Graves眼病的诊断和治疗.ppt
Graves眼病的诊断和治疗,Graves眼病（GO）的命名,Graves眼病或眼眶病（GO）Graves ophthalmopathy or orbitopathy甲状腺相关性眼病或眼眶病（TAO）Thyroid-associated ophthalmopathy or orbitopathy甲状腺眼病（thyroid eye disease）过去称浸润性突眼,Graves眼病与甲状腺功能,甲状腺功能正常甲状腺功能亢进甲状腺功能低下,Graves眼病在Graves病中的发病率,%Gravs病患者,3-5%,Graves ophthalmopathy and quality of life,Limitations in driving Reduced Socialor leisure activities self-confidence isolation,Patients(%),Terwee,1998,GO发生发展的危险因素,Graves眼病,内源性因素,外源性因素,基因,性别,年龄,吸烟,甲亢/甲减,放射线碘,GO的发病机制:甲状腺和眼的共同抗原学说,Wiersinga,TEM 2002,眶部细胞免疫和体液免疫相互作用,Drexhage,Endocrinology 2006,吸烟能与IL-1协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成,Cawood,JCEM 2007,角膜外露,Courtesy of Dr.Petros Perros,Bartalena&Tanda,New Engl J Med 2009,Graves眼病的诊断,是不是 1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准是否活动 2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动的评分方法（clinical activity score,CAS）严重程度 2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准,Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347,表2 导致眼外肌肥大和/或突眼的非Graves眼病原因,Cushing综合征肥胖病眶假瘤 特发性肌炎眶蜂窝织炎眶淋巴瘤脑膜瘤白血病 横纹肌肉瘤转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）Wegener氏肉芽肿嗜酸性肉芽肿囊肿,Bartalena&Tanda,NEJM 2009,Graves眼病分级标准（ATA）,NO SPECS,Graves眼病的体征与症状,Derived from Bartley et al.,Am J Ophthalmol 1996;121:284-90,GO？Yes or No,需达到3级以上可以诊断为GO NO SPECT,不是所有的GO 病程都是 由0级向6级顺序典型发展,X,Graves眼病的活动度评估,Clinical Activity Score（CAS）自发性球后疼痛 眼球运动时疼痛 眼睑红斑 结膜充血 结膜水肿 泪阜肿胀 眼睑水肿以上7项各为1分，CAS3分为GO活动积分越多，活动度越高,评价GO活动性的指标,CAS病程超声检查：提示炎症或纤维化MRI:T2信号增强奥曲肽扫描67Galliun 镓扫描血清/尿标志物：GAGs(glycosaminoglycans)为长链多糖复合物，可作为GO活动性的指标,EUGOGO推荐的GO严重度的分级(IV,C),Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE 2008,Graves眼病的严重程度评估,注：DON：dysthyroid optic neuropathy,急性Graves眼病的诊断标准,症状无法解释的视力减退单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变突发眼球“脱出”（眼球半脱位）病史体征明显角膜浑浊视乳头水肿,Wiersinga 155:387-9,非急性Graves眼病的诊断标准,症状近1-2月出现畏光严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转近1-2月感到眼部或眼部后方疼痛近1-2月眼部或眼睑的外型出现变化近1-2月出现复视体征眼睑挛缩眼睑/结膜异常水肿或充血因复视而引起头部倾斜,Wiersinga 155:387-9,Graves眼病的客观与主观临床评估特点,客观特点睑裂突眼眼外肌功能角膜状况眼内压视神经功能,主观特点软组织变化主观复视评分患者的自我评价,甲亢眼征,Graves眼病治疗,戒烟 维持甲状腺功能正常 眼局部治疗 糖皮质激素治疗 球后放射治疗 手术治疗,Graves眼病治疗,活动期 Rundles Curve在活动的高峰期给予免疫抑制治疗 可降低疾病严重性和稳定期纤维化程度在活动期后治疗，不能降低GO严重程度1/3患者自行缓解,GO患者,改善甲状腺功能力劝戒烟专科医院就诊局部检查鼓励患者,轻度,中至重度,威胁视力,局部检查等待-观察,康复手术(必要时),稳定无活动,有活动,无活动,糖皮质激素治疗(+/-眶放疗),立即减压手术,疗效欠佳(1-2 周),仍有活动,病情进展,稳定无活动,稳定无活动,康复手术,康复手术,糖皮质激素治疗,糖皮质激素治疗(+/-眶放疗),Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE 2008,吸烟和GO,促进GO的发生（IIb，B）恶化已有的GO（IIb，B）减弱GO治疗效果（IIb，B）131I治疗后GO进展（Ib，A）,吸烟对GO的危害包括：,所有GD病人都应该被告知吸烟的危险性,Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347,吸烟加重GO发生发展,吸烟者 非吸烟者 131I治疗后GO进展：23.2%5.9%131I+GC治疗后GO改善：14.8%63.8%吸烟（支/天）RR 过去吸烟 1.9 目前吸烟 1-10 1.8 11-20 3.8 20 7.0,GO复视相对危险性(RR),吸烟能与IL-1协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成,Cawood,JCEM 2007,GO恶化率 甲亢治疗方法 例数%甲巯咪唑 4/38 10 甲状腺切除术 6/37 16 131I 13/39 33 次全甲状腺切除术 1/30 3.3 甲巯咪唑 2/60 3.3,维持甲状腺功能正常,甲亢治疗方法 例数 改善%无变化%恶化%甲巯咪唑 148 2 95 3 131I 150 0 85 15 131I+泼尼松 145 35 65 0 GO病人用131I治疗甲亢，建议治疗后口服泼尼松3个月 131I治疗后GO恶化因素：吸烟；治疗前T35 nmol/L；治疗前活动性GO；治疗后TSH升高,Bartalena et al N Engl J Med 1989,321:1349,GO恶化率（%）,维持甲状腺功能正常,EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐,所有GO患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能(III,B)与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲亢治疗方法不那么重要(IV,C)在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲状腺功能监测（每4-6周）是非常重要的(IV,C),Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid 2008,如果要对活动期GO患者进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5 mg/kg/d，逐渐减量，2个月后停药）(Ib,A)对非活动期GO患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的(IIb,B)，尤其在没有其它GO进展的危险因素（如吸烟等）的情况下(IV,C),Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid 2008,EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐,治疗时机,病情的轻重和疾病的活动性是决定患者是否需要治疗的两项重要指标Bartley观察120名患者，89%的患者病情轻微、稳定，不需要任何治疗或仅需支持疗法,轻度GO的治疗,“观察”策略是否适当？GO是一种自限性疾病眼局部治疗通常有效轻度GO使用糖皮质激素弊大于利缺乏副作用轻微而有效的治疗方法大多数轻微GO患者对自身生活质量满意,Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347,威胁视力GO(DON)的治疗,糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗DON有效的 方法(III,B)静脉糖皮质激素(iv GCs)是治疗DON的一线用药(III,B)如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术(IV,C)糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行(IV,C),Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid 2008,中重度GO的治疗,已确立的治疗方法糖皮质激素眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗非公认的治疗方法环孢菌素免疫球蛋白静点生长抑素类似物抗氧化剂细胞抑制因子利妥昔单抗,糖皮质激素治疗,原 理,免疫抑制作用,非特异抗炎作用,抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成,干扰T/B 细胞作用,减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集,抑制免疫活性细胞、细胞介质释放,不同GC给药方法的疗效,方法（时间）病例数 有效病例数（率）口服用药（195896）212 133（63%）甲强龙冲击（198798）157 121（77%）球后注射（196687）（25%）有效率:球后注射低于全身用药；口服低于静脉用药,糖皮质激素治疗,静脉用GC能得到满意效果的比例较高,口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较,N.of patients,Marcocci,JCEM 2001,口服与静点糖皮质激素治疗的比较,%,Kahaly,JCEM 2005,糖皮质激素的治疗剂量,口服：泼尼松4080mg/d，分次口服，持续24周。然后每24周减量2.510mg。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续312个月静脉：甲泼尼龙5001000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.56.0g,中国甲状腺疾病诊治指南 2006,静脉糖皮质激素治疗,广泛应用不同研究中GC累积剂量为1-21g醋酸甲强龙大剂量冲击疗法（0.5-1g/日）炎性症状和视神经受累能得到满意疗效 眼外肌受累和突眼没有取得理想疗效重度GO的疗效好于轻度GO，尤治疗前TRAb（+）者,在长期治疗的患者中，出现Cushing面容，糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，胃溃疡，多毛，白内障等。严重者发生股骨头坏死、严重肝细胞坏死,糖皮质激素治疗副作用,使用前签署知情同意书！,糖皮质激素治疗小结,GC适用于活动期的患者，可改善视神经损伤，阻止软组织的炎症反应，改善尚未纤维化的眼外肌的运动功能，但并不能明显改善眼球突出的症状，早期治疗效果明显提示疾病预后良好GC静脉给药效果优于口服；口服用药优于局部用药GC应用应在医生的严密监控下，利于观察疗效，及时发现并发症，预防不恰当的停药或减量引起的GO的复发,眶部放射治疗,GO病变程度 有效性 软组织炎性受累+眼外肌受累：初发+病程长+/-视神经受累+突眼+/-,眶部放疗：1030Gy，有效率：371/624（59%）,近期5例关于眶放射治疗评价的研究,Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel 2000 2000 2001 2001 2004,Responders(%),眶放射治疗GO的长期安全数据资料,AH:高血压;DM:糖尿病,眶部放射治疗并发症,并发症 危险性治疗后软组织炎性加重 暂时性，与放疗剂量相关白内障 少见视网膜病变 与大剂量放疗有关 合并糖尿病者危险性增加放疗导致的肿瘤 尚无病例报道,开放性试验显示眶部放射治疗的反应率为60%剂量推荐：累积剂量每个眼眶20 Gy 分成10次剂量在2周期间完成，该方法是最常使用的方法。也可以每天2 Gy在20周内完成，有效且易于耐受口服糖皮质激素和眶部放射治疗联合应用比单独使用任一疗法都更有效。但尚缺乏RCT证明联合应用静脉GC和眶部放疗，在改善 软组织肿胀，眼球活动度，视敏度方面，联合治疗比单独糖皮质激素效果更快更好,眶部放射治疗剂量,Bartalena L，et al.JCEM 1983Marcocci C,et al.J Endocrinol Invest 1991,口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比单一一种治疗方法更有效,眼病指数,Bartalena,JCEM 1983;Marcocci,JEI 1991,GC组。iv 甲强龙500mg 3d；口服泼尼松0.7mg/kg 4w，每周减5mg至5mg/d，2.5mg/d 1周停药，疗程3月 若CAS4，减量时复发，恢复到起始剂量，每2周减5mg 联合治疗组。GC加放疗：20Gy，疗程2周结论：治疗中重度GO，联合治疗比单用激素有效。在改善 软组织肿胀，眼球活动度，视敏度方面，联合治疗比单独糖皮质激素效果更快更好,Ng CM et al.Hong Kong Med J 2005,GO和眶部放射联合治疗,中到重度GO的治疗（活动期）,甲泼尼龙一个疗程累积剂量不超过8克大剂量GC静脉注射治疗的患者，首先应排除肝功障碍，消化性溃疡史，糖尿病，泌尿系感染，青光眼，并监测副作用长期（3月）口服GC（每日用量5mg泼尼松或等当量其他GC）的患者或静脉使用GC的患者，建议服用双磷酸盐类活动期患者如伴有复视或眼动障碍可考虑眶部放射治疗。低累计剂量10Gy与20Gy相比同样有效，但耐受性更好。不推荐累积剂量20Gy的眶部放疗,Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347,手术治疗GO的时机和顺序,先后顺序：眶减压术、斜视手术、眼睑延长术、眼袋/去皱术眼部美容手术应在GO稳定至少6个月进行前面手术的副作用可能影响后续手术的效果,Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347,DON的治疗,GC和眼眶减压术被证明是对DON有效的方法大剂量的GC可作为DON的一线治疗方案经GC12周治疗后，如果无效果或效果低微，或出现类固醇显著副作用，可以施行眼眶减压术如果有DON或者角膜损伤的患者不能耐受GC治疗，应尽快施行眼眶减压术,糖尿病或高血压合并GO,糖尿病或高血压不是使用GC或包括眼眶减压术在内的外科手术治疗GO的禁忌证糖尿病视网膜病变或严重高血压是眶部放射治疗的绝对禁忌证无视网膜病变的糖尿病是眶部放射治疗的相对禁忌症，但证据尚不充分,Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347,儿童GO治疗,和成年人一样，应迅速恢复并维持甲功正常视力未受到威胁，儿童GO应保守治疗考虑对生长的影响，应避免使用GC，除非出现DON眶部放射治疗禁忌使用应避免主动或被动吸烟生长抑素类似物已在个别病例中使用，但其有效性和安全性尚缺乏RCT,Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347,Graves眼病的治疗,Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347,治疗GO的新疗法,TNF-,IL-1与anti-cytokines对眶成纤维细胞的影响,Cawood,EJE 2006,TNF-,IL-1与anti-cytokines对脂肪生成的影响,Cawoood,EJE 2006,依那西普(TNF-拮抗剂)治疗GO的初步研究,Paridaens,EYE 2005,10例轻中度GO患者 依那西普25 mg 每周两次，疗程12周 随访:18个月,平均突眼程度无差异60%中度受试患者症状有显著改善3例患者GO加重,利妥昔单抗,嵌合体单克隆抗体抗CD20抗原(主要在B细胞表面表达)影响:CD20+B细胞减少可能的机制:补体依赖的细胞毒性;抗体依赖的细胞毒性;诱导凋亡应用:B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤,自身免疫性血细胞减少症,系统性红斑狼疮,Wegeners肉芽肿病,特发性膜性肾小球肾炎,风湿性关节炎,天疱疮,多发性硬化,利妥昔单抗治疗GO:一例开放的非随机试验,P(ANOVA)利妥昔单抗vs 糖皮质激素:*NS,*0.05,Salvi,EJE 2007,生长抑素受体表达于GO的眶成纤维细胞与淋巴细胞,淋巴细胞,成纤维细胞,Pasquali,2000&2002,奥曲肽白细胞共同抗原相关蛋白对临床活动度评分(CAS)及其它眼部参数,Dickinson,JCEM 2004,最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治疗GO能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物(例如,SOM230)疗效可能会更好,Bartalena,JCEM 2004,评论：生长抑素类似物治疗Graves眼病：会像橡胶子弹一样反弹吗？,生长抑素类似物SOM230或奥曲肽对眶前细胞增生的影响,Cozma,Am J Physiol Endocrinol Metab 2007,甲状腺全切,原理:去除自身反应T淋巴细胞与相关抗原对GO治疗有益缺点:虽然甲状腺切除GO还可能会继续进展目前研究状态:目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究,
