单基因突变糖尿病精要.ppt

单基因突变糖尿病,临床医师临床遗传学基础理论与遗传病遗传咨询培训班,提 纲,一、糖尿病概述二、单基因突变糖尿病的定义和分类三、青少年发病的成年型糖尿病（MODY）四、线粒体基因突变糖尿病五、新生儿糖尿病六、SIRT1基因突变致1型糖尿病七、总结,糖尿病概述-定义,糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一种由于胰岛素分泌不足和/或胰岛素作用缺陷所致的糖、脂肪和蛋白质代谢障碍，而以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。临床表现:多尿、口渴、多饮、多食、视物模糊、体重减轻。严重的大血管和微血管并发症，多器官(眼、肾、神经、心脏和血管)功能异常甚至衰竭。病情严重或应激时，发生糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷,糖尿病概述-历史,糖尿病概述-患病情况,糖尿病概述-分型,根据WHO 1999年分类标准，从病因角度将糖尿病分为,糖尿病概述-分型与发病因素的关系,伴糖尿病的遗传综合征 细胞遗传缺陷 胰岛素作用遗传缺陷 2型糖尿病 1型糖尿病 非常见免疫中介型 妊娠糖尿病 内分泌腺病 药物 胰外分泌病 感染,遗传因素,环境因素,III-HIII-AIII-BIIIIII-GIVIII-DIII-EIII-CIII-F,胰岛素分泌及/或作用不足,单基因突变糖尿病,根据有无基因突变情况，将由某一基因突变引起的糖尿病称为单基因突变糖尿病（monogenic diabetes）。典型的单基因突变糖尿病有：青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-Onset Diabetes of the Yong,MODY）线粒体基因突变糖尿病（Maternally Inherited Diabetes and Deafness,MIDD)新生儿糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus,NDM）,青少年发病的成年型糖尿病（MODY）,WHO1999年将MODY归为特殊类型糖尿病中的细胞功能缺陷糖尿病之一，即单基因突变致胰岛细胞功能缺陷引起的糖尿病。MODY具有2型糖尿病表现，但发病一般在25岁以前。MODY的患病率具有明显的种族差异性，在西欧高加索人群相对高发。,青少年发病的成年型糖尿病（MODY）,累及3代以上的家族成员，家族中一般有2个以上患者在25岁以前发病，少年期往往无症状。呈常染色体显性遗传，与HLA无关。从口服糖耐量试验（OGTT）异常到空腹血糖增高的自然病程进展缓慢。一般无酮症酸中毒，至少在发病2年内不依赖胰岛素治疗。在少年期，MODY患者以非肥胖者居多，可有大血管和微血管并发症。,青少年发病的成年型糖尿病（MODY）分类,目前已明确至少13种基因与MODY相关,最常见的有6种（MODY1-MODY6）,MODY1致病基因,HNF-4基因突变 HNF-4在肝脏、肾脏和肠中高表达，其作用主要包括：调节胰岛细胞中胰岛素基因表达及葡萄糖转运体和糖代谢酶的基因表达；在肝脏参与糖、胆固醇和脂肪酸代谢的基因表达。在MODY家系中已报道了HNF-4基因多个不同位点的突变，如Q268X、G115S、F75fsdelT、K99fdelAA、R127W、R154X、E276Q、G326R、T339I等,Ann M.Mller,et al.JCEM,1999,通过测序分析，在该MODY1家系中鉴定出了 HNF-4基因的Phe75fsdelT 移码突变,MODY1家系图,HNF-4催化嘌呤核苷和脱氧腺嘌呤核苷分别生成 次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。HNF-4突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻使其 浓度升高，而脱氧腺嘌呤核苷对细胞的毒性强，引起细胞死亡，最终导致MODY1的发生。,MODY1发病机制,患者间胰岛素分泌情况有很大差别，同时患者的诊断年龄 和发病年龄也因起病缓急而不一致。胰岛素分泌呈进行性减少，每年降低1%-4%。除血糖升高外，甘油三酯、apoB、apoC明显低于家族中的 非糖尿病患者，还可表现为呼吸道和消化道症状。,MODY1 临床表现,MODY2 致病基因,GCK基因突变 GCK基因在人的胰岛细胞和肝细胞中表达，编码葡萄糖激酶（GCK）。目前已发现超过130种可引起MODY2的GCK突变，包括大量的移码突变和点突变。,MODY2 家系图,MaciejBorowiec,et al Acta Diabetologica,2011,通过测序分析，在该MODY2家系中鉴定出了GCK基因6号外显子的Gly223Ser错义突变,MODY2 发病机制,GCK是一种葡萄糖激酶，该酶催化葡萄糖转化为 6-磷酸葡萄糖，是一种葡萄糖代谢的限速酶。GCK基因突变通过损害细胞对葡萄糖的感受功能，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足。,MODY2 临床表现,本病有家族倾向，高血糖发生早但不严重，血糖水平 介于正常人和典型的糖尿病之间。随年龄增长，患者细胞功能逐渐下降，但速度慢，甚至终生无糖尿病的症状。绝大多数患者饮食控制即可，磺脲类药物可有较好 效果，极少数需要胰岛素治疗。MODY2可在怀孕时检测出异常。,MODY3 致病基因,HNF-1基因突变 HNF-1同HNF-4一样，都在肝脏、肾脏、肠及细胞中表达，是许多肝脏基因重要的转录活化因子。它在代谢过程中帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达，也是哺乳动物INS基因的一个反式激活因子。,MODY3 家系图,Suwattanee Kooptiwut,et al.BBRC,2009,通过测序分析，在该 MODY3家系中鉴定出了HNF-1基因的G554fsX556移码突变,MODY3 发病机制,HNF-1是一种转录因子，通过改变胰岛素基因表达 影响胰腺发育，致使细胞发育不良和进行性功能 丧失而发生糖尿病。,MODY3 临床表现,MODY3患者的高血糖症状逐渐明显，但不发生酮症。部分患者表现有肾小管重吸收糖障碍，肾糖阈减低，因而病人早期即可出现明显多尿、多饮症状。早期饮食控制或口服降糖药即可，但随着年龄增长，病情加重也需用胰岛素治疗。,MODY4 致病基因,IPF-1基因突变 MODY4由IPF-1突变所致。IPF-1又称PDX-1(pancreatic duodenal homeobox-1)或IDX-1(islet duodenal homeobox-1)。IPF-1的主要作用是支配早期的胰腺发育以及对胰岛素基因表达和 细胞的特定基因（包括GLU2、GCK和支链淀粉基因）的调控。,MODY4 家系图,Horikawa,et al.nature genetics,1997,通过测序分析，在该MODY4家系中鉴定出了IPF-1基因的R177X无义突变,MODY4 发病机制,IPF-1基因支配胰腺早期发育，其突变将导致 胰腺发育不良，最终导致MODY的发生。,MODY4 临床表现,MODY4平均发病年龄在35岁左右。血糖升高时，发作性腹痛、发热和血淀粉酶活性增高是本病 的主要表现，后期可有脂肪泻及肠道吸收不良，缓解期无任何症状，少数有上腹部包块形成。急性发作期多采用支持疗法，给予低脂饮食及 抗胆碱能药物，如有肠道吸收不良则用胰酶，应严格控制血糖。,MODY5 致病基因,HNF-1基因突变 HNF-1也称为TCF-2，在胰腺和肾表达，可影响胰腺及肾脏的生长发育。,MODY5 家系图,王亚超等，中华内分泌代谢杂志，2013,通过测序分析，在该MODY5家系中鉴定出了 HNF-1基因的c.1861CT错义突变,MODY5 发病机制,HNF-1可调控 HNF-4(MODY1 的致病基因)的转录，后者又进一步调控HNF-1(MODY3 的致病基因)的表达，最终导致 MODY5 的发生。,MODY5 临床表现,本病主要表现为肾性糖尿，其肾糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低，往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其他肾小管功能障碍成为 Fanconi综合征的一部分。HNF-1突变所致糖尿病很少在成年早期以前表现出来，一些病人 可能表现为儿科或肾病的临床表现，肾囊肿很常见。,MODY6 致病基因,NeuoD1基因突变 NeuoD1 是一种转录因子，在胰岛、小肠、脑表达，与胰腺内分泌腺的发育有关。,MODY6 家系图,Malecki,et al.Nature genetics,1999,通过测序分析，在该MODY6家系中鉴定出了NeuroD1基因的R111L错义突变,MODY6 发病机制,NeuroD1可以激活INS基因的转录，基因突变会影响 NeuroD1蛋白的合成或 NeuroD1 蛋白与胰岛素基因 启动子区的结合，最终导致 MODY6 的发生。,MODY6 临床表现,临床上，无义突变家系的症状比错义突变家系重。MODY6患者易发生糖尿病的并发症，其糖尿病的病情轻重不一。,MODY 诊断,常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有患者。家族内至少有一个患者起病于25岁以前。诊断为糖尿病后最初两年无需胰岛素治疗。确诊需基因突变检测。,MODY 治疗,MODY治疗方式主要取决于病因及高血糖的严重性。2/3病人不需用降糖药物，仅饮食和运动就能满意控制血糖。在严重高血糖的病例，无论是何种基因突变型，口服降糖药物和胰岛素治疗都与T2DM类似。,是一种以血糖升高伴有耳聋为主要特征的特殊类型的糖尿病，由线粒体DNA突变引起的糖尿病，遗传方式为母系遗传。线粒体糖尿病划归为遗传性细胞功能缺陷性糖尿病。A 3243 G 突变是目前所知最常见的线粒体突变糖尿病。,线粒体基因突变糖尿病 概述,多在40岁以前起病，最早者11岁，但亦有迟至81岁 才发病。常有轻至中度神经性耳聋症状，但耳聋与 糖尿病起病时间可不一致，可间隔20年。多数患者初诊为2型糖尿病，多无酮症倾向，但其体形 消瘦，常伴有神经性耳聋。发病时其胰岛细胞功能尚可，常用口服降糖药治疗。部分起病时需要胰岛素治疗。少数初诊为1型糖尿病并发生过酮症酸中毒。,线粒体基因突变糖尿病 临床特点,母系遗传；发病年龄多在40岁以前；常伴神经性耳聋；血清乳酸或乳酸/丙酮酸比值升高；进行性胰岛素分泌缺陷，常需胰岛素治疗。,线粒体基因突变糖尿病 特征、诊断,线粒体基因突变糖尿病 家系1,张冬梅，中南大学博士毕业论文，2003,通过对线粒体基因3243、3316、3394位点的测序筛查，我们在该家系中鉴定出了线粒体基因的G3316A突变,先证者为男性，33岁发病，BMI 31.1 kg/m2。先证者既往有肥胖、高血压和高脂血症、高血糖。家族中其母亲和外祖母均有“2型糖尿病”病史。入院时尿酮2+，血-羟基丁酸为0.52 mmol/L。该患者在糖尿病 酮症纠正后，胰岛素用量逐渐减少，遂在出院1月后改用罗格列酮 4mg/天控制血糖，血糖控制尚可(FBG 6-7 mmol/L，2hPPG 8-1 0 mmol/L，HbA1c 5.9%),线粒体基因突变糖尿病 家系1,张冬梅，中南大学博士毕业论文，2003,线粒体基因突变糖尿病 家系2,Chen C,et al，Neurol India，2012,通过测序分析，在该家系中鉴定出了线粒体基因的A3243G突变,线粒体基因突变糖尿病 发病机制,胰岛素分泌缺陷：胰岛细胞内线粒体DNA突变可导致线粒体蛋白 合成缺陷，氧化磷酸化水平下降，ATP/ADP比值下降，影响K+通道 与Ca2+的开关，致使葡萄糖刺激的胰岛素分泌下降。细胞程序性死亡：线粒体基因突的个体细胞明显减少,表明 线粒体基因缺陷可能选择性地破坏细胞。,饮食：该病患者体型偏瘦,可适度放宽饮食限制。运动：因血乳酸水平偏高,本病患者提倡轻度运动。降糖药物：应避免使用双胍类药物,以免发生乳酸酸中毒。磺脲类药物可用于胰岛功能尚可者,但应尽早用胰岛素治疗。其它药物治疗：环孢素可预防由于通道开放所致的细胞凋亡,从而治疗线粒体糖尿病。基因治疗：尚处于实验阶段。,线粒体基因突变糖尿病 治疗,新生儿糖尿病 定义,新生儿糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus,NDM）是指出生后6个月内发病的糖尿病，是一种罕见的糖尿病。,新生儿糖尿病 分类,NDM发病率较低，约为1/400000，主要有两种类型：短暂性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM），可缓解并可终止治疗，但成年后可能复发永久性新生儿糖尿病(Permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM)，需终身治疗。,新生儿糖尿病,约45%短暂性(TNDM),约10%综合征及胰腺再生障碍性贫血,约45%永久性(PNDM),新生儿糖尿病 突变基因,永久性新生儿糖尿病 PDX-1/IPF-1*Glucokinase-GCK*HNF-1*FOXP3(IPEX Syndrome）EIF2AK3 KATPKIR6.2（KCNJ11）Others,短暂性新生儿糖尿病 ZAC/PLAGL1 KCNJ11 ABCC8 Others,注：*表示纯合突变导致永久性新生儿糖尿病，杂合突变导致MODY,新生儿糖尿病 家系,Andrey P.Babenko，et al.NEJM,2006,永久性,短暂性,ABCC8基因的不同突变可以分别导致永久性及短暂性新生儿糖尿病,新生儿糖尿病 治疗,使用磺脲类药物能够使细胞膜去极化，促进钙内流，从而促进胰岛素分泌。高剂量磺脲类药物可取代90%的KCNJ11突变NDM患儿的 胰岛素治疗。,1型糖尿病是在遗传易感基因的基础上，在环境因素作用下，引发由免疫细胞介导的特异性自身免疫反应，导致胰岛细胞 大量损伤和破坏，引起胰岛素的绝对缺乏。1型糖尿病为多基因遗传病，其发病的遗传因素与HLA密切相关，除此之外，还与INS,CTLA-4,PTPN22等基因相关。2013年发表在Cell Metabolism杂志上的一项新的研究更新了 我们的认识：SIRT1单个基因的突变也可导致细胞的破坏和 死亡，从而发生1型糖尿病。,SIRT1基因突变致1型糖尿病,Biason-Lauber A,et al,Cell Metab,2013,Biason-Lauber A,et al,Cell Metab,2013,红色图标：患有自身免疫性疾病(III-1,III-4,IV-1,IV-2个体患有经典1型糖尿病；IV-9个体患有溃疡性结肠炎)蓝色图标：患有2型糖尿病黑色图标：未知类型糖尿病（已故）,SIRT1基因突变致1型糖尿病,通过连锁分析和测序分析，在该家系中检测到了致病突变：L107P错义突变,连锁分析 测序分析,SIRT1基因突变致1型糖尿病,Biason-Lauber A,et al,Cell Metab,2013,SIRT1基因突变致1型糖尿病,1型糖尿病家族中的这种基因突变很罕见，进一步证实了 细胞功能异常在1型糖尿病发生中起重要作用，为提高 细胞在1型糖尿病中存活并发挥功能，从而治疗糖尿病 提供了理论依据。提示我们1型糖尿病也存在高度的遗传异质性。,Biason-Lauber A,et al,Cell Metab,2013,总结 MODY、1型、2型糖尿病、线粒体糖尿病的鉴别诊断,典型的单基因突变糖尿病有：MODY(常染色体显性遗传，已发现13种，分别由不同的基因突变导致）线粒体基因突变糖尿病（母系遗传，线粒体基因突变导致，A3243G为最常见的突变类型）新生儿糖尿病（发病年龄为6个月之前，主要有永久性和短暂性两型）显著的遗传异质性,总 结,谢 谢！,临床医师临床遗传学基础理论与遗传病遗传咨询培训班,