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系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus SLE）,重点内容,系统性红斑狼疮的临床特点系统性红斑狼疮的诊断要点系统性红斑狼疮的治疗原则,概 述,SLE 病名的由来,Systemic Lupus Erythematosus 的简称，是由一名美国医师命名最早起源于法国的一名皮肤科医师的报道台湾省根据SLE读音亦有将本病称为“思乐医”新加坡人称为“蝴蝶病”,SLE,发 病 情 况,SLE是一种常见的风湿性疾病，发病率为1/1000 好发于育龄女性，男女之比约为1:710，非生育年龄女性优势不明显,SLE的主要特点,本病具有两个显著的特征病变累及多器官体内出现多种自身抗体,一、病因,尚未完全清楚，一般认为是多因性的 主要与下列因素有关遗传因素性激素水平感染某些理化因素日光或紫外光照射某些药物 某些食物 含有芳香族胺的染发剂、氯化乙烯、石棉等可能与SLE发病亦有一定关系,遗传证据,SLE近亲发病率5-12%，异卵双生发病率2-9%，同卵双生发病率23-69%HLA-DR2、HLA-DR3在SLE患者高于正常人群，HLA-DQ的某些亚型与自身抗体密切相关，HLA-类分子C2、C4缺乏时SLE患病率增加,性激素,雌激素对SLE的发病起重要作用育龄妇女多见SLE患者体内雌激素代谢产物羟化雌酮增加睾酮治疗女性SLE，可降低疾病活动性在狼疮鼠雄鼠阉割后其SLE发病率增高，发病鼠用雌激素可加重病情，雄激素可减少发病,日 光,光过敏见于40%患者UV照射使皮肤DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，抗原性增强，使患者产生抗DNA抗体,与SLE相关的环境因子,肯定有关的：紫外线染发剂（含芳香族胺）很可能有关的：化学物质：肼类、酒石酸、食物染料、其他芳香族胺食物含补骨脂素（芹菜、无花果、欧芹，欧洲防风）含联胺基团（蘑菇、烟熏食物含L-刀豆素（苜蓿类种子、新芽，其他豆荚类）严重的生理或心理压力感染：寄生虫、细菌、病毒,二、发病机理,本病是一种以体液免疫功能紊乱为主的自身免疫性疾病，其发生、发展过程中细胞免疫异常也参于其中目前认为、型变态反应是引起本病泛发性结缔组织炎症的主要机理,体液免疫异常有多种自身抗体产生抗细胞核成份的ANA、抗SM抗体、抗ds-DNA抗体等抗细胞浆成份的抗核糖体抗体、抗心脂抗体等抗细胞膜成份的抗淋巴细胞抗体、抗红细胞抗体、抗血小板抗体等,致病性自身抗体,IgG型,与自身抗原有很高的亲和力抗血小板抗体 血小板减少抗红细胞抗体 红细胞破坏,溶贫抗SSA抗体(Ro)新生儿心脏传导阻滞抗磷脂抗体 抗磷脂抗体综合征抗核糖抗体 神经精神狼疮,致病性免疫复合物增高的原因有:,清除IC的机制如补体受体或Fc受体异常或早期补体成分低下,IC形成过多（抗体量多）,因IC的大小不当而不能被吞噬或排出,细胞免疫的异常有T细胞数量下降Th/Ts的比值下降某些细胞因子如IL-1、IL-2浓度下降等,Immune System,Genes,Exogenous factor,Endogenous factor,Estrogen,Loss selftolerance(certain antigen),Androgen,B cells,T suppressor,T help,“Allergy”,Cytokines,Increased Ab production to“autoantigen”,Genes,Autoantibodies,Immune complex formation,Poor immune complex clearance,Excess immune complex depositoin,Inflammation,Pathology,SLE发病机制示意,Humoral Immunity,Cellular Immunity,Genes C4A；rbc CR1；MPS phagocytosis,三、病理,病理改变,炎症反应和血管异常,免疫复合物的沉积,抗体的直接侵袭,血管壁的炎症和坏死继发血栓,局部组织缺血和功能障碍,受损器官的特征性改变,苏木紫小体 细胞核受抗体作用 变性为嗜酸性团块洋葱皮样改变 小动脉周围有显著向心 性纤维增生,明显表现 于脾中央动脉,消化系统,眼,抗磷脂抗体综合征,血液系统,神经系统,肺脏,心血管,肌肉骨骼,皮肤粘膜,浆膜炎,肾脏,全身症状,干燥综合征,SLE,发热,乏力、疲倦、消瘦,临床表现,起病情况,暴发性急性隐匿性常先累及一两个系统，然后扩展到多系统发病前常有诱因存在,全身症状,约90%的患者有发热，以长期低、中度发热为多见常伴有周身不适、乏力、食欲不振、消瘦等偶有无痛性淋巴结肿大,蝶形红斑 最典型的皮损,盘状红斑,皮肤与粘膜病变,广泛或局限性斑丘疹见于约60%患者，多见于日晒部位光过敏现象见于约40%患者,皮肤与粘膜病变,口、鼻腔溃疡 无痛或有轻微痛感30%左右曾有,皮肤与粘膜病变,脱发发生于约40%的患者,雷诺氏现象甲周血管炎,皮肤与粘膜病变,蝶形红斑,面部及躯干皮疹,雷诺氏现象,指掌部 红斑,盘状红斑,蝶形红斑,盘状狼疮,手背和甲周红色皮疹,日晒后大疱样皮疹,手指血管炎,手指坏疽,环形皮疹,亚急性皮肤型红斑狼疮,鳞屑丘疹样皮疹,特殊皮肤类型,亚急性皮肤性红斑狼疮 皮疹广泛,位于暴露部位,病变浅表,呈对称性,有时尚可形成疱状或大疱状,愈后不留瘢痕 深层脂膜炎型 累及真皮深层及皮下脂肪层,不累及表皮,表现为皮下结节,但有时可与上覆皮肤粘连而将皮肤拉成脐行,问题一：出现蝶形红斑，就一定是红 斑狼疮吗？问题二：SLE病人都会有蝶形红斑吗？,皮肤与粘膜病变,关节痛,肌痛,股骨头坏死,肌肉骨骼,浆膜炎,肾损害,初诊病人约50%有尿检异常肾活检80%90%有异常尸检几乎100%有异常病程中有明显肾损害表现者约75%是SLE常见死亡原因之一,肾损害的临床表现,蛋白尿血尿（肉眼或显微镜下）各种管型尿水肿高血压氮质血症晚期常发生尿毒症,SLE肾损害的临床分型,急性肾炎急进性肾炎隐匿性肾炎慢性肾炎肾病综合征远端肾小管性酸中毒尿毒症,狼疮性肾炎的病理分型,WHO将狼疮性肾炎分型如下：型正常或轻微病变型 型系膜病变型（最常见）型局灶增殖型 型弥漫增殖型（预后最差）型膜性病变（多有肾病综合征表现）型肾小球硬化型,狼疮性肾炎（膜型）,狼疮性肾炎（系膜型）,肾损害的病理,肾免疫荧光呈“满堂亮”,正常肾小球,终末期狼疮性肾炎,心血管表现,心包炎心肌炎心内膜炎,心瓣膜疣状赘生物,肺、胸膜病变,急性狼疮性肺炎 10%胸膜炎、胸腔积液 35%肺间质病变肺间质纤维化,肺间质纤维化萎缩,肺间质纤维化,神经精神狼疮(NP狼疮),精神障碍,头痛,意识障碍,癫痫,偏瘫,呕吐,NP狼疮的病理基础,脑局部血管炎的微血栓,心瓣膜赘生物的小栓子,针对神经细胞的自身抗体,抗磷脂抗体综合征,视网膜血管闭塞伴视网膜广泛出血,消化系统,可以有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等，可以为首发症状肝功异常急腹症:胰腺炎、肠坏死、肠梗阻，常是SLE发作和活动的信号与肠壁和肠系膜的血管炎有关,血液系统,贫血白细胞减少或淋巴细胞绝对数减少血小板减少无痛性淋巴结肿大脾大,抗磷脂抗体综合征,血小板减少,动静脉血栓形成,习惯性自发性流产,APS,五、实验室和有关辅助检查,一般检查,自身抗体,补体,狼疮带试验,肾活检病理,影像学检查,血常规尿常规血沉,抗磷脂抗体抗核抗体谱抗组织细胞抗体,C3C4CH50,诊断治疗预后,MRICT,实验室和其他辅助检查,SLE50%代表SLE活动性,抗核抗体谱,抗核抗体,抗dsDNA抗体,抗ENA抗体,rRNP,Sm,RNP,SSB,SSA,一 般 检 查,贫血 WBC减少 血小板减少 活动期血沉增快 蛋白尿、管型尿等 Coombs试验阳性,免疫学检查,自身抗体抗核抗体（Antinuclear Antibody，ANA）是结缔组织病的初筛试验1-2%的正常人低滴度阳性许多药物可引起ANA阳性慢性肝病、肺病、内分泌病某些白血病、淋巴瘤、实体瘤许多感染可引起ANA阳性：疟疾、结核、麻风、血吸虫病、克雷伯菌、EB病毒、HIV感染,免疫学检查,自身抗体抗双链DNA（dsDNA）抗体是SLE较特异的抗体是SLE疾病活动的指标与SLE肾损害相关抗Sm（Smith）抗体是SLE特异性抗体对SLE的回顾性诊断有帮助,免疫学检查,自身抗体抗RNP抗体高滴度阳性是诊断混合性结缔组织病必要条件临床常与雷诺氏现象相关联抗rRNP 抗体是SLE较特异的抗体阳性患者常有狼疮性神经系统损害,免疫学检查,自身抗体抗SSA（Ro）抗体在干燥综合征、SLE均可阳性与SLE皮疹及光过敏有关SSA可通过胎盘出现新生儿狼疮抗SSB（La）抗体是干燥综合征特异的抗体,免疫学检查,自身抗体抗磷脂抗体与SLE反复动静脉血栓或栓塞、习惯性流产有关补体提示免疫复合物的形成有助于SLE的诊断提示狼疮活动狼疮带试验（LBT）肾活检,免疫学检查,其它自身抗体抗红细胞膜抗体抗血小板抗体抗淋巴细胞抗体抗神经元抗体等均可能出现阳性此外 抗组蛋白抗体约15%的SLE患者RF阳性,抗核抗体（均质型）,抗核抗体（核周型-下图）,抗核抗体（斑点型）,抗核抗体（核仁型）,病理检查,皮肤狼疮带试验（lupus band test，LBT）活检小块皮肤，用直接免疫荧光法观察可发现在表皮与真皮交界线上有IgG、IgM、IgA及补体的沉积，呈颗粒状或线状荧光带阳性率皮损部位 90%正常暴露部位 5070%,狼疮带试验（LBT IgG）,狼疮带实验（LBT C3）,肾活检可作光镜、免疫荧光、电镜、特异性组织化学染色等活动性病变肾小球坏死、细胞性新月体、透明血栓、肾间质炎症浸润、坏死性血管炎慢性病变肾小球硬化、纤维性新月体、肾间质纤维化、肾小管萎缩等,其它检查,CT 狼疮梗死性、出血性脑病X线 肺部浸润、胸膜炎超声心动图 心包炎、心肌及心瓣膜病变,六、诊断,SLE分类标准,1.颧部红斑2.盘状红斑3.光敏感4.口腔溃疡5.非侵蚀性关节炎6.浆膜炎、胸膜炎或心包炎7.肾脏病变(蛋白尿0.5克或+或细胞管型)8.神经系统异常(抽搐或精神症状),9.血液学异常(溶血性贫血伴网织红细胞增多或白细胞4.0109/L或淋巴细胞1.5109/L或血小板101012/L,至少二次)10.免疫学异常（LE细胞阳性或抗双链DNA抗体阳性或Sm抗体阳性或华康氏试验假阳性）11.ANA阳性符合上列标准的4项或4项以上可以诊断,狼疮的诊断标准,D盘状狼疮,蝶形红斑,浆膜炎,肾脏异常,非侵蚀性关节炎,日光过敏,造血系统损害,口腔溃疡,免疫学异常,抗核抗体,LUPUS诊断标准（MD+SOAPBRAIN）,神经系统异常,SLE活动严重程度的判定,癫痫发作、精神异常、脑血管病多关节炎、关节痛蛋白尿、血尿、管型尿、血肌酐升高、肾活检组织的活动性病变皮疹、皮肤血管炎、口腔粘膜溃疡胸膜炎、心包炎,溶血性贫血、血小板减少白细胞减少、淋巴细胞减少发热、疲乏等全身症状血清C3、C4水平下降抗ds-DNA滴度升高血沉加快上述指标要作连续动态观测才能准确地判断SLE活动度,SLE-DAI,抽搐精神异常脑器质性症状视力下降颅神经受累脑血管意外血管炎,发热1分血小板减少白细胞减少,狼疮头痛关节炎肌炎管型尿血尿蛋白尿脓尿,新出皮疹脱发2分,8分,4分,狼疮鉴别诊断,类风湿关节炎各种皮炎癫痫病精神病特发性血小板减少 性紫癜原发性肾小球肾炎其他结缔组织病药物性狼疮,七、治疗,治疗原则,要了解病情的活动程度及并发症、合 并症情况 应遵循个体化给药原则 尽量避免并及时处理 某些诱发因素 要正确评判各种自身 抗体的检测结果,轻型和重型SLE,轻型 发热、皮疹、关节炎、雷氏现象、少量浆膜腔积液，无明显系统受累 重型 具有上述症状，同时伴有一个或数个脏器受累，如狼疮肾炎、狼疮脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、大量浆膜腔积液等。,非甾体抗炎药（NSAID）,适应证 仅有疲劳、发热、皮疹、关节痛和早期浆 膜炎等表现的轻症患者 用法 用NSAIDs或辅以氯喹治疗宜选用副作用较小，特别是对肾脏损害较轻的COX2选择性抑制剂,抗疟药物的应用,作用机制 抗疟药物氯喹及羟基氯喹均有抗光敏和稳定溶酶体膜的作用，是治疗盘状狼疮的主药，亦可用于控制SLE的皮肤、关节损害及光过敏用法 氯喹的剂量为0.25g/d，羟基氯喹为0.20.4g/d，氯喹在12月达到疗效高峰；羟氯喹要36个月后起作用,应用抗疟药注意事项,因可引起视网膜病变，服药后6个月应作眼底检查一次，以后每隔3个月一次氯喹累积量达450g或羟基氯喹达200g时应停服，以免眼部并发症发生,糖皮质激素的应用,肾上腺皮质激素（激素）仍是目前治疗SLE的主要药物激素应用的一般原则用药要早初量要足减药要慢维持要长,糖皮质激素剂量,选药注意事项常选用强的松有肝脏损害者宜选用强的松龙不能口服者可用甲基强的松龙静滴，静注或肌注病情处于急性进展期，变应性炎症显著者亦可短期应用地塞米松用法强的松的剂量一般为每日1mg/kg，轻型可按每日0.5mg/kg，病情严重者可增至每日1.52mg/kg,超大剂量激素冲击疗法的指征,对于急性暴发性SLE经大剂量12mg/kg/d激素治疗无效者有急进性肾炎综合征或近期内肾功能进行性恶化者肾活检为弥漫增殖性狼疮性肾炎（LN）或伴新月体形成者SLE脑病或危象威胁生命,超大剂量激素冲击疗法,用法 甲基强的松龙（MP），每次715mg/kg或5001000mg/d加入5葡萄糖液300ml中静脉滴注，约1小时滴完，每日1次，连续3天为1疗程，必要时隔12周重复12个疗程,超大剂量激素冲击疗法的并发症,感染水钠潴留低血钾心功能不全、心律失常胃肠道出血一过性肾功能不全精神障碍,细胞毒免疫抑制剂的应用,作用机制 抑制B细胞产生抗体 减少抗原抗体复合物在肾小球的沉积应用原则不作首选不单独使用品种 环磷酰胺（CTX）、环孢菌素（CSA）、硫唑嘌呤（AZA）、苯丁酸氮芥、氨甲喋呤（MTX）等以CTX最为常用,CTX 的 应 用,CTX适用证对于单用激素疗效不佳或耐受者对激素有依赖活动性LN，肾功能进行性恶化肾活检为弥漫增殖性肾炎者,具体用法口服法：每日50150mg或13mg/kg，分23次口服静注法：每次 200mg加生理盐水20ml静注,每周23次，总剂量68g冲击法：一般用量 812mg/kg加入10葡萄糖液或生理盐水100250ml中静脉滴注,每周1次；或每日1次连用2天,每2周重复1次；累积总剂量150mg/kg,CTX 毒 副 作 用,明显的消化道症状引起严重脱发抑制骨髓的造血功能，引起血象减低抗感染免疫力下降代谢产物对肝脏亦有一定的毒性对性腺的毒性,其它疗法,1、血浆置换机制 通过去除血浆中高水平的循环免疫复合物及其他炎性物质、解除单核-巨噬系统的封闭状态恢复其清除免疫复合物的功能用于药物治疗无效、病情严重者应联用应用CTX冲击治疗，以使患者获长期的缓解。副作用有低血钙、血浆过敏反应、心血管反应等,2、大剂量丙种球蛋白静脉输注,机制可能为封闭巨噬细胞和B细胞的FC受体独特型抗原决定簇封闭自身抗体溶解肾小球基底膜处及真皮连接处的免疫复合物,2、大剂量丙种球蛋白静脉输注,用于重症狼疮患者，尤其严重血小板减少及伴有严重感染者用法 200400mg/kg/d，连用5天 可每12月重复1次副作用较少价格昂贵,4、中药,雷公藤缓解蛋白尿、关节痛、肌炎停药后易复发与激素、CTX、AZA等联用以增加疗效副作用有白细胞减少、肝脏损害、生殖腺抑制、骨质疏松等,SLE 与 妊娠,SLE可以妊娠，但医患须通力协作妊娠前须：病情稳定1年以上，免疫抑制剂停用半年以上，激素维持量不超过15mg在妊娠的前3月及妊娠 终止后SLE可能活动胎儿可能流产、早产 胎死宫中可能发生新生儿狼疮,影响狼疮预后的因素,出现下列表现者预后不佳:血肌酐已升高高血压心肌损害伴心功能不全严重NP狼疮,1年 10年 5年 20年,96%75%,85%68%,狼疮的存活率,狼疮的死亡原因,肾功衰竭脑损害心力衰竭感染:细菌、结核、真菌引起的肺、皮肤、泌尿道、脑和血液感染。,预 防,教育病人避免可能诱发疾病的因素指导患者提高生活质量，包括患者结婚、生育、避孕、哺乳等问题指导患者如何观察和预防药物的不良反应顺从医嘱,
