多发性硬化 神经科.ppt
多发性硬化Multiple Sclerosis，MS,前 言,仅为 本人一点拙见，望大家批评指正。,MS中枢神经系统脱髓鞘疾病,1.髓鞘组成：（7版P259）髓鞘：是包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜。周围神经髓鞘：来源于施万细胞。中枢神经髓鞘：来源于少突胶质细胞。2.髓鞘的主要生理作用：（7版P259）利于神经冲动快速传导；绝缘作用；保护作用。,MS中枢神经系统脱髓鞘疾病,3.脱髓鞘疾病的病理特点：（7版P259）脱髓鞘病灶呈多发播散性，可融合成较大病灶。分布于CNS白质，炎性细胞沿小静脉周围呈袖套状浸润。神经细胞、轴突及支持组织保持相对完整，无华勒变性或继发传导束变性。,MS中枢神经系统脱髓鞘疾病,4.脱髓鞘疾病的临床特点：1）自限性，多1月内自限（即“探底”）/顿挫（复发缓解），2）MRI病灶有一定特点：T1W上呈“black hole”样改变，T2W上像一个煎鸡蛋一样（中央高信号，像蛋黄，周边有一层晕，像蛋白）；近皮层；开环样强化（MS是白质病，不累及灰质）。3）MRI、脑脊液检查和诱发电位检查有助于诊断。7版P1544）影像重于体征而体征重于症状。10-59岁才考虑MS。,脱髓鞘T2的“煎鸡蛋”样表现,脱髓鞘T1的黑洞症,一、概 述,1.定义：多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫病。2.主要临床特点为：本病以亚急性起病多见，多在成年早期发病（10-50岁之间），女性多于男性。（2版P236）神经功能障碍反复发作，多次缓解复发，病情每况愈下；,一、概 述,病灶的空间多发性（同时存在着两处以上的病灶）和病程的时间多发性（两次发作的间隔至少1个月）。（2版P237）少数单病灶征象（空间），单相病程（时间）多见于以脊髓症候起病的和病势凶险的急性多发性硬化最常累及的部位：为脑室周围白质、视神经、脑干、小脑和脊髓。以视神经和脊髓受累最常见。,二、流行病学（2版P237）,目前全球多发性硬化年轻患者约有100万人。（1）地理分布：离赤道愈远，发病率愈高。（2）种族差异：北美与欧洲的高加索人多发。人种影响多发性硬化的易感性、病变部位、病程及预后等，如在中国多发性硬化患者常有视神经与脊髓的严重受累，易发生Devic病。（3）移民影响：移民能改变多发性硬化的危险性，移民者多发性硬化的患病率与其移居地相同，但出生地比移民后的居住地显得更为重要。,三、病因及发病机制,多发性硬化的确切病因及发病机制迄今不明。目前认为，携带先天遗传易感基因的个体（易发生免疫调节功能紊乱），在后天环境中，因病毒感染、外伤等外因的作用下，诱导对中枢髓鞘成分发生异常自身免疫应答而致病。（2版P237）,三、病因及发病机制,1.病毒感染引起自身免疫反应1）病毒感染：近年来的研究热点为人类疱疹病毒-6（HHV-6）和EB病毒。（2版P237）HHV6：血清阳性率达80%以上。EB病毒：99%的多发性硬化患者有先前感染EBV的血清学证据。,三、病因及发病机制,病毒感染的致病机制主要是：分子模拟学说。患者所感染的病毒与CNS髓鞘蛋白或少突胶质细胞间可能存在共同抗原，使免疫系统发生错误识别导致对自身抗原的免疫攻击。,三、病因及发病机制,2）自身免疫反应：（2版P237）.细胞免疫：目前认为多发性硬化是CD4+Th 1细胞所介导的细胞免疫反应为主的自身免疫性疾病。.体液免疫：局部免疫事件同时导致大量的B淋巴细胞进入CNS，并促使B淋巴细胞向浆细胞转化，发挥体液免疫的致病作用。大多数多发性硬化患者CSF-IgG指数或24小时合成率增高，CSF中可检出寡克隆IgG带，均表明体液免疫反应在多发性硬化中扮演了重要角色。,三、病因及发病机制,B淋巴细胞和自身抗体引起多发性硬化免疫损伤的可能机制包括：抗体通过Fc片段结合自然杀伤细胞、巨噬细胞等，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；髓鞘特异性自身抗体可通过增强吞噬细胞的吞噬作用，介导脱髓鞘；抗体可趋化多种炎症细胞进入脱髓鞘部位；抗体还可以通过经典途径激活补体，发挥多种效应。,三、病因及发病机制,2.遗传因素：（7版P260）MS患者的一级亲属患病风险较一般人群大12-15倍。MS遗传易感性可能由多个微效基因的相互作用共同决定，与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点相关。3.环境因素：（7版P260）离赤道愈远MS发病率愈高，南北半球皆然。提示日照减少和维生素D缺乏可能会增加患MS的风险。亚洲为低发病地区，我国发病率与日本相似。,四、病理,MS复发阶段病理特点为炎性脱髓鞘，进展阶段主要病理为神经变性。病理可见中枢神经系统白质内多发性脱髓鞘斑块，多位于侧脑室周围，伴反应性神经胶质增生，也可有轴突损伤。病可累及大脑白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。脱髓鞘病灶，大小不一，直径为1-20mm。,五、临床表现,1.视神经：视力障碍最常见且常为首发症状，多为单眼突发视力丧失或视物模糊，双眼同时受累少见。不同类型的视野缺损。常伴眼球疼痛。Marcus Gunn瞳孔(Marcus Gunn pupil)m:ks n。视乳头水肿，视神经萎缩。,五、临床表现,2.脑干 约30%的病例有眼肌麻痹及复视。一个半综合征，是多发性硬化的重要体征。（7版P261）旋转性眼球震颤常高度提示本病。,五、临床表现,3.脊髓 大约50%的患者首发症状为1个肢体无力、麻木、刺痛感。另一常见的症状是疲劳。不对称痉挛性轻截瘫。感觉障碍包括深感觉障碍和Romberg征。主神经功能障碍：直肠、膀胱和性功能障碍一般不单独出现（首发症状）。,五、临床表现,4.大脑精神症状多表现为抑郁、易怒和脾气暴躁，部分患者出现欣快、兴奋，也可表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、重复语言、猜疑和被害妄想等。认知功能障碍，通常表现为记忆力减退、反应迟钝、判断力下降和抽象思维能力减退等。,五、临床表现,5.小脑共济失调。晚期部分可见典型的Charcot三主征(Charcot triadl)：眼球震颤、意向性震颤、吟诗样语言。,五、临床表现,6.发作性症状：是指短暂的、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。发生机制：兴奋性信号经脱髓鞘带扩散至邻近的轴突引起异常兴奋有关，也是多发性硬化特征性的症状之一。一般持续数秒或数分钟，有时一日之内可反复发作。局限于肢体或面部的痛性痉挛，无意识丧失和脑电图异常。,五、临床表现,年轻人短暂性面部感觉缺失或三叉神经痛常提示多发性硬化（特别是双侧性高度提示，5版P190），是三叉神经髓鞘及髓内纤维受累所致。2%-3%的多发性硬化患者病程中有1次或多次癫痫发作，为邻近皮质的白质病灶所致。患者屈颈时可出现一阵阵由脊背向下肢足底放射的触电感，称之为Lhermitte征(Lhermitte sign)，是因屈颈时，脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹引起，是多发性硬化特征性的症状之一。,五、临床表现,7.其他症状可伴有周围神经损害和多种其他自身免疫性疾病，如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力等。多发性硬化合并其他自身免疫性疾病的机制是由于机体的免疫调节障碍引起多个靶点受累的结果。,五、临床表现,8.MS极罕见的症状，可作为除外标准（5版P190）：失语症、偏盲、锥体外系运动障碍（震颤除外）、严重肌萎缩、严重肌束颤动。,六、临床分型（2版P240）,六、临床分型（2版P240）,2.根据病情转归和预后，将多发性硬化分为良性型和恶性型：良性多发性硬化：患者在起病10-15年复发次数少，神经系统功能仍基本保持良好；恶性多发性硬化：为急骤起病进展迅速，患者在起病后不久神经功能迅速恶化而致残或致死。,七、辅助检查（2版P240）,1.脑脊液检查1）压力正常，无色透明。2）单个核细胞数(MNC)：通常不超过50106/L，如超过此值，则多发性硬化的可能性很小。脑脊液细胞增多是衡量疾病活动的指标。3）细胞学：可发现免疫活性细胞。急性期常以小淋巴细胞为主，伴有激活型淋巴细胞和浆细胞，偶见多核细胞，是疾病活动的标志；缓解期主要为激活的单核细胞和巨噬细胞；发作间期细胞学可完全正常。,七、辅助检查（2版P240）,4）生化：糖和氯化物正常，脑脊液蛋白正常（75%）或轻度到中度增高（25%），以免疫球蛋白增高为主，蛋白含量增加与鞘内免疫反应以及血脑屏障破坏有关。5）IgG鞘内合成：多发性硬化患者脑脊液中免疫球蛋白增加，其中主要是IgG升高。鞘内1gG合成的检测是临床诊断多发性硬化的一项重要辅助指标。,七、辅助检查（2版P240）,IgG鞘内合成的定量检测指标：IgG指数=CSF-IgG/S(血清)-IgG/CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb，其上限值为0.7，超过提示IgG鞘内合成增加。约70%患者该指数增高。判定IgG鞘内合成的前提是CSF-Alb/S-Alb的比值正常，该比值提示血脑屏障(BBB)的功能正常。病程中连续两次检测CSF-Alb/S-Alb比值正常，而CSF-IgG/S-IgG比值增高4倍以上时，可确认有鞘内合成。,七、辅助检查（2版P240）,IgG鞘内合成的定性检测指标：IgG寡克隆带(oligoclonal bands，OB)是指脑脊液电泳时在球蛋白区形成数条狭窄的不连续条带。检测寡克隆IgG带时应将待测CSF和血清同时进行。CSF中存在寡克隆IgG带而血清中缺如，提示寡克隆IgG是鞘内合成，支持多发性硬化诊断。,七、辅助检查（2版P240）,2.电生理检查：无特异性，应结合临床综合分析。MS脱髓鞘病变使神经传导速度减慢，潜伏期延长，波幅降低。1）视觉诱发电位(VEP)：主要表现为各波峰潜伏期延长，也可出现单纯P100延长、波幅降低、波形改变，甚至不出波等。其中波峰潜伏期延长较典型。,七、辅助检查（2版P240）,2）脑干听觉诱发电位(BAEP)：多发性硬化的BAEP异常改变表现为-峰潜伏期延长，V波波峰降低，BAEP阳性率为21%-26%。3）体感诱发电位(SEP)：多发性硬化的SEP异常表现为潜伏期延长，或波形改变。多发性硬化患者下肢SEP异常检出率高于上肢，可能与下肢的传导通路长于上肢，且多发性硬化病灶多发生于颈髓和上胸段脊髓有关。,七、辅助检查（2版P240）,3.影像学检查（2版P241）1）CT：多正常，只有大病灶才能见到低密度区。对视神经、脑干和脊髓的病灶敏感性不高。2）磁共振成像(MRI)：是检测多发性硬化最有效的辅助诊断手段，阳性率可达62%-94%。,七、辅助检查（2版P240）,多发性硬化的特征性MRI表现为：T1W上呈“black hole”样改变，T2W上像一个煎鸡蛋一样；近皮层；开环样强化。脑内病灶直径常1.0cm，一般为0.3-1.0cm，分布于脑室周围、胼胝体、脑干与小脑、灰白质交界处。脑室旁病灶呈椭圆形或线条形，垂直于脑室长轴，称为Dawson（道森）手指征，是MS具特征性的表现之一，与脑室周围的小静脉放射状分布相符合。,七、辅助检查（2版P240）,七、辅助检查（2版P240）,七、辅助检查（2版P240）,脊髓多发性硬化病灶以颈胸段多见，形态多样，多为散在小点状、斑块状、圆形或椭圆形，少数为不规则片状，部分病灶可融合。多分布于脊髓外周的白质部分，病灶直径3mm但长度很少超过2个椎体节段，脊髓肿胀不明显。,八、诊断（7版P262）,多年来习惯采用的诊断标准完全基于临床资料：起病年龄在10-50岁之间。白质内同时存在着两处以上的病灶（空间多发性是指病变部位的多发）。有缓解与复发交替的病史，（两次发作的间隔至少1个月，6版P261，7版删除）每次发作持续24小时以上；或呈缓慢进展方式而病程至少1年以上（时间多发性是指缓解-复发的病程）。可排除其他疾病。,九、鉴别诊断,1.多发性腔隙性脑梗死：两者累及的部位有重叠的区域。多发性腔梗的病灶多分布于侧脑室体部侧方，且病灶多呈三角形。多发性硬化斑多分布于侧脑室体部前后方。,九、鉴别诊断,2.脑白质营养不良：是指遗传因素所致的中枢神经系统髓鞘发育异常的疾病，多发生于儿童或青少年，起病隐袭，进行性加重，无缓解复发，临床表现多样，包括发育迟缓、智能减退、抽搐和局灶性症状等，MRI显示病灶对称，确诊主要依靠病理和生化酶学检查。本病预后不良。,九、鉴别诊断,3.热带痉挛性截瘫：又称HTLV-1相关脊髓病，是人类嗜T淋巴细胞病毒-I型(human T-cell leukemia virus type 1，HTLV-1)感染引起的自身免疫反应。多在35-45岁发病，女性稍多。起病隐袭，病情进行性加重，痉挛性截瘫是突出的临床特点，颇似多发性硬化脊髓型。CSF细胞数可增高，淋巴细胞为主。多数患者CSF可见寡克隆带。VEP，BAEP和SEP异常。放射性免疫法或酶联免疫吸附法可检出血清和脑脊液中HTLV-1抗体。,九、鉴别诊断,4.皮层下动脉硬化性脑病：多发散在的缺血病灶与脑萎缩相伴随，同时伴有侧脑室体部周围的脑白质变性，MRI表现为对称分布的呈蝶翼状长T1长T2信号。多发性硬化只有：在反复发作多年后才会出现脑萎缩表现，很少伴随白质变性，根据影像特征及临床表现可资鉴别。,九、鉴别诊断,5.急性播散性脑脊髓炎：急性播散性脑脊髓炎常发生于感染或疫苗接种后。好发于儿童。起病较多发性硬化急且凶险，病程比多发性硬化短，多无缓解复发病史。常伴发热、精神异常、意识障碍等脑和脊髓弥漫性损害表现。球后视神经炎少见。,十、治疗,多发性硬化的治疗包括急性发作期治疗、缓解期治疗即疾病调节治疗（disease-modifying therapies，DMTs)和对症治疗。急性期治疗以减轻症状、尽快减轻残疾程度为主。缓解期治疗以减少复发、减少脑和脊髓病灶数、延缓残疾累积及提高生存质量为主。,十、治疗,1.急性发作期治疗 大剂量甲泼尼龙冲击治疗是MS急性发作期的首选治疗方案，短期内能促进急性MS患者的神经功能恢复。治疗的原则为大剂量、短疗程，不主张小剂量长时间应用。临床上常用两种方法：对于病情较轻者，甲泼尼龙1g/d加入生理盐水500ml，静脉滴注3-4小时，共3-5天后停药。,十、治疗,对于病情较严重者，从1g/d开始，共冲击3-5天，以后剂量阶梯依次减半，每个剂量使用2-3天，直至停药，原则上总疗程不超过3周。若在激素减量过程中病情再次加重或出现新的体征和(或)出现新的MRI病灶，可再次使用甲泼尼龙1g/d冲击治疗。,十、治疗,长期使用糖皮质激素无获益，并且可能导致严重不良反应。对激素治疗无效者和处于妊娠或产后阶段的患者，可选择血浆置换或静脉注射大剂量免疫球蛋白(IVIG)治疗，但疗效尚不明确。,十、治疗,2.疾病调节治疗 疾病调节治疗主要针对不同时期的MS病理特点，应用疾病调节药物(disease-modifying drugs，DMDs)进行长期治疗。复发型MS治疗目标在于抑制和调节免疫，控制炎症，减少复发。进展型MS：控制复发，神经保护和神经修复。,十、治疗,（1）复发型MS：复发型MS包括复发-缓解型MS（RR-MS）、进展复发型MS（PR-MS）、伴有复发的继发进展型MS（SP-MS）（7版P261）。一线DMDs包括-干扰素(interferon-，IFN-)和醋酸格拉默(glatiramer-acetate，GA),十、治疗,1）免疫调解治疗：a.-干扰素（IFN-）。推荐用于治疗RR-MS患者，也被批准用于治疗SP-MS。包括IFN-1a和IFN-1b两类重组制剂。IFN-1a和IFN-1b通常均需持续用药2年以上，因MS患者使用干扰素-治疗能产生中和抗体，通常用药3年后临床疗效下降。常见不良反应为流感样症状及注射部位红肿、疼痛。采用逐渐增量的方法可减少流感样症状的发生，睡前注射或注射前服用非甾体类抗炎药可减轻流感样症状。IFN-禁用于妊娠或哺乳期妇女。,十、治疗,b.芬戈莫德（fingolimod）：（7版P265）2010年被美国FDA批准用于治疗RR-MS患者。用法：0.5mg口服，1次/日。常见不良反应有流感（头痛、咳嗽、腹泻）、背痛、肝转氨酶升高等。,十、治疗,2）免疫耐受治疗（2版P244）：“寂寞难耐”醋酸格拉默(glatiramer-acetate，GA)：“分子诱饵”进行免疫耐受治疗。可作为IFN-治疗RR-MS的替代疗法。用法：20mg，皮下注射，每日1次，疗程2年。本药耐受性较好，注射部位可出现红斑，症状较轻，持续数天后自行好转。部分患者注射后出现面红、胸闷、心悸、烦躁、呼吸困难等。,十、治疗,3）免疫抑制剂（2版P244）：免疫抑制剂能减轻症状，但不能减少病灶且全身不良反应大，目前已较少应用，仅用于肾上腺糖皮质激素治疗无效的患者。a.米托蒽醌b.硫唑嘌呤,十、治疗,4）单克隆抗体（7版P265+2版P245）：那他珠单抗(natalizumab)是一种重组人单克隆抗体，阻止白细胞粘附内皮细胞和穿过血脑屏障发挥免疫调节作用。5）特立氟胺（teriflunomide）：为来氟米特的活性产物，抑制淋巴细胞增殖。（7版P265）6）静注人免疫球蛋白（IVIG）：对不耐受一、二线DMDs不良反应或妊娠及产后阶段的患者，可使用IVIG治疗。（7版P265）,十、治疗,（2）继发进展（SP）型MS（7版P265）：免疫抑制剂。对不伴复发的SP-MS，目前治疗手段较少。可选用：米托蒽醌为目前被美国FDA批准用于治疗SP-MS的唯一药物，能延缓残疾进展。其他药物免疫抑制剂，如氨甲蝶呤、环磷酰胺、环孢素A等。,十、治疗,（3）原发进展型MS（7版P265）：免疫抑制剂。目前尚无有效的治疗药物，主要是对症治疗和康复治疗。-干扰素及血浆置换治疗无效。环孢素A、甲氨蝶呤、环磷酰胺可能有效。,十、治疗,3.对症治疗（7版P266）1）疲劳：大部分多发性硬化患者有疲劳感，可选用金刚烷胺100mg，每日2次。近来更多使用苯妥英钠，200mg每日晨服。莫达非尼(modafinil)，剂量为200mg/d，疗程3周。2）行走困难：达方吡啶（dalfampridine）是一种缓释制剂，能阻断神经纤维表面的钾离子通道。剂量为10mg(一片)口服，2次/日，间隔12小时服用，24小时剂量不应超过2片。,十、治疗,3）疼痛：急性疼痛如Lhermitte sign，卡马西平或苯妥英钠可能有效。度洛西汀和普瑞巴林对神经性疼痛可能有效。慢性疼病如痉挛性截瘫或痛性痉挛：巴氯芬或替扎尼定、卡马西平、氯硝西泮可能有效。加巴喷丁和阿米替林对感觉异常如烧灼感、紧束感、瘙痒感可能有效。配穿加压长袜或手套对缓解感觉异常可能也有一定效果。,十、治疗,4）膀胱直肠功能障碍：（2版P245）尿潴留可选用拟胆碱药，如氯化卡巴胆碱或氯化乌拉碱。尿失禁者宜选用抗胆碱药，如普鲁苯辛或溴苯辛，无效时改用丙咪嗪。药物治疗无效或严重尿潴留者可采用间歇性导尿。严重便秘宜间断灌肠，肠管训练法可能有效。,十、治疗,5）男性患者勃起功能障碍可选用西地那非（sildenafil）治疗。6）认知障碍：目前仍缺乏有效治疗方法。胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐（donepezil）和认知康复治疗可能有效。7）抑郁：可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物.心理治疗也有一定效果。,十、治疗,8）震颤：（2版P246）静止性震颤（苍白球和黑质）选用苯海索。意向性震颤（小脑）可用普萘洛尔10-20mg，每日3次。外科干预如丘脑切除术以及丘脑刺激疗法已逐步进入临床，但疗效及安个性有待进一步观察。9）眩晕症状：可选择美克洛嗪（meclizine）、昂丹司琼(ondansetron)或东莨菪碱（scopolamine)治疗。,十一、预后,大多数患者预后较好，可存活20-30年。良性型预后较好，起病15年后尚无明显功能障碍。恶性型多发性硬化可于起病后相对较短时间内病情恶化致残或致死。高龄发病者预后不佳，有共济失调及瘫痪者预后较差。以复视、视神经炎、眩晕、感觉障碍为主要症状者预后相对较好。,
