钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂之于心血管获益的认识与进展.docx

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂之于心血管获益的认识与进展梁君红1李东饭21首都医科大学研究生院，北京，100O692首都医科大学附属复兴医院心内科，北京，100038通信作者：李东霞，Email：摘要：2型糖尿病常与心血管疾病共病，进一步增加全球疾病负担。近年来，多个大型临床研究证实，新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白-2受体抑制剂(以下称SGLT2i)在合并/不合并2型糖尿病、具有心血管风险的患者中显示出突出的心血管获益作用。现就其研究进展作一综述。关键词：钠-葡萄糖协同转运蛋白-2受体拮抗剂；心力衰竭；心血管疾病；2型糖尿病Abstract:Diabetesisoftencomorbidwithcardiovasculardisease,furtherincreasingthedifficultyoftreatmentandtheglobalburdenofdisease.Inrecentyears,severallarge-scaleclinicalstudieshaveconfirmedthatthenovelhypoglycemicagentsodiumglucoseco-transporter-2receptorinhibitor(hereinafterreferredtoasSGLT2i)hasshownoutstandingadvantagesintermsofbenefitinthecardiovascularfield.Hereisareviewofitsresearchprogress.Keywords:sodium-glucoseco-transporter-2receptorantagonist;heartfailure;cardiovasculardisease;type2diabetes前言：糖尿病是心血管疾病的关键独立的危险因素，两种疾病在各个层次上相互交叉、相互影响。2007年至2017年，全球范围的T2DM患者中约32.2%患有心血管疾病。新近公布的CAPTURE研究结果显示，我国每3例糖尿病患者，就有1例患有心血管疾病，而其中又以危害最大的ASCVD为首(近90%的T2DM患者合并ASCVD)。同时，2型糖尿病患者发生心力衰竭风险增高23倍。综上，目前心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因。因此，研究开发对于心血管有益的降糖药物日益受到重视。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制(SGLT2i)是一种新型降糖药物，除特殊机制下的降糖作用外，近年来已有大量临床试验表明它具有显著的心血管保护作用，且兼具可靠安全性。国内外指南、专家共识纷纷推荐SGLT2i用于既有ASCVD和ASCVD高风险的T2DM患者应用SGLT2i,以改善心血管结局BE。SGLT2i在2型糖尿病与心血管共病治疗领域前景明朗。ISGLT-2i的发展史SGLT广泛分布于各种哺乳动物中，其中SGLT-I主要分布于小肠黏膜，SGLT-2主要分布于肾近曲小管(Sl段和S2段表面上皮)。后者在葡萄糖重吸收中发挥重大作用，SGLT2共转运蛋白负责经肾脏过滤的约90%葡萄糖的重吸收【力1835年，法国化学家发现从苹果树的根皮中提取出的根皮昔可导致尿糖排泄增加，这为降糖新方法提供了思路。随后科学家们从根皮昔分离出SGLTi,但因其非选择性同时抑制两种亚型，在降糖作用的同时带来了难以耐受胃肠道副反应，且其半衰期短，为临床应用带来了阻碍.因此，人工合成高选择性的SGLT2i应运而生。研究表明，2型糖尿病患者中肾小管SGLT2表达增加，葡萄糖经肾小管重吸收入血增加，进而使血糖更加难以控制。SGLT2i除特异性降糖以外，还带来减轻体重、利尿、利钠、改善液体潴留等多重作用。目前全球批准上市的达格列净、恩格列净、卡格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净6种SGLT2i,2019年，埃格列净、索格列净成为新一代SGLT2i。目前获批在中国上市为恩格列净、达格列净和卡格列净。2SGLT-2i对于心血管受益的可靠证据2.1心力衰竭：心力衰竭已经成为全球范围内的流行病，给患者的生活质量、全球经济负担都带了重大威胁。SGLT2i最先发现且最具公认度的心血管领域是心力衰竭获益。其在降低心血管死亡、心衰住院风险、全因死亡率的突出表现，使其成为首个FDA认可降低心血管死亡的降糖药。CVD-REAL研究19立足于EMPA-REG,探索真实世界6个国家中SGLT2i对于心衰住院率和死亡率的影响。其结果分析显示，相较于其他降糖药物，SGLT2i组心衰住院率降低39%(HR=0.61):全因死亡率降低51%(HR=O.49)；二者的复合终点事件发生率降低了46%(HR=0.54)。NilfieZ等期为探讨SGLT2i对于症状性心力衰竭患者运动耐量的影响，对SGLT2i干预前后进行心肺运动测试。结果显示，治疗30天后最大氧通气量、运动时通气效率、6分钟步行距离和生活质量显著改善。对比其他降糖药，SGLT2i表现出突出的改善心衰住院风险效益。EMPRlSEllU纳入不同基线风险水平的研究人群，更符合真实世界和临床实践，其结果表明，在对心力衰竭住院的影响方面，相比DPP-4抑制剂，恩格列净组心衰住院率风险平均降低50%(HR0.50;95%Cl0.28-0.91)0项纳入超8万人的Meta分析曲比较了3种降糖药（分别为SGLT2i、GLP-1、DPP-4i）对于糖尿病患者心衰住院率的影响，结果显示，SGLT2i降低心衰住院风险最强（RR=O.56）而GLP-1、DPP-41与心衰住院风险降低无显著相关。在无糖尿病患者中，SGLT2i同样有改善心力衰竭患者的心血管结局的趋势。DAPA-HF主要纳入射血分数减少的心力衰竭（HFrEF）患者，达格列净不仅显著降低HFrEF患者心衰加重的住院风险、改善症状和提高生存率，其亚组分析还表明无论基线合并糖尿病与否，心力衰竭原因如何，达格列净都能够持续有效地改善此类患者的心血管结局I"。最新公布的SoLolST研究Ml中，纳入了1222名因心衰恶化住院的2型糖尿病患者，索格列净作为SGLTl和2双通道抑制剂，相比安慰剂，显著减少了以心血管死亡、心衰住院/心衰急诊就诊的主要终点事件33%（HR0.67,95%Cl,0.52to0.85;P<0.001）,而且索格列净组院外生存时间、再住院次数、院外生存率均优于安慰剂组。2.2改善心血管不良结局多数糖尿病患者存在胰岛素抵抗、肥胖、脂质代谢异常、高血压等心血管疾病高危因素，且机体的糖脂代谢异常、末端产物糖基化异常、脂质过氧化、全身炎性状态等联合因素可导致心肌损伤、心肌能量代谢异常、血管脂质堆积、粥样硬化斑块形成，为最终造成不良心血管结局提供可能。近年来，多项研究表明，启动SGLT2i治疗能够改善糖尿病或非糖尿病患者的不良心血管结局。EMPA-REGOUTCOMEU51首次证实了SGLT2i恩格歹IJ净使心血管;高危2型糖尿病患者的主要终点（非致死性心肌梗死、心血管死亡和非致死性卒中）的发生风险降低了14%<,在标准治疗基础上，恩格列净使心血管原因死亡、全因死亡风险显著降低了38%、32%0随后的亚组分析表明，无论患者基线风险如何、既往心肌梗死或卒中与否，恩格列净都能使T2DM合并心血管疾病患者持续受益。另一纳入17160名患者的DECLARE-TlM158M研究，对患有动脉粥样硬化性心血管疾病和处于高心血管疾病风险的2型糖尿病患者平均随访5.2年，结果心血管死亡和心衰住院风险复合终点下降了17%o而在随后的亚组分析|"I着重分析了既往心肌梗死患者的受益情况，发现在既往心肌梗死患者中，达格列净使MACE的相对风险、绝对风险分别降低了16%和2.6%。这与Lim等四在离体大鼠心脏中观察到的结果或许是一致的，其实验结果表明无论糖尿病与否，长期卡格列净都能够缩小大鼠心肌梗死范围，减轻离体心肌缺血再灌注损伤。而SCoRED研究则再一次证实索格列净使具有心血管高危的糖尿病合并慢性肾脏病患者的心血管死亡、心衰住院和急诊就诊复合终点风险减少了26%(HR=0.74,95%CI,0.63-0.88;P<0.01),同时使3点MACE(心血管事件死亡、非致死性心梗、非致死性卒中)风险降低了23%(HR=O.77;95%Cl,0.65-0.91;PV0.01)以上，SGLT2i可用于心血管高危甚至心肌梗死后患者，发挥心血管获益，而不论有无糖尿病。2.3减少心房颤动房颤是最常见的、危害最大的慢性心律失常之一，T2DM使房颤风险增加。原因可能系T2DM交感活性增加和代谢综合征引起内皮炎症、内皮功能障碍、心肌脂肪变性，最终导致心房纤维化、心房结构性重构和电重构Bl。事实上，EMPA-REGOUTCoMEU51研究亚组分析和DECLARE-TlMl58研究事后分析3吩别证实了相比基线无房颤的心血管高危糖尿病患者，恩格列净使已有房颤的糖尿病患者主要结局事件发生风险降低42%、达格列净使房颤/房扑发生风险降低19%近年来，研究者们开始着眼于探究SGLT2i对糖尿病患者发生房颤的影响。Shao等3发现恩格列净组糖尿病大鼠心房直径、间质纤维化及房颤发生率较对照组明显降低。进一步研究表明恩格列净可能通过过氧物酶体增殖物激活受体共激活剂1(PGC-Ia)/核呼吸因子-1(NRF-1)/线粒体转录因子(Tfam)信号通路，修复线粒体受损的呼吸功能。这预示着在以线粒体为治疗靶点预防或减缓心房颤动进程中，SGLT2i可能发挥着一种心血管获益新作用，即抗心律失常。目前，至少恩格列净在糖尿病患者中房颤防治作用是明确的【2叫未来将开展更多更充分的基础与临床试验，进一步阐明及验证其在抗心律失常方面的可能作用与机制。3SGLT2i对于心血管获益的作用环节3.1改善心肌重塑、减少纤维化各种原因引起的心肌重构和纤维化降低心室顺应性，加速心力衰竭发展，是心血管不良事件发生的重要机制之一(I在肥胖和糖尿病小鼠的动物实验中，发现恩格列净能够改善室壁运动障碍合并左室充盈压增高小鼠的心室舒张功能，降低促心肌纤维化、促心肌肥厚前蛋白、SGKl/ENaC的表达，从而减轻心肌肥厚和纤维化2*这可能为糖尿病心肌病的治疗提供新的靶点。TakaSU等M在非糖尿病大鼠心肌病模型中发现，在DS/肥胖大鼠中，减少了左心室质量和室间隔厚度。组织病理学检查中发现心肌细胞肥大和左心室纤维化较非SGLT2i组明显改善，这些发现提示SGLT2i对非糖尿病的心肌病患者同样具有心脏保护作用。以上动物试验进一步揭示了SGLT2i改善心肌重构和纤维化的潜在效应。3.2改善心肌能量代谢、氧化还原状态病理状态下的心肌，糖类氧化供能效率显著下降。VOroS等251在人体研究中发现，心力衰竭患者心脏利用大量的酮体产能。此前有研究表明SGLT2i恩格列净能上调动物模型中的血酮体水平，实现从葡萄糖供能到酮体产能的转换口叫还有研究认为恩格列净能够将心肌燃料利用从葡萄糖利用转向酮体、脂肪酸和支链氨基酸利用，增加ATP释放，从而改善心肌能量学，增强左室收缩功能，改善左室恶性重构【26,27。而Verma等2司在动物实验中的研究结果表明，SGLT2i使心脏整体ATP产生增加了30%,这归因于糖和脂质氧化增加，酮体氧化并无明显作用。关于SGLT2i对于心肌能量代谢的影响，目前的研究结果尚不统一。3.3抑制交感活性、调节液体容量、改善内皮功能和动脉粥样硬化糖尿病使机体处于高交感神经状态，长期交感亢进会导致RASS激活、水钠潴留、容量重新分布、血管顺应性减弱、内皮功能损害、动脉粥样硬化等后果。Harat等129发现SGLT2i可以抑制交感神经活性，从而起到心肾保护作用。传统利尿通常伴随着血管容量减少，血管压力骤变，继而带来不良临床后果。SGLT2i在动物实验中被证明，在发挥可观渗透性利尿作用下，再通过血管升压素诱导的水重吸收作用保证体液总量无明显波动画。此外SGLT2i可抑制动脉粥样硬化形成。对缺乏载脂蛋白E的糖尿病大鼠进行SGLT2i干预，发现恩格列净组主动脉弓粥样硬化斑块范围缩小，斑块内脂质沉积、巨噬细胞聚集和炎症分子表达减少因。同上述机制进一步阐明了它在改善心血管结局中的作用途径。3.4抑制炎症介质释放、改变生物标志物水平Byrne等321发现，无论有无糖尿病HFrEF大鼠，即便循环中酮体、心脏酮氧化、ATP生成不变，恩格列净仍然能够发挥出受益效应。这提示它可通过其他机制发挥心脏保护作用。事实上，随后研究者们发现小鼠心脏中NLRP3炎性激活体减少，而无菌炎症标志物却增加。这表明，它可以通过减轻心脏炎症反应水平使心力衰竭患者受益，而类似的NLRP3炎性激活体减少也在受益的HFpEF大鼠中观察到。另外有研究发现，卡格列净组在26、52和104周随访时血清NT-proBNP和hsTnl几乎与基线持平，后续追踪表明卡格列净组至少使上述血清生物标记物升高延迟了2年3露这说明SGLT2i可能通过控制影响心血管预后的生物标记物来发挥其获益效应。3.5改善多系统代谢及血液成分SGLT2i除降糖外，还能够减轻体重、降低收缩和舒张压、糖化血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿酸、甘油三酯和非HDL,减轻蛋白尿、延缓慢性肾脏疾病进展、减少内脏脂肪附1。EMPA-REGe)UTCoM的一项探索性分析四发现SGLT2i干预组红细胞压积、血红蛋白水平升高，促红细胞生成素增加，由此通过进一步增加机体携氧能力改善心血管结局。4.安全性分析迄今为止，进行的多个大型临床试验表明它具有较好的安全性和广泛耐受性。这些不良事件不应掩盖SGLT2i的整体心血管和肾脏益处，特别是对心血管高危风险的2型糖尿病患者。4.1.生殖泌尿道感染SGLT2i通过增加尿糖排泄控制血糖，这可能是泌尿生殖道易于发生细菌、真菌感染的基础，以女性、年老体衰者更易发生。汇总多个大型试验的meta分析显示，SGLT-2i与泌尿生殖系统感染率增加之间有明确的相关性R司。一项关于新药埃格列净的安全性和有效性的事后分析也同样验证了对比其他口服降糖药，SGLT2i组生殖器霉菌感染发生率显著升高因。故在临床治疗中，对于泌尿生殖系高感染风险的患者，应避免或全面权衡后使用此类药物。4.2.膀胱癌及其他肿瘤风险一篇汇总多个临床试验的文章指出，达格列净膀胱癌风险增高更可能的解释是，这些患者可能本就处于癌症早期阶段，而不是达格列净使他们癌症发病率升高3叫另有一项荟萃分析表明，长期使用任何一种SGLT2i总体恶性肿瘤发病率并无显著增加3叫迄今为止，没有研究表明SGLT2i可在膀胱癌或其高风险人群中安全使用。即便目前FDA未对此作出明确警告，但对于已患有膀胱癌、乳腺癌或者相关高风险人群仍要权衡使用。4.3.骨折与截肢风险美国FDA分别于2015、2016年对卡格列净引起骨折、下肢截肢提出黑框警告。专家意见指出只在卡格列净观察到了明显增加的骨折和外周截肢风险，而恩格列净和达格列净中未观察到截肢/骨折风险增加14虱后续大型随机对照实验和真实世界研究不断开展，2020年FDA最新综合评估在卡格列净最新说明书中删除了关于下肢截肢风险的警告。由于截肢将给个人身体、心理、家庭带来重大创伤，虽然发生率非常低，在截肢风险高危患者（足部溃疡或患有外周动脉疾病）中，仍然要注重足部护理并谨慎使用。4.4淇他SGLT2i治疗引起的急性肾衰竭、酮症酸中毒、低血压和低密度脂蛋白升高，曾被FDA列入警告。SGLT2i引起的酮症酸中毒发生率很低且表现不典型，血糖可仅轻度升高，甚至正常，临床上要注意鉴别【4】L在已完成的心血管结局试验中，未发现SGLT2相关的急性肾衰竭发生率高于安慰剂组。最新药品说明书中FDA已将卡格列净、达格列净上述黑框警告删除，恩格列净暂时保留。临床应用时要注意以上可能的副作用和治疗安全剂量。5.SGLT2i正在进行的临床研究尽管由于在PRAGON-Hf研究亚组分析中观察到脑啡肽酶抑制剂ARNI对于HFpEF的潜在获益，美国FDA已批准ARNI用于治疗HFpEF,HFpEF治疗仍缺乏循证医学证据。目前，关于SGLT2i对HFPEF的治疗效果的大型临床试验也正在展开，其中部分陆续公开了研究结果。Emperial研究向探究SGLT2i对HFPEF/HFrEF患者活动耐量、自觉症状、生活质量的改善情况，然而，遗憾的是，恩格列净并未改善研究的主要结局HFPEF患者的6分钟步行距离（P=0.37）。在次要结局心衰症状改善方面，也不显著。EMPERoR-PreSerVed42-44旨在探究恩格列净对于HFpEF病程发生发展有无积极有利影响，纳入的近六千名HFpEF患者来自四大洲，其中99.6%的参与者纽约心功能分级为Il或Ill级，糖尿病和慢性肾脏病等共患病相当常见，这些患者均接受了不同程度的心衰基础治疗，包括ACEI/ARB/ARNkB受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂。该研究的初步结果显示恩格列净能改善心血管死亡和心衰住院的复合终点事件，完整结果将于2021年8月公布。由于心肌梗死后会加快原有心力衰竭发展的速度和程度，并且可能新发心力衰竭，基于这个临床背景，NorbertJ等人451开展了恩格列净对急性心肌梗死患者心功能及心力衰竭生物标志物的影响试验，探究SGLT2i在有或无2型糖尿病心肌梗死人群中的潜在心血管获益效应。这项3b期试验将根据严重心肌坏死的特征，将患者按1:1比例随机分组。以上研究尚在进行中，期待再次为SGLT2i在心血管领域长期有效、安全使用提供科学依据与临床指导。总结与展望：综上，SGLT2i显示出的获益方面的突出优势为糖尿病心血管疾病共病的治疗与预防提供了全新方案。SGLT2i已经从降糖药过渡到兼具降糖作用和强大心血管获益效应的跨界药物，对心血管系统具有相对良好的安全性和明确的保护作用。SGLT2i对射血分数保留的心力衰竭预后的临床试验正在进行中，关于心血管受益的机制和更为深入的研究也在不断开展。就安全性方面，仍需动物实验和临床试验进一步阐明。参考文献1VermaS,McMurrayJJV.TheSerendipitousStoryofSGLT2InhibitorsinHeartFailure.Z.2019:139,2537-2541.2EinarsonTR.AcsA,LudwigC,etal.Prevalenceofcardiovasculardiseaseintype2diabetes:asystematicliteraturereviewofscientificevidencefromacrosstheworldin2(X)7-2017.J.Cardiovasculardiabetology,2018,17(1):83.3DasSR,EverettBM,BirtcherKK,etal.2020ExpertConsensusDecisionPathwayonNovelTherapiesforCardiovascularRiskReductioninPatientsWithType2Diabetes:AReportoftheAmericanCollegeofCardiologySolutionSetOversightCommitteeJJ.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2020,76(9):1117-1145.4葛均波，霍勇，高秀芳，等.改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议J.中国循环杂志,2020,35(03):231-238.5杨彬，谢鸿蒙，陈英杰.抗糖尿病新靶点SGLT2抑制剂的研究进展J.中国老年学柴志,2018,38(17):4335-4339.6EhrenkranzJRL,LewisNG,KahnCR,etal.Phlorizin:areview.J.DiabetesZmetabolismresearchandreviews,2005,21(1):31-38.7RiegT,VallonV.DevelopmentofSGLTlandSGLT2inhibitors.J.Diabetologia,2018,61(10):2079-2086.8YueXD,WangJY,ZhangXR.etal.CharacteristicsandImpactFactorsofRenalThresholdforGlucoseExcretioninPatientswithType2DiabetesMellitus.J.JournalofKoreanmedicalscience,2017,32(4):621-627.9KosiborodM,LamCSP,KohsakaS,etal.CardiovascularEventsAssociatedWithSGLT-2InhibitorsVersusOtherGlucose-LoweringDrugs:TheCVD-REAL2Study.Z.2018:71,26282639.110NunezJ,PalauP,DominguezE,etal.Earlyeffectsofempagliflozinonexercisetoleranceinpatientswithheartfailure:Apilotstudy.J.Clinicalcardiology,2018,41(4):476-480.1111SchcrnthancrG,KarasikA,AbraitiencA,etal.Evidencefromroutineclinicalpractice:EMPRISEprovidesanewperspectiveonCVOTs.J.Cardiovasculardiabetology,2019,18(1):115.12KramerCK,YeC,CampbellS,etal.ComparisonofNewGlucose-LoweringDrugsonRiskofHeartFailureinType2Diabetes:ANetworkMeta-AnalysisJZ.2018:6,823-830.13McMurrayJJV,SolomonSD,DochertyKF,etal.TheDapagliflozinAndPreventionOfAdverseoutcomesinHeartFailuretrial(DAPA-HF)incontext.J.Europeanheartjournal,2020.14BhattDL,SzarekM,StegPG,etal.SotagliflozininPatientswithDiabetesandRecentWorseningHeartFailure.Z.2021:384,117-128.15FitchettDtInzucchiSE,CannonCP,etal.EmpagliflozinReducedMortalityandHospitalizationforHeartFailureAcrosstheSpectrumofCardiovascularRiskintheEMPA-REGOUTCOMETrial.J.Circulation,2019,139(11):1384-1395.16WiviottSD,RazI,BonacaMP,etal.ThedesignandrationalefortheDapagliflozinEffectonCardiovascularEvents(DECLARE)-TIMI58Trial.Z.2018:2(X),83-89.17FurtadoRHM,BonacaMP,RazI,etal.DapagliflozinandCardiovascularOutcomesinPatientsWithType2DiabetesMellitusandPreviousMyocardialInfarction.J.Circulation,2019,139(22):2516-2527.18LimVG,BellRM,ArjunS,etal.SGLT2Inhibitor,Canagliflozin,AttenuatesMyocardialInfarctionintheDiabeticandNondia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