人工合成抗菌药.ppt
人工合成抗菌药（Artificial synthetic antibacterial drugs）,Dept Phamacol,Fudan,大纲要求:1、掌握喹诺酮类药物（尤其是第三代）：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星等的抗菌作用；药动学特点；应用；耐药性和不良反应。2、熟悉磺胺类（SD、SMZ、SIZ）、甲氧苄啶等的抗菌作用；作用机制；体内过程；用途；主要不良反应；耐药性和合理用药。熟悉局部感染用药磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）及磺胺醋酰（SA）的应用和注意事项。专业词汇：quinolones;norfloxacin;ofloxacin;ciprofloxacin;sulfadiazine;sulfamethoxzole;trimethoprim,Dept Phamacol,Fudan,概论,本章学习内容：一、喹诺酮类 二、磺胺类三、其他,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,一、结构,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,二、分代第一代 萘啶酸（1962，已弃用）第二代 吡哌酸（1974）,第三代（含“F”）1990年前上市：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,1990年后上市:左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、托氟沙星、司氟沙星、那氟沙星,第四代 莫西沙星、克林沙星,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,三、抗菌作用1、抗菌谱广（广谱杀菌）G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球强；绿脓（环丙、氧氟、莫西）,G+菌：金葡、链球敏感,分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）,支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌、军团菌：敏感,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,2、作用机制独特：抑DNA回旋酶和DNA拓扑异构酶（与其他抗菌药无明显交叉耐药性）,3、PAE较长,4、给药途径广（口服、注射均可）,5、生物利用度较高，通透性较好,6、不良反应较小,Dept Phamacol,Fudan,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,四、耐药性 存在交叉耐药，有增长趋势,机理：1、回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力,2、细胞膜通透性，菌体内药浓,3、主动排出机制,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,五、药动学,吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%,分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度,代谢与排泄：差异较大（见表）,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,1）泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺,淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效,六、临床应用,2）肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒,3）呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,4）结核杆菌：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）,5）绿脓：氧氟、左氧氟、环丙,6）其他 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,Dept Phamacol,Fudan,七、不良反应1）胃肠道反应（较常见）厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3-5%）,喹诺酮类,2）中枢神经系统 兴奋症状，可逆。可能是药物阻断了GABAA受体所致,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,3）过敏反应,5）软骨损害,4）光敏反应洛美沙星、司帕沙星,禁忌：儿童、孕妇；精神病、癫痫；茶碱、NSAID；日照,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,八、常用药物,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）,第一个含“F”喹诺酮类 F为35-45%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,环丙沙星（Ciprofloxacin）,F为60%-80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低,抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等；对产酶淋球、耐药金葡、伤寒及TB杆菌有效,应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，伤寒，二线治疗TB药,Dept Phamacol,Fudan,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,喹诺酮类,F比诺氟沙星高1倍,分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）,抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）,应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗TB杆菌二线药,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）,为氧氟沙星的左旋异构体 抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍，不良反应少,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,洛美沙星（Lomefloxacin）,生物利用度高（90-100%）抗菌活性同氧氟沙星,t1/2长，存在PAE，1次/d 光敏反应发生率较高,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体强 体内抗菌活性强（氧氟、环丙）,生物利用度高（近100%）t1/2长，1次/d 应用：似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体感染,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,对G+菌作用强（葡萄球、链球），对MRSA高浓度抑制；对支原体、衣原体强；分支杆菌有效,t1/2长（17.6 h），1次/d应用：敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌；支原体、衣原体感染；第二线抗TB药,不良反应 光敏性皮炎,Dept Phamacol,Fudan,喹诺酮类,莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）,对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 对MRSA有效,对绿脓杆菌最强,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,一、总论,优点：抗菌谱较广；某些感染有显效：流脑（SD）、伤寒（SMZ+TMP）；使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：不良反应较多：肾损害，过敏抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,二、分类,1）用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/210h）：磺胺异噁唑（SIZ)4次/d；磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d,中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d；磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d,长效（t1/224h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,2）用于肠道感染的磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（SASP）,3）外用磺胺 磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,三、作用机制,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,抑菌；广谱；首剂加倍；脓液；普鲁卡因；不良反应,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,四、抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）,次敏（G-杆菌）：肠菌、流感、伤寒（SMZ）、绿脓、沙眼衣原体、疟原虫,无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,另本类药物选择性：SD脑膜炎球菌 SMZ+TMP伤寒、鼠疫 SDM疟原虫、麻风、结核 SML、SD-Ag绿脓,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,五、临床应用,1）流脑 首选SD；次选氯霉素、第二、三代头孢菌素、青霉素,2）呼吸道感染 选用中、短效，如SD、SMZ+TMP,3）尿路感染 SIZ，SMZ+TMP,4）肠道感染 溃疡性结肠炎-SASP 肠炎、菌痢-SMZ+TMP 伤寒-SMZ+TMP,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,5）外用a.创面感染（化脓、绿脓）；烧伤-SML、SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）b.眼部感染 SA,6）疟疾预防 SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,六、不良反应,1）肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见,预防措施：多饮水，大于1.5l/d；碱化尿液（NaHCO3）；老年、肾功能不全慎用,2）过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,3）造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血,4）消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻,5）神经系统：头晕、乏力,Dept Phamacol,Fudan,磺胺类,思考：1.抗菌谱广？,多数细菌有PABA途径,2.毒性低？,人体靠外源叶酸，不能自己合成,3.耐药性（交叉）？同一机制,（1）酶提高识别力与磺胺亲和力（2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等,Dept Phamacol,Fudan,其他类,甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）1968,1.抗菌谱：与磺胺相似，较广,2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效（SD+TMP，SMZ+TMP）,3.应用（与磺胺合用，不单用）：呼吸道、流脑、泌尿道、伤寒,Dept Phamacol,Fudan,其他类,4.不良反应,1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血,2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用,Dept Phamacol,Fudan,其他类,硝基呋喃类（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大）,呋喃坦啶：尿药浓度高，用于尿路感染 呋喃唑酮（痢特灵）：难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病 呋喃西林：内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎,Dept Phamacol,Fudan,其他类,硝基咪唑类-甲硝唑、替硝唑、尼莫唑 应用：1、厌氧菌感染（需氧菌无效）口腔、腹腔、溃疡、假膜性肠炎 2、滴虫病 3、阿米巴病 4、贾第鞭毛虫病,
