼠ob基因位于第6号染色体，长度为4.5kb，其编码蛋白质含有167个氨基酸，命名为瘦素，分子量为16.0KD。瘦素具有抑制食欲，减少摄食量，促进能量消耗、抑制脂肪合成的作用。研究发现先天性肥胖小鼠，ob基因第105位点的密码子发生突变，由CGATGA(翻译终止信号)人的ob基因定位于第7号染色体长臂（7q31.3），在人类基因组中为单拷贝，全长约20kb，含有3个外显子，外显子全长4240bp。ob基因具有高度保守性，小鼠、大鼠和人的同源性高达83%。ob基因只在脂肪组织中表达，其编码产物瘦蛋白是一种分泌性蛋白，即瘦素（Leptin），或瘦蛋白，是由167个氨基酸残基组成的。瘦素在脂肪组织合成后，分泌到血液中，在血液中与其受体结合。,（四）肥胖基因与瘦素,瘦素瘦素的发现及概述1950年，Ingalls等人发现了一只近亲繁殖的小鼠食欲亢进、过度肥胖(体脂含量超过50)，并患有糖尿病和不育症。这种小鼠的肥胖是由一个基因发生了隐性突变引起的，故将此基因称为肥胖基因(obese gene，ob基因)，这只小鼠也因此得名obob小鼠。1966年，Hummel等人发现obob小鼠的近亲dbdb小鼠也发生了肥胖症，且出现高血糖。1973年，Jackson实验室的Coleman用obob小鼠和dbdb小鼠联体生活(交叉循环)法做了开创性研究。结果表明obob小鼠采食量和体重均下降，但dbdb小鼠仍保持较高的采食量和体重。Coleman据此推断：obob小鼠不能在脂肪组织生成循环因子，但其神经中枢对循环因子有应答效应，因此采食量减少；然而，dbdb小鼠在脂肪组织中可合成循环因子，但其神经中枢对循环因子无应答效应。这一论断直到1995年Tartaglia等人克隆了瘦素受体后才得到证实。,（四）肥胖基因与瘦素,1990年，Friendman报道，引起小鼠肥胖有五种单基因突变，分别为obese(ob)、diabetes(db)、fat(fa)、tubby(tub)和obese yellow(Ay)。1994年，Rockefeller大学的Zhang等人利用分子生物学方法成功克隆了小鼠和人的肥胖基因。该基因主要在白色脂肪细胞中表达，产物是一种由167个氨基酸残基组成、分子量16000道尔顿的蛋白质激素。因该物质能使动物变瘦，故被命名为“瘦素(Leptin)。“Leptin”源于希腊字“Leptos”意为“瘦”。肥胖型(obob)小鼠由于其ob基因在第105位发生由C-T 的突变，使该位点的精氨酸密码子CGA 转变为终止密码子TGA。这种突变，使ob基因表达产物活性丧失，即没有了瘦素分泌，所以表现为肥胖。1997，剑桥大学Montague等人报道了两例有血缘关系的超级肥胖儿童(女孩8岁，男孩2岁)，第一次在人类肥胖患者中发现瘦素基因的病理性变异。这两名儿童的血清瘦素水平很低，测定其瘦素基因序列，发现第133个密码子处缺失了一个G，导致表达产物中132位甘氨酸(Gly)后直到终止子之间的一段14个氨基酸的误译。这两名儿童都是obob纯合子，出生时体重均正常，但不久就食欲亢进，体重猛增，伴随着高胰岛素血症，与obob小鼠表现型十分相似。其家族中携带瘦素基因杂合子成员(包括四位父母和其中一名儿童的姊妹)均无明显肥胖表现，这与obob小鼠的遗传规律是一致的。,（四）肥胖基因与瘦素,瘦素对动物能量代谢的调控作用 瘦素具有降低动物食欲、提高能量代谢效率、增加能耗、减少脂储，减轻体重等作用。瘦素可通过下丘脑调节采食量，也可直接作用于脂肪组织而增强脂肪代谢，消耗脂肪。Wang等人（1999）证明，当血中瘦素在正常水平时，瘦素主要通过对下丘脑的作用来抑制摄食，对脂肪代谢无直接作用。但若血中瘦素高于正常水平，瘦素就可通过对下丘脑和直接对脂肪组织作用，一方面减少采食量，另一方面通过增强脂肪代谢来消耗体脂。瘦素对动物能量代谢的调控机制如下：瘦素主要由白色脂肪细胞分泌，进入血流，转运到脑部，在此处抑制神经递质如神经肽Y的释放，因此可抑制动物摄食、刺激生热作用，增加活动量。这一作用可引起体脂量减少，刺激某些其他内分泌或旁分泌信号，从而抑制脂肪细胞合成和分泌瘦素。瘦素也可能直接影响周围组织如肝脏、骨骼肌的代谢和功能。,（四）肥胖基因与瘦素,（四）肥胖基因与瘦素,瘦素受体瘦素受体的主要功能是与瘦素结合，使瘦素发挥调节动物的摄食、能量代谢、脂肪存储、生殖、造血等作用。人的瘦素受体由1165个氨基酸残基构成，与小鼠有将近80%的同源性。目前已知的瘦素受体有6种亚型，其中最主要的是短型瘦素受体和长型瘦素受体。短型瘦素受体短型瘦素受体大量存在于人的卵巢粒层，提示瘦素对卵巢有直接作用，影响生殖机能。短型瘦素受体也存在于造血组织中，表明瘦素对造血和免疫系统的发育有重要作用。长型瘦素受体长型瘦素受体主要分布在大脑，特别是在下丘脑的弓状核和室旁核这两个调节摄食和代谢的区域,（四）肥胖基因与瘦素,章孝荣等人（2002）的研究表明：长型瘦素受体mRNA在大鼠胃和十二指肠黏膜和黏膜下层广泛表达，因而可推论，瘦素调节动物摄食和能量代谢可能存在中枢途径和外周途径。在消化系统，瘦素可与存在于胃肠组织的瘦素受体相互作用参与胃肠功能的调节。,（四）肥胖基因与瘦素,瘦素抵抗 1996年，Considine等人测定了正常体重人和肥胖患者血清瘦素浓度和腹部脂肪细胞内瘦素mRNA的含量，发现这两项指标均与机体脂肪含量呈极显著的正相关性（P0.001）；并发现肥胖患者体重下降，其血浆中瘦素和瘦素mRNA水平也降低。越来越多的试验证明：大多数肥胖患者体内并不缺乏瘦素，相反其瘦素水平高于正常人群，这表明体内存在瘦素抵抗。发生瘦素抵抗的可能原因如下：瘦素由血液运输到脑中的通道障碍（血脑屏障缺陷）。瘦素在血流中与血清成分结合而减弱瘦素的生物学作用（循环缺陷）。瘦素信号转导通路缺陷。瘦素受体的下游缺陷（效应器缺陷）。,（四）肥胖基因与瘦素,实例LeptinThree first-degree cousins（姓）from one large Turkish pedigreeShown to be leptin-deficient Initial body weight,125 kg on averageDaily leptin injection for ten months,（四）肥胖基因与瘦素,Patients Before Treatment,（四）肥胖基因与瘦素,After three months of treatment,Ten months later,the cousins have lost nearly half their body weight.,（四）肥胖基因与瘦素,After Ten Months of Treatment,（四）肥胖基因与瘦素,Body Weight Over the 10 Months of Treatment,（四）肥胖基因与瘦素,UCP gene解偶联蛋白基因(Uncoupling protein gene、UCP gene),（四）肥胖基因与瘦素,这五种解偶联蛋白在机体内的综合作用，可能就决定了一个人的整体代谢率，决定了热量消耗，从而也就决定了一个人的肥胖倾向。UCP2、UCP3表达活性降低可能是肥胖发生的部分原因。研究发现，铬和铁能明显增强UCP2或UCP3的表达。,（四）肥胖基因与瘦素,FTO geneFTO基因(Fat Mass and Obesity Associated），是一种与肥胖相关的等位基因，由英国牛津大学马克麦卡锡等研究人员首先鉴别出来，并发表在2007年4月的Science杂志上。FTO基因会抑制新陈代谢，降低能量消耗效率，导致肥胖。研究发现FTO的等位基因定位在16号染色体上，一个副本来自父体，另一副本来自母体，呈双螺旋结构。体内FTO基因变异的人，如果两个副本均变异，其肥胖的几率会比那些无变异副本的人高出70之多。如果FTO基因只有一个副本变异，与无变异副本的人相比，肥胖的几率也要高出30。研究发现FTO基因使人缺乏对食欲的控制。正常的“一日三餐”无法消除FTO基因携带者的饥饿感，导致他们不停进食，并导致肥胖。FTO基因对食欲的影响与年龄、性别、社会经济背景或身高体重指数无关。,（四）肥胖基因与瘦素,2010年4月8日，北京生命科学研究所研究员柴继杰博士的实验室，与天津大学药物科学与技术学院副教授雷晓光博士的实验室进行合作，首次解析出FTO基因的蛋白质晶体结构和功能。这一最新研究成果4月8日在国际著名科学杂志Nature上发表，这也是世界上首次对“肥胖蛋白”基因FTO的成功解析。主要从事FTO蛋白质的晶体结构和该蛋白质的脱氧核糖核酸（DNA）去甲基酶活性机制的相关研究工作。这是一项具有开创性的工作，将为针对通过选择性抑制FTO蛋白质功能而设计小分子药物化合物奠定重要的基础。,柴继杰 博士北京生命科学研究所研究员,雷晓光 博士天津大学药学院药物化学系副教授北京生命科学研究所研究员,化学中心主任,（四）肥胖基因与瘦素,价值意义：了解FTO基因变异与肥胖症如何相关，可帮助认识与控制肥胖相关的新途径。FTO的功能仍然还是有许多值得研究。研究人员还不清楚携带这种基因的人，燃烧热量的效率是否较低，或是他们的食量大。这个基因可能成为新的减肥药的一个有用靶标。,（五）代谢综合症与肥胖、脂肪因子的关系,肥胖及其并发症,脂肪因子的水平升高与降低,代谢综合症,原因,结果,中间桥梁,（五）代谢综合症与肥胖、脂肪因子的关系,代谢综合症（metabolic syndrome,MS）是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱，在临床上出现一系列综合征，即称代谢综合症。代谢综合症（MS）是一组复杂的代谢紊乱,其病理生理学机制尚不完全清楚,美国AHA、心肺及血液研究所和ADA联合召开的顶级专家会议讨论后认为主要有三种可能：肥胖和脂肪组织功能异常胰岛素抵抗（IR）一些独立危险因素的共聚,遗传和环境因素都在其中发挥作用。许多MS患者都存在肥胖、营养过剩、贮脂过多等异常。脂肪在胰岛细胞堆积可导致细胞分泌功能受损；在骨骼肌和肝脏堆积可致IR；肝脏贮脂过多还可导致血脂异常；血脂升高可致血栓形成和炎症状态,肥胖还可致高血压。这些异常深层次的病理机制均可能与脂肪组织功能异常有关。,胰岛素抵抗,中心型肥胖,低HDL-胆固醇,微量白蛋白尿，等,高VLDL甘油三脂,高血压,危险因素,心、脑血管疾病,代谢综合症的冰山,2型糖尿病IGT,（五）代谢综合征与肥胖、脂肪因子的关系,脂肪组织既是能量储存中心，又具有强大的内分泌功能，可分泌多种蛋白激素如瘦素、脂联素、抵抗素以及众多细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-)、白介素6(IL-6)、血管活性分子如1型纤溶酶原激活抑制因子(PAI-1)和脂质成分如游离脂肪酸（FFA）等,这些脂肪因子通过内分泌、旁分泌和自分泌途径参与维持机体众多生理功能,包括调节胰岛素作用、糖脂代谢和能量平衡,调节血管活性、血压、免疫、炎症反应及凝血机制,共同维护内环境的稳定。以脂肪因子为切入点研究肥胖与Ms的关系己成为当前热点。对这些脂肪细胞产物的深入研究，使人们彻底改变了认为脂肪仅是一种惰性组织的陈旧观念，白色脂肪组织实际上处于一系列内分泌、旁分泌和自分泌信号的中心位置，形成脂肪-下丘脑、脂肪-胰岛、脂肪-肌肉、脂肪-肝脏、脂肪-心脏、脂肪-血管内皮等的对话。多种局部和系统的代谢-免疫信号与神经内分泌系统组成了复杂的代谢-神经内分泌-免疫网络。此种网络具备一定的层次性，若一旦失控，便会造成肥胖症和代谢综合症，同时表现为脂肪细胞产物的增高或降低。,（五）代谢综合征与肥胖、脂肪因子的关系,游离脂肪酸（FFA）：脂肪细胞释放FFA水平升高可致高胰岛素血症和IR已被证实。从脂肪组织尤其是内脏脂肪组织中释放出的代谢产物游离脂肪酸(FFA)自脂肪组织外流至心脏、肝脏、胰岛、肌肉以及血管等处并积聚是造成肥胖相关并发症的重要原因。FFA外流至其他脏器有部份是源于脂肪细胞内因子的旁分泌作用、影响脂肪细胞脂肪合成酶和溶脂酶平衡的结果所致。TNF-和IL-6：是脂肪细胞表达的炎性细胞因子。TNF-直接影响胰岛素信号转导的级联反应，IL-6促进内皮细胞间的粘附等。肥胖时高表达，可通过诱导靶细胞产生细胞因子信号抑制子-3介导胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化，直接阻止正常的胰岛素受体酪氨酸磷酸化而干扰受体后的信号传导，从而抑制胰岛素依赖的葡萄糖转运；二者还可加速脂溶，增加FFA释放而加重IR。,（五）代谢综合征与肥胖、脂肪因子的关系,瘦素：是脂肪细胞分泌的饱感信号（在前面已经论述过），最重要的作用是通过下丘脑抑制食欲、增加能量消耗而减轻体重，此外还有启动青春发育，调节免疫和炎症的作用。瘦素还可抑制胰岛素分泌，促进内脏脂肪分解，减少非脂肪细胞TG的堆积。瘦素基因缺陷致瘦素缺乏的个体表现为缺少饱感、极度肥胖、IR和MS,瘦素治疗可以逆转。国外的一些临床研究显示,大多数肥胖者表现为高瘦素血症可能存在瘦素抵抗，高瘦素血症与高血压、MS以及冠心病相关。抵抗素：具有抵抗胰岛素作用，可能与胰岛素敏感组织上的受体结合后，对胰岛素通路的一个或几个位点起作用，抑制胰岛素刺激脂肪细胞摄取葡萄糖的能力，抵抗素可能是肥胖与2型糖尿病（DM）之间的一个但不是唯一的连接点。,（五）代谢综合征与肥胖、脂肪因子的关系,脂联素：在目前已知的多种脂肪细胞蛋白产物中，除瘦素外，特别引人关注的是脂联素(adiponectin)。首先脂联素基因仅于白色脂肪组织中表达，其基因转录物apM为在脂肪组织中表达最丰的转录物，脂联素在血浆中的浓度(225 mgL)也为脂肪分泌蛋白中最高者，约占总血浆蛋白的0.01，为瘦素浓度的1000倍。瘦素作为一种体内自然存在的激素，无疑有它的优势，之所以治疗效果不理想主要原因是大部分肥胖患者血中瘦素不低反升，存在“瘦素抵抗”。而脂联素的情况则完全不同，在不同种族的肥胖几乎毫无例外地表现为脂联素浓度的下降。在实验性动脉粥样硬化模型中,血浆脂联素水平与甘油三脂和低密度脂蛋白成负相关关系,与高密度脂蛋白成正相关关系。给予脂联素治疗,明显降低血液甘油三脂和低密度脂蛋白含量,增加高密度脂蛋白含量,减轻动脉粥样硬化病变。脂联素本身作为药物的研究为肥胖和代谢综合症的治疗带来新的曙光。,（六）脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究,由于肥胖症患者体内血浆脂质（包括三酰甘油、胆固醇、游离脂肪酸等）含量明显升高，说明肥胖症患者体内存在着不同程度上的脂质代谢紊乱情况。因此治疗肥胖症的过程，实质上就是纠正患者体内脂质代谢紊乱的过程。肥胖是食物摄入和能量消耗不平衡所导致的疾病，即食物摄入大于能量消耗。从分子水平和能量代谢的角度来看，能量平衡的破坏导致合成大于分解，多余的脂肪酸和葡萄糖在脂肪细胞合成三酰甘油，并以脂滴的形式贮存在细胞内部，当三酰甘油含量超过一定限度，就会发展为肥胖。脂肪合成和分解代谢是脂肪在人体内代谢的主要生理过程，脂代谢通路相关的基因是目前肥胖候选基因研究的热点。近年来一些研究显示，该过程中某些重要的酶及其转录因子的基因表达增强或减弱会引起三酰甘油储存过量，最终导致肥胖。以下对这方面的研究进展进行综述。,（六）脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究,脂肪合成代谢相关基因合成三酰甘油的直接原料为-磷酸甘油和脂酰辅酶A，即甘油和脂肪酸的活化形式，主要由葡萄糖代谢提供。脂酰辅酶A的合成是在脂酸合成酶系催化下，以乙酰辅酶A为原料逐步缩合而成。乙酰辅酶A在乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FAS）作用下生成饱和脂肪酸，再在饱和脂肪酸脱氢酶作用下生成不饱和脂肪酸，随后不饱和脂肪酸活化成脂酰辅酶A。最终脂酰辅酶A与-磷酸甘油，在脂酰辅酶A转移酶和磷酸酶作用下合成三酰甘油。在上述三酰甘油合成以及物质转运过程中涉及的酶或转录因子的表达增强或减弱都会引起三酰甘油储存过量。研究发现，以下与脂肪合成代谢相关的基因突变可引起三酰甘油的过度储存。,（六）脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究,（六）脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究,过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARG）：PPARG在脂肪细胞中高表达。多种参与脂肪酸转运和代谢的基因在转录水平受PPARG调控，如脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（AFABP）、脂肪酸转运蛋白（FATP）、脂蛋白脂酶（LPL）等，可以增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达，刺激细胞对脂肪酸的摄取和向脂酰辅酶A的转化。PPARG还能选择性诱导LPL基因在脂肪组织的表达，调节脂肪细胞的信号转导，减缓脂解速度，从而降低游离脂肪酸的量。PPARG在脂肪细胞的高表达可使脂肪细胞中三酰甘油的合成增加，脂肪细胞的体积增大而引起肥胖。,（六）脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究,固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）：SREBP是重要的核转录因子之一，能与脂质合酶基因的启动子/增强子的固醇调节元件结合，激活靶基因转录，特异性调控胆固醇和脂肪酸代谢。哺乳动物基因编码的SREBP有3种亚型：SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2。SREBP-1a主要调控胆固醇和脂肪酸合酶以及低密度脂蛋白受体的基因转录，能够促进胆固醇和脂肪酸的合成；SREBP-1c选择性调控脂肪酸、三酰甘油以及糖代谢中酶的基因表达水平，通过作用于启动子，选择性活化脂质合成相关酶基因。SREBP-2基因主要参与胆固醇合成酶的基因调控，促进胆固醇的合成。这三类基因编码的SREBP与肥胖关系密切。胰岛素诱导基因2（INSIG2）：胰岛素诱导基因（INSIG）包括INSIG-1和INSIG-2。INSIG蛋白是内质网上的膜蛋白，能与胆固醇调节元件结合蛋白（SREBP）的裂解活化蛋白（SCAP）结合，并且被羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶降解，从而阻止SREBPs进入高尔基体，影响脂质合成。,（六）脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究,Insulin increases SREBP1 levels and activates de novo FA synthesis.Insulin elevates SREBP1 mRNA and mature SREBP1 levels,which in turn increases expression of FA biosynthetic gene expression.The product of the reaction catalysed by ACC,malonyl-CoA,is a powerful inhibitor of the mitochondrial FA importer CPT-1,blocking FA oxidation.Thus,control of FA synthesis and oxidation can be integrated through a single mechanism.,（六）脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究,其他：A型核纤层蛋白（LMNA）、糖皮质激素受体/核受体3C1（GR/NR3C1）、无翼型MMTV整合位点家族成员10B基因（WNT10B）、叉头框C2（FOXC2）基因也是脂肪合成代谢中起作用的肥胖候选基因。脂肪分解代谢相关基因脂肪的分解是三酰甘油最终转化成乙酰辅酶A的过程，即储存在脂肪细胞的三酰甘油（TG），被脂肪酶如激素敏感脂肪酶（HSL）水解为游离脂肪酸（FFA）和甘油。脂肪酸在脂酰辅酶A合成酶或连接酶作用下活化生成脂酰辅酶A，在过氧化物酶体或线粒体中氧化酶作用生成乙酰辅酶A。研究发现以下与脂肪分解代谢相关的基因突变可减少三酰甘油的分解，导致三酰甘油的过度储存。,（六）脂代谢通路基因与肥胖的相关性研究,肾上腺素能受体基因（ADRB1、ADRB2、ADRB3）：肾上腺素能受体是与鸟嘌呤核苷蛋白（G蛋白）耦联的受体家族成员之一，广泛分布于脂肪细胞。它与儿茶酚胺结合后激活腺苷酸环化酶（AC）使环磷酸腺苷（cAMP）生成增多，进一步激活蛋白激酶A，作用于多种脂代谢相关的酶类、离子通道及转录因子，从而促进脂肪分解。肾上腺素能受体基因基因突变可减少三酰甘油的分解，导致三酰甘油的过度储存。围脂滴蛋白（PLIN）：围脂滴蛋白（PLIN）是一种磷脂蛋白，是脂滴相关蛋白家族的核心成员之一。PLIN定位于脂滴表面的高磷酸化蛋白，对脂肪组织中三酰甘油的代谢有调节作用。其覆盖在脂肪细胞内脂滴表面，并保护它们免受水解。基础状态下未磷酸化的PLIN可能在脂滴表面形成一种“屏障”，阻止脂肪酶（如HSL等脂酶）接触到脂滴内的三酰甘油，从而抑制脂肪分解。PLIN基因位于人染色体15q26区域。研究显示，在肥胖个体的脂肪组织中PLIN的表达增加。其它：G蛋白3亚基基因（GB3）、激素敏感脂肪酶（HSL）基因等也是脂肪分解代谢中起作用的肥胖候选基因。,（七）肥胖的治疗,饮食治疗运动治疗药物治疗外科手术治疗,（七）肥胖的治疗,饮食治疗食物选择：谷类蔬菜畜禽肉、鱼虾、蛋类奶类、豆类油烹调：简单、不煎不炸、低热卡进食：少、慢,（七）肥胖的治疗,运动治疗有氧运动，循序渐进，长期坚持。,