慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南》解读.ppt
慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南主要内容解读,背景,自1842年在英国爱丁堡慢性肺曲霉病（CPA）首次被确认为致命性疾病以来，CPA的诊治逐渐取得进展。早期伊曲康唑的开放性试验没有标准的疗效标准，显示部分临床获益而没有影像学改变。2003年提出了病人诊断和分类标准，后来提出了疾病的改进标准和分类。已估计全球CPA合并肺结核（患病174万），合并变应性支气管肺曲霉病（ABPA）（CPA患病411000）、结节病（CPA患病72000），表明这些CPA全球负担已成为国际性问题。鉴于以上背景，欧洲临床微生物学和感染疾病会(ESCMID)与欧洲医学真菌学联盟及欧洲呼吸学会(ERS)合作，制定本指南。,CPA定义,单纯肺曲菌球 非免疫受损的病人，有较少或没有症状，含有真菌球的单发空洞，具有曲霉菌血清学和微生物学依据，至少观察3个月没有放射影像学的进展。,单纯肺曲菌球，在左上叶结核后疤痕性肺不张内形成，伴有囊状支气管扩张。患者由于反复咯血经电视辅助胸腔镜行外科切除手术并需要进行抗凝治疗。,CPA定义,慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）单发或多发的肺空洞（薄壁或厚壁），空洞内可能包含一个或多个曲菌球或不规则的腔内物质，具有曲霉菌血清学和微生物学依据，有明显的肺部和全身症状，至少3个多月的观察显示放射影像学进展（新发空洞，空洞外周浸润增加及纤维增生增加）。,2007 a）与2012b)胸片显示慢性空洞性肺曲霉病明显进展。2007年以前的胸片（例如1990s）示“上叶纤维化”，但诊断不明确。在两张胸片中可看到左肺大空洞伴胸膜增厚，2012年胸片示在大空洞下方又发现了小空洞及左上叶收缩。右侧显示大空洞分隔形成伴一些胸膜增厚。两侧空洞均没有发现真菌球。,2007年 2012年,CPA定义,慢性空洞性肺曲霉病患者，有吸烟史，既往有堪萨斯分支杆菌感染，营养不良和肝硬化。病人有几次大咯血发作，已经动脉栓塞以及长期伏立康唑治疗。典型双侧真菌球（(*），左侧真菌球几乎填满空洞。右侧空洞壁不规则（a），显示曲霉菌在空洞内表面生长。真菌球与增厚的胸膜（白色粗箭）及肺泡实变比较（箭头），密度降低。注意增粗的体动脉（白色细箭）。,CPA定义,右上叶慢性空洞性肺曲霉病 可以看到多发空洞，真菌球位于最大空洞内。空洞壁不能与增厚的胸膜或邻近肺泡实变区分开。胸膜外脂肪密度显著降低（白箭头）。*:扩张的食管不能与旁边空洞相混肴。,CPA定义,既往行左上肺切除术病人，示空洞壁不规则，曲菌球表现为粗糙及不规则的网状影。注意空洞壁上方的胸膜增厚，图a）和CT b）左上肺肺窗轴位。,CPA定义,慢性空洞性肺曲霉病中的曲菌球。真菌球表现为左上叶密实卵圆形团块影，周围有空气新月体即空气半月征环绕（a），位于厚壁及稍不规则的空洞内。应用对比造影剂后，注意曲菌球的非依托位置未强化 b）。,CPA定义,慢性纤维化性肺曲霉病（CFPA）合并CCPA并至少有两个肺叶的严重纤维化性破坏，导致主要肺功能丧失。单发空洞并一个肺叶的严重纤维化性破坏，被简称为CCPA影响的肺叶。纤维化通常主要表现为肺实变，但可能看到周围纤维化的大空洞。,慢性纤维化型肺曲霉病合并慢性空洞性肺曲霉病，患有肺结核、轻度慢性阻塞性肺疾病。1998年2月至1999年5月，整个左肺呈浑浊性阴影，1998年2月显示左上肺空洞伴液平。左肺经皮肺活检显示慢性炎症，没发现肉芽肿或真菌菌丝。,CPA定义,慢性纤维化性曲霉病并肺不张及整个左肺纤维化，继发于未治疗的慢性空洞性肺曲霉病。空洞内包含曲霉菌丝。,CPA定义,曲霉结节 单个或多个结节（3 cm），可能有或没有空洞，是CPA不常见类型。这些结节影可能与结核、肺癌、肺球孢子菌及其它疾病相似，只能用组织学才能明确诊断。尽管常出现坏死，但不表现为组织侵袭。,肺窗连续轴位显示曲霉结节，其大小及边缘均不一致。1例病人既往有中叶支气管扩张和疤痕性肺不张，示真菌球填塞在空洞内，空洞壁厚薄不一。,CPA定义,右上肺肺窗轴位。右上肺结节，边缘不规则，有毛刺，手术切除后已证实为曲霉结节。,CPA定义,慢性肺曲霉病表现双上肺团块影，部分坏死及左肺空洞。a）胸部CT。b）增强后纵膈窗轴位。,CPA定义,亚急性侵袭性肺曲霉病（SAIA)定义 轻度免疫缺陷的侵袭性肺曲霉病患者，发生在1-3个月，具有可变的影像学特征，包括空洞、结节、有“脓肿形成的进展性实变”。活检发现受侵袭肺组织中的菌丝，微生物学检查表现侵袭性肺曲霉病的特征，血液（或呼吸液）曲霉菌半乳甘露聚糖抗原试验强阳性。解析：曾被称为慢性坏死性或半侵袭性肺曲霉病。SAIA 出现在轻度免疫受损的病人或非常虚弱的病人，与CCPA有相似的临床和影像学特征，但其疾病进展较快。SAIA通常发生在糖尿病、营养不良、酗酒、高龄、长期使用糖皮质激素或其它免疫抑制剂、慢性阻塞性肺疾病、结缔组织性疾病、放疗、肺结核分支杆菌感染或HIV感染的病人。在病人血液中很可能检测到曲霉菌抗原，活检标本显示菌丝侵袭肺实质。,CPA定义,亚急性侵袭性曲霉病，肝细胞癌病人使用索拉菲尼治疗。a)胸片显示右上肺不规则大空洞影，在使用索拉菲尼治疗期间，患者具有多重症状6周以上。b)CT扫描显示在几乎正常的肺组织背景下，可看到两个空洞，壁稍厚，洞壁外边缘不规则以及空洞内一些物质。,CPA定义,不同分型CPA之间的相互重叠,CPA诊断,胸部影像学（最好是CT）符合CPA的表现。曲霉菌感染的直接依据或一种对曲霉菌属的免疫应答检测结果并排除其它诊断。此外，一般至少发病3个月，发病时间可以推断，依据于症状或影像学异常进展。患者没有因HIV感染、肿瘤化疗或免疫抑制治疗导致的免疫受损。一些病人有不同程度的免疫抑制，建议每天10mg泼尼松龙（或同等量的其它药物）作为临床治疗的临界值。如果没有应用抗真菌药物控制，间歇性高水平的免疫抑制可能加速CPA的进展。,CPA诊断单纯曲菌球,影像学发现，3个月内无影像学进展。曲霉菌IgG或沉淀试验阳性 如果抗体检测阴性，则需要查找曲霉菌感染的其它依据。,可以确诊90%以上的病人,CPA诊断CCPA,影像学发现并排除其它诊断，至少观察3个月发现有影像学进展。曲霉菌Ig G或沉淀试验阳性、曲霉菌抗原或呼吸道液体DNA强阳性。经皮或空洞切除活检标本镜下发现曲霉菌丝或曲霉菌属生长。呼吸道样本发现与曲霉相一致的菌丝和/或曲霉菌属生长和/或曲霉菌属PCR检测阳性。,CPA诊断SAIA,免疫受损病人（或者极度虚弱病人）。影像学发现，1-3月内病变有进展。血液（或呼吸液）曲霉菌半乳甘露聚糖抗原试验、曲霉抗体阳性。组织学发现菌丝侵犯肺实质。,CPA鉴别诊断,慢性空洞性组织胞浆菌病、副球孢子菌病和球孢子菌病影像学和临床表现与CPA相似。1.根据地理位置和旅游史。2.抗体/抗原检测。3.呼吸道分泌物真菌培养。,CPA鉴别诊断,分支杆菌感染（肺结核、NTM）1.病史：肺结核或NTM感染可能在前，其后或偶 尔同时并发CPA。2.肺标本涂片、分支杆菌核酸扩增和培养。3.诊断分支杆菌感染不能排除CPA。其它：坏死性肺癌、肺梗死、血管炎和类风湿小结 等。CPA常并发其它细菌感染如：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌等。所有这些感染几乎都需要治疗，但不能否认CPA的诊断。,组织学、显微镜检查、培养和PCR在呼吸道样本CPA诊断中的作用,经支气管镜检查标本发现真菌多见于感染而不常见于定植。从呼吸道痰标本分离丝状真菌的常规处理程序对于曲霉菌气道感染诊断率较低。从唾液分离痰栓并150mg等分直接接种到马玲薯葡萄糖琼脂培养基上可使曲霉菌产生量增多。抗真菌治疗期间真菌培养阳性与唑类抗真菌药耐药有关。,组织学、显微镜检查、培养和PCR在呼吸道样本CPA诊断中的作用,分子检测方法（如PCR）的敏感性高于培养方法。在抗真菌感染治疗期间检测到PCR强信号则与抗真菌耐药显著相关。病变活检或切除标本能区分亚急性侵袭性曲霉病和CCPA。,半乳甘露聚糖抗原对CPA诊断的作用,BAL半乳甘露聚糖曲霉菌属抗原（GM）检测的敏感性和特异性分别为77.2%和77%。血清中则分别为66.7%节63.5%。BAL而非血清GM应该在CPA诊断中得到应用。,CPA抗体诊断,抗曲霉菌抗体的出现能区别曲霉感染和定植病人，其诊断感染的阳性预测值为100%。所有CPA及SAIA疑似病人都应当做烟曲霉IgG抗体或沉淀素检测。抗体滴度与疾病的严重程度关系不大。抗体滴度急剧升高通常是治疗失败或复发的迹象，但在开始改变治疗前要重复测定。,CPA治疗及疗效评估推荐,决定使用口服三唑类药物治疗取决于患者疾病类型或临床表型以及适合于手术治疗的病人。门诊口服三唑类治疗可能对进展性和/或有症状的CPA患者从治疗中获益。口服伊曲康唑可能对预防或治疗致死性咯血有效(SoR A和 QoE II)。,CPA治疗及疗效评估推荐,口服三唑类现在被认为是CCPA的标准治疗。研究发现，口服伊曲康唑在症状改善及影像学改善及稳定方面优于保守治疗。在几种研究中发现口服伏立康唑作为CCPA的原发治疗(SoR A 和 QoE II)也有效且耐受性好。一项回顾性队列研究显示口服泊沙康唑可能是一个潜在的替代治疗方法(SoR B和QoE II)。,CPA治疗及疗效评估推荐,伊曲康唑长期治疗在稳定CFPA病人一般状况方面可能受益，但对呼吸困难改善则有限。SAIA治疗等同于急性肺曲霉病。一些队列研究发现SAIA病人长期口服伊曲康唑有一定疗效。一项前瞻性多中心研究证实，SAIA病人口服伏立康唑疗效显著高于CCPA病人。,CPA治疗及疗效评估推荐CPA抗真菌治疗的疗程,初始推荐最低4-6个月的口服三唑类治疗(SoR A 和 QoE I)。在次期间如果出现病情恶化，被视为治疗失败，要使用另一种治疗方案。有轻微疗效的病人应当使初始疗程延长到9个月。对于有效者，持续长期治疗是必须的，其预后较好(SoR B和 QoE II)。病情稳定的病人可能不会从长期治疗中获益。,CPA治疗及疗效评估推荐CPA静脉用药治疗方案,主要用于病情进展、治疗失败、不能忍受三唑类药物或对三唑类药物耐药的CPA病人。两性霉素B或棘白霉素类是三唑类的替代药物及专用静脉药物。CPA病人静脉应用米卡芬净（micafungin）与静脉应用伏立康唑短疗程（2-4周），发现疗效相当（60%与53%），但安全性显著提高。,CPA治疗及疗效评估推荐CPA静脉用药治疗方案,一个小双盲随机对照试验显示卡泊芬净在改善CPA亚型健康状况方面与米卡芬净一样有相同的疗效。在复合性结节病相关的CPA病人特异性治疗方面已提出静脉应用卡泊芬净联合口服三唑类维持治疗的周期性疗程方案。在唑类药物治疗后，CPA病人短疗程静脉应用二性霉素B脂质体（平均每天剂量3 mgkg1，疗程17天）临床疗效达到65%，尽管出现32%的不可逆的急性肾功能损害。,CPA治疗及疗效评估推荐CPA空洞局部治疗,对于没有咯血倾向的病人可在曲菌球空洞内灌注抗真菌药(SoR C和 QoE II)。一些临床研究已报道，当全身应用抗真菌药无效或由于不良反应而停止使用时，可把抗真菌药物灌注肺空洞内以治疗真菌球。灌注可经支气管镜引导通过支气管内导管来完成，用一个经皮穿刺针或导管放置在曲菌球空洞内。,CPA治疗及疗效评估推荐CPA空洞局部治疗,灌注的抗真菌药物：两性霉素B（糊状或溶液）、唑类药物（咪康唑、伊曲康唑）、碘化钠和利霉菌素（两性霉素B的糊状制剂）。两性霉素B是首选药物（5%葡萄糖溶液20ml 含50mg两性霉素B）(SoR C和QoE II)，灌注量取决于空洞的可用空间。药物灌注成功可使咯血短暂停止、疼痛缓解、曲霉菌痰培养转阴、曲霉菌抗体滴度降低，偶尔曲菌球会消失或复原。并发症包括咳嗽、胸痛、气胸或支气管内回流等。,CPA治疗及疗效评估推荐影像学追踪观察,低剂量CT用于CPA追踪观察是最好的手段（SOR B和QoE III）。在抗真菌治疗后推荐每3-6个月进行影像学追踪观察检查(SoR B和 QoE III)。好转的迹象是胸膜增厚减少、空洞内物质及液体减少、空洞内壁变光滑、结节变小或空洞外周实变范围减少。治疗失败的特征包括空洞扩大、新空洞出现、或空洞融合、曲菌球形成及空洞周围实变增加。治疗有效的关键判断包括评估实变范围，空洞壁厚度及大小，真菌球及胸膜增厚。应用软件进行病灶体积定量。,CPA治疗及疗效评估推荐糖皮质激素治疗与CPA,吸入或全身应用糖皮质激素治疗是CPA的主要风险因素及导致其进展或播散的风险。有潜在疾病的患者，如结节病、风湿性关节炎、COPD、ABPA或哮喘可能依赖包括糖皮质激素的免疫抑制治疗。只要给予患者合适的抗真菌治疗，才仔细考虑给予泼尼松龙5-30mg.day-1 或其它免疫抑制剂治疗(SoR B和QoE II)。,CPA治疗及疗效评估推荐CPA-干扰素免疫治疗,CPA病人存在很多种免疫缺陷，但只有-干扰素（IFN-）缺陷能够被替换。一项研究发现，30例CPA病人IFN-及白介素-12（IL-12）产生能力受损。这些发现打开了CPA病人IFN-替换的大门。先后有5例CPA病人IFN-辅助治疗(5060 g皮下注射，每周3次)后其临床状况得到了改善。由于这些文献报道的病例有限，缺乏对照研究，故不予推荐。,CPA治疗及疗效评估推荐CPA病人咯血的治疗,轻中度咯血：氨甲环酸（500mg,每天3次）(SoR A 和 QoE III)。中重度咯血：支气管动脉栓塞术作为一种术前暂时性措施或作为一种确定性治疗。栓塞术成功率为50%-90%。3年以上患者再咯血发生率为30-50%，但成功的长期抗真菌治疗能够减少这种咯血复发。并发症包括胸壁痛、皮质盲发作或视觉损伤、胸壁或脊髓梗塞及肾损害和对造影剂的过敏反应。如果正在静脉应用两性霉素B，要停药到支气管动脉栓塞术后24-48小时，以避免添加剂中毒性肾损害。,CPA治疗及疗效评估推荐CPA手术指征,曲菌球:肺功能良好的病人首选手术切除(SoR A 和 QoE II)。手术成功取决于能充分切除曲菌球而没有把真菌物质溢漏在胸膜腔。单纯曲菌球很少出现疾病和咯血复发，而CCPA成功率则较低。严重咯血患者，术前支气管动脉导管栓塞则是抢救生命(SoR B 和 QoE II)。然而，对于极重度咯血患者这种方法很少完全有效，因此支气管动脉栓塞是患者准备确定性手术的桥梁。由于高风险而不适合做手术的患者，应该考虑经支气管镜切除真菌球(SoR B和 QoE III)。,CPA治疗及疗效评估推荐CPA手术指征,曲菌球切除潜在的并发症包括顽固性气胸、持续胸腔积液、脓胸、肺炎、伤口感染、支气管胸膜瘘、呼吸衰竭、大咯血和死亡。CCPA与单纯曲菌球患者比较，围手术期或术后并发症风险及死亡率显著增高。单纯曲菌球10年生存率为69%-90%，而CCPA患病率及死亡率显著增高，10年生存率为63%-80%。电视辅助胸腔镜手术（VATS）可减少住院并发症及住院时间，已建议VATS作为一种替代手术切除单纯曲菌球和没有肺门渗出的多发空洞疾病(SoR B 和QoE II)。,CPA治疗及疗效评估推荐CPA手术指征,当不可能完全切除曲菌球时，要给予抗真菌治疗以预防曲霉菌脓胸或避免疾病复发。被切除的单纯曲菌球如果没有真菌物质溢出不需要辅助性抗真菌治疗(SoR D和QoE II)。如果因为手术操作复杂可能会导致真菌物质溢出而造成感染，则术前应用抗真菌治疗数周(SoR A 和 QoE III)。在术中出现真菌物质溢出的病例，要使用两性霉素B脱氧胆酸盐或牛磺利定冲洗胸腔(SoR B 和 QoE III)。在这种情况下，抗真菌治疗最好持续在术后(SoR A 和 QoE III)。,CPA治疗及疗效评估推荐CPA手术指征,以下情况要给与抗真菌治疗：术中或术后期间在切除的肺组织（相对于空洞）中真菌培养呈阳性或发现菌丝。由于手术难以切除病变而具有病变延伸到邻近肺段和/或胸膜的风险。手术欠佳（残留病变）。在曲菌球完全切除失败的病例不能建议抗真菌治疗的疗程，应该给与个体化治疗。,CPA治疗及疗效评估推荐曲霉结节切除术后的追踪观察,曲霉结节是单发并完全切除，患者不需要抗真菌治疗(SoR B 和 QoE III)，除非有免疫受损(SoR A 和 QoE III)，例如风湿性关节炎较常见。如果一个独立结节未完全切除（例如是通过经皮活检诊断），则需要使用血清定量曲霉IgG、炎症标记物及间隔3个月的影像学检查对病变密切追踪来判断是否需要抗真菌治疗(SOR B 和 QoE III)。对于多发结节的患者，当完全切除一个结节但其它结节未切除，要建议抗真菌治疗(SOR B 和 QoE III)，并预期达到大部分结节影或全部结节影随时间缩小。,小结,慢性肺曲霉病（CPA）是一种难治性疾病，常合并其它呼吸疾病。CPA的类型：单纯曲菌球、CCPA、CFPA、曲霉结节、SAIA。CCPA是最常见类型，未治疗的CCPA可能进展为 CFPA。SAIA（以前被称为慢性坏死性肺曲霉病）是一种进展较快的感染（3个月），通常被发现在有中度免疫受损的病人，应该象侵袭性肺曲霉病一样进行治疗。,小结,CPA的诊断需要结合这些特征：胸部影像学具有真菌球或没有真菌球的单发空洞或多发空洞，曲霉菌感染的直接证据（来自于活检的显微镜及培养结果）或一种对曲霉菌属的免疫应答检测并排除其它诊断，所有这些表现至少3个月。90%以上的病人有曲霉菌抗体升高。如果技术可行，推荐单纯曲菌球手术切除，优先选择经电视胸腔镜外科技术。对于CCPA则推荐长期口服抗真菌治疗以改善整个健康状况和呼吸道症状，止血和预防疾病进展。,小结,对于单发曲霉菌结节的病人如果不完全切除则需要抗真菌治疗，如果多发结节，则可能从抗真菌治疗中获益，但需要密切追踪观察。,
