第二十章 肝胆生物化学.ppt
第十六章肝胆生物化学,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应；肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道；肝具有丰富的肝血窦；肝细胞含有丰富的 细胞器和丰富的 酶体系。,第一节肝在物质代谢中的作用,一、肝在糖代谢中的作用,肝细胞主要通过调节糖原合成与分解、糖异生途径维持血糖的相对恒定；进食后，肝细胞摄取葡萄糖并将其合成糖原或脂肪贮存起来；在空腹时，肝糖原即迅速分解生成葡萄糖以补充血糖；长期饥饿时，肝通过糖异生作用合成葡萄糖以维持血糖相对恒定；肝细胞可将半乳糖、果糖等转化为葡萄糖。肝细胞磷酸戊糖途径也很活跃，还可通过糖醛酸途径生成UDP-葡萄糖醛酸，参与肝生物转化作用。,二、肝在脂类代谢中的作用,肝在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均起重要的作用。肝能合成胆汁，促进脂类的消化和吸收肝是脂肪（酮体）代谢的主要场所 肝是磷脂、胆固醇及血浆脂蛋白代谢的主要器官,三、肝在蛋白质代谢中的作用,肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；肝还是清除血浆蛋白质（除白蛋白外）的重要器官；肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所；肝细胞是机体合成尿素的主要器官，能够解氨毒；肝也是胺类物质的重要生物转化器官。,四、肝在维生素代谢中的作用,肝分泌胆汁酸，可促进脂溶性维生素A、D、E和K的吸收。肝是体内含维生素较多的器官（储存）。肝还可以合成维生素D结合球蛋白和视黄醇结合蛋白，通过血液循环运输维生素D与维生素A。肝还参与多种维生素的转化，如将胡萝卜转化为维生素A、维生素PP转变为辅酶和辅酶等。维生素K还是肝参与合成凝血因子不可缺少的物质。,五、肝在激素代谢中的作用,多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝被代谢转化，从而降低或失去其活性，此过程称激素的灭活。肝细胞表面具有某些水溶性激素（如胰岛素、去甲肾上腺素）的受体，可以特异地结合激素，通过内吞作用，将激素吞入细胞内进行分解代谢。一些类固醇激素可通过扩散作用进入肝细胞，与肝内的葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合，失去其活性。,第二节肝的生物转化作用,一、生物转化的概念,机体将一些非营养物质进行各种代谢转变，使其极性增强，水溶性增高，易于随胆汁或尿液排出体外，这种体内转化过程称为生物转化作用。非营养物质是一类既不能作为构建组织细胞的成分，又不能氧化供能的物质。,非营养性物质,内源性：氨、胺类、胆红素、激素、神经递质等,外源性：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物和从肠道吸收的腐败产物等,二、生物转化反应的类型,肝的生物转化包括氧化、还原、水解和结合四种类型的反应。氧化、还原、水解反应属于第一相反应，有些物质经过第一相反应后水溶性和极性改变不明显，还需进一步与葡萄糖醛酸、硫酸等物质结合才能排出体外，这些结合反应属于第二相反应。,（一）氧化反应,1加单氧酶系加单氧酶（又称羟化酶或混合功能氧化酶）存在于肝细胞的微粒体中，催化多种化合物（如药物、毒物和类固醇激素等）的芳香族环上和侧链烃基羟化以及脂肪族烃链的羟化。加单氧酶系可被诱导，长期服用苯巴比妥类药物的人，其对异戊巴比妥、氨基比林等多种药物的氧化及耐受能力。,2胺氧化酶系,单胺氧化酶（MAO）存在于肝细胞的线粒体中，是一种黄素蛋白，蛋白质腐败作用产生的胺类物质如组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺等，以及一些拟肾上腺素能药物如5-羟色胺、儿茶酚胺类等均可在单胺氧化酶作用下氧化脱氨基生成相应的醛类，使其丧失活性。,3脱氢酶系,脱氢酶存在于肝细胞胞浆及线粒体中，以NAD+为辅酶，包括醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH），分别催化醇类和醛类氧化生成酸。,（二）还原反应,肝细胞微粒体中含有还原酶系，主要有硝基还原酶和偶氮还原酶两大类，此酶以NADH为供氢体，分别催化硝基化合物和偶氮化合物还原，最终生成胺。,（三）水解反应,肝细胞的胞浆和微粒体中含有多种水解酶类，主要包括脂酶、酰胺酶和糖苷酶三种，分别水解酯键、酰胺键、糖苷键。,（四）结合反应,结合反应是体内最重要的生物转化方式。凡是含有羟基、巯基、羧基或氨基等功能基团的非营养物质均可与体内一些极性较强的物质或化学基团结合，使它们的极性、溶解度和生物学活性发生明显变化。常见的结合物或基团有葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基和甲基等，其中以葡萄糖醛酸的结合反应最为普遍。,1葡萄糖醛酸结合反应,肝细胞微粒体中的葡萄糖醛酸基转移酶，以UDPGA为供体，催化含有醇、酚、胺及羧基等极性基团的化合物与之结合，生成相应的葡萄糖醛酸苷，使其毒性降低，极性增加。胆红素、类固醇激素等代谢产物均在肝与葡萄糖醛酸结合、进而排出体外。,2硫酸结合反应,3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸（PAPS）为活性硫酸供体，在硫酸转移酶的催化下，将硫酸基转移到醇、酚和芳香胺类化合物的分子上，生成硫酸酯（如：雌酮的灭活）。,3乙酰基结合反应,肝细胞胞液中含有乙酰基转移酶，催化各种芳香胺化合物（如苯胺、磺胺、异烟肼等）的氨基与乙酰基结合，形成乙酰基化合物。乙酰辅酶A是乙酰基的直接供体。,4谷胱甘肽结合反应,谷胱甘肽S-转移酶分布在肝细胞浆中，可催化谷胱甘肽与环氧化合物和卤代化合物结合，生成谷胱甘肽结合物，然后随胆汁排出体外（如：环氧萘的结合反应）。,5甘氨酸结合反应,某些药物、毒物的羧基在酰基辅酶A连接酶的催化下与辅酶A结合，形成酰基辅酶A，然后再与甘氨酸结合，生成相应的结合产物（如：苯甲酸生成苯甲酸CoA，再与甘氨酸结合生成马尿酸排出体外）。,6甲基化反应,此反应由甲基移换酶催化，该酶存在于肝细胞胞浆和微粒体中，可使某些胺类生物活性物质（如尼克酰胺等）或药物甲基化而灭活，SAM是甲基的直接供体。,三、生物转化的生理意义,生物转化的生理意义在于机体对非营养物质具有改造能力。通过生物转化作用的一系列反应可增强这些非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中提出。通过生物转化作用使非营养物质生物学活性降低或丧失（灭活），或使有毒物质的毒性减低或消除（解毒）。注意：不能将地肝的生物转化作用简单地称为“解毒作用”，其具有解毒与致毒的双重性特点。,四、影响生物转化作用的因素,年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响多种药物对生物转化作用互相影响,第三节胆色素的代谢与黄疸,胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢时所产生的各种产物的总称，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素。胆色素主要随胆汁排泄，其中胆红素人体胆汁的主要色素物质，呈橙黄色。胆色素代谢的主要器官是肝脏，以胆红素代谢为中心。胆色素代谢异常，可导致高胆红素血症黄疸。,一、胆红素的生成和转运,（一）胆红素的来源体内含铁卟啉的化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素，过氧化氢酶和过氧化物酶等。正常成人每天约产生250350mg胆红素，其中80%左右来自衰老红细胞中血红蛋白的分解，其它部分来自含铁卟啉化合物的酶类，肌红蛋白由于更新速度慢，所占比例很小。,（二）胆红素的生成过程,衰老的红细胞由于细胞膜的变化被肝、脾、骨髓网状内皮系统识别并吞噬，释放出血红蛋白。胆绿素还原酶活性很强，故血中一般无胆绿素堆积。,血红蛋白,血红素,珠蛋白,胆绿素,胆绿素还原酶,微粒体血红素加氧酶,（三）胆红素在血液中的运输,胆红素是脂溶性物质,难溶于水，网状内皮系统中生成的胆红素透出细胞进入血液后，主要与清蛋白结合而运输。有少量的胆红素与-球蛋白结合成复合物。这些胆红素因尚未进入肝细胞，没有经过肝的生物转化，故称为未结合胆红素（又称游离胆红素、间接胆红素或血胆红素）。未结合胆红素与清蛋白结合，分子量较大，不能经肾随尿排出，故在尿液中无此胆红素。,二、胆红素在肝细胞内的代谢,血中胆红素-清蛋白复合物随血液循环运至肝，在肝血窦中胆红素与清蛋白分离自由双向通透进入肝细胞。胆红素进入肝细胞后与胞液中的Y、Z配体蛋白结合，每分子配体蛋白可结合一分子胆红素。在肝细胞内与葡萄糖醛酸（或硫酸）结合的胆红素被称为结合胆红素（又称为肝胆红素、直接胆红素）。,未结合胆红素因分子内氢键的形成，不能与重氮试剂直接起反应，必须加入乙醇或尿素破坏氢键后才能与重氮试剂生成紫色偶氮化合物，故未结合胆红素又称间接胆红素。结合胆红素加入重氮试剂后能立即发生偶氮反应，呈现紫红色，故结合胆红素又称直接胆红素。当肝内配体蛋白缺乏，或UDPGA来源不足，或葡萄糖醛酸基转移酶缺乏时，胆红素被肝细胞摄取及进行结合反应皆受影响，血中未结合胆红素升高，可导致黄疸。,胆红素+UDPGA,单葡萄糖醛酸胆红素+UDPGA,单葡萄糖醛酸胆红素+UDP,双葡萄糖醛酸胆红素+UDP,两种胆红素理化性质的比较,三、胆红素在肠腔内的转变,结合胆红素随胆汁排入肠腔后，在回肠下段或结肠中，在肠菌酶的作用下，先脱去葡萄糖醛酸，再逐步还原生成多种无色产物，包括：胆素原、粪胆素原和尿胆素原，总称为胆素原。大部分胆素原（8090%）随粪便排出体外，经空气氧化为胆素（包括中胆素、粪胆素和d-尿胆素），呈棕黄色，即粪胆素，是粪便的主要色素。,四、胆素原的肠肝循环及尿中胆素原的排泄,肠道中形成的胆素原约有1020%可被肠粘膜重吸收，经门静脉入肝，其中大部分（90%以上）以原形通过肝脏重新随胆汁排入肠道，此过程称为胆素原的肠肝循环。小部分胆素原进入体循环，通过肾小球滤过随尿排出，称为尿胆素原，尿胆素原经空气氧化为尿胆素，是尿液的主要颜色。临床上将尿胆素原、尿胆素、尿胆红素称为尿三胆，但正常人尿中不会出现胆红素，如出现则是黄疸。,五、血清胆红素与黄疸,正常人血清胆红素含量不超过1mg/dl，其中未结合胆红素占4/5，其余为结合胆红素。胆红素是有毒的脂溶性物质，易穿透细胞膜造成危害，对富含脂类的神经细胞危害更大。正常人每天可生成200250mg胆红素，但是由于肝对胆红素有强大的处理能力，每小时能清除100mg胆红素，因此正常情况下，血中胆红素含量甚微。,体内胆红素生成过多，或肝摄取、结合、排泄的过程发生障碍，均可引起血浆中胆红素浓度升高，胆红素扩散进入组织，造成组织黄染，称为黄疸。当血清胆红素浓度在12mg/dl之间，胆红素浓度虽然高于正常，但肉眼看不到巩膜与皮肤黄染，称隐性黄疸；当血清胆红素浓度大于2mg/dl，肉眼可明显观察到组织黄染，称为显性黄疸。,（一）溶血性黄胆,溶血性黄疸又称肝前性黄疸，是由于红细胞大量破坏，在网状内皮系统内生成过量的胆红素，超出了肝摄取、结合和排泄的能力。血中未结合胆红素浓度显著增高，结合胆红素浓度变化不大，重氮试剂反应间接阳性，尿中胆红素阴性。肝对胆红素的摄取、结合和排泄增多，肠道中胆素原增多，肠肝循环增多，因此，尿胆素原也增多。药物或输血不当、恶性疟疾、过敏等均可引起溶血性黄疸。,（二）阻塞性黄疸,各种原因引起的胆汁排泄障碍，使胆小管和毛细胆管内压力增高而破裂，导致结合胆红素回流入血，这种黄疸称为阻塞性黄疸，又称肝后性黄疸。临床检验，血清中结合胆红素明显升高，重氮试剂反应直接阳性，血清中未结合胆红素无明显变化。结合胆红素可透过肾小球，故尿胆红素阳性。胆道阻塞使肠道胆素原减少，粪胆素原、尿胆素原均减少。阻塞性黄胆可见于先天性胆道闭锁，胆管炎、肿瘤、结石等。,（三）肝细胞性黄疸,肝细胞性黄疸也称肝原性黄疸。由于肝细胞的损坏，对胆红素的摄取、结合和排泄的能力降低，从而导致黄疸。若摄取和结合发生障碍，可使血清中未结合胆红素增；若排泄出现障碍，胆汁反流入血，血清中结合胆红素增多。若同时出现障碍，血清中结合胆红素，未结合胆红素均增多，临床检验发现血清重氮试剂反应双向阳性，尿胆素原升高，尿胆红素阳性。肝细胞性黄疸常见于肝实质性病变，如肝炎、肝硬变、肝肿瘤等。,各种黄疸血、尿、粪的变化,第四节胆汁与胆汁的酸代谢,一、胆汁,胆汁是肝细胞分泌的一种液体，通过胆道系统循胆总管进入十二指肠。正常成人平均每天分泌胆汁300700ml。肝胆汁是肝细胞初分泌的胆汁，清澈透明，呈橙黄色，固体成分含量较少。肝胆汁进入胆囊后，胆囊壁上皮细胞吸收其中部分水、无机盐等，并分泌粘液进入胆汁，从而浓缩成为胆囊胆汁。胆囊胆汁呈暗褐色或棕绿色。,胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐，约占固体成分的50%，其余的是无机盐、粘蛋白、磷脂、胆色素，胆固醇等。胆汁中还含有多种酶类，包括脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶、磷酸酶等。除胆汁酸盐和某些酶类与脂类的消化有关外，磷脂与胆汁中胆固醇的状态有关外，其它成分多属排泄物。进入体内的药物、毒物、食物添加剂及重金属盐等，经过肝生物转化后均可从胆汁排出体外。,二、胆汁酸的代谢,胆汁酸,（一）胆汁酸的分类,在肝细胞中以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。初级胆汁酸在肠道中受细菌作用生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸、牛磺酸的结合生成的结合产物。胆汁中的胆汁酸以结合型为主，初级和次级胆汁酸均以钠盐或钾盐的形式存在，形成相应的胆汁酸盐，简称胆盐。,（二）胆汁酸的代谢,1.初级胆汁酸的生成 初级胆汁酸是以胆固醇为原料，在肝细胞内经过复杂的酶促反应合成的，正常人每日合成0.40.6g初级胆汁酸（限速酶为胆固醇7-羟化酶）。2.次级胆汁酸的生成 进入肠道的初级胆汁酸在发挥完作用后，在回肠和结肠上段，由肠道细菌催化去结合反应和脱羟基作用生成次级胆汁酸。,3.胆汁酸的肠肝循环及其意义,胆汁酸在肝和肠之间的这种不断循环的过程称为胆汁酸的“肠肝循环”。未被重吸收的小部分胆汁酸（0.40.6g胆汁酸盐，主要是石胆酸）随粪便排出体外。胆汁酸肠肝循环的主要生理意义在于使有限的胆汁酸（35g）得到重复利用，促进脂质食物的消化和吸收。,（三）胆汁酸的主要生理功能,促进脂类的消化与吸收 抑制胆汁中胆固醇的析出,
