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仿制药品研发指南Product Development Guide,1、引领企业前进方向2、企业利润的创造者3、企业运转的发动机,一、新药的战略地位,二、新品研发管理,1、研发团队建设 2、信息系统建设：产品选择至少有提前5年的眼光，做好详细的SWOT分析，形成立项报告 3、研发支持：资金、仪器设备、场地 4、研发管理 建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划 产品的注册与研发应该保持统一 把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来5、业绩考评系统：对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结 6、研发人员培训：使他们能够掌握多项技能,三、产品选择战略,1、销售额选择战略重磅炸弹 单品销售额超过10亿元/年大型产品 单品销售额超过5亿元/年重量级产品 单品销售额超过1亿元/年中型产品 单品销售额超过0.5亿元/年小型产品 品销售额在0.05-0.5亿元/年2、类别选择战略-企业核心竞争力3、药品来源-仿国外与仿国内相结合4、品牌战略-商品名、商标申请储备,四、研究前准备工作,阶段1 检索，编制立项报告阶段2 原料药来源评估阶段3 原料药质量评估阶段4 采购原料药样品阶段5 检测原料药样品阶段6 对照品的采购阶段7 对照品的检测阶段8 大包装原料药的检测,阶段1 文献检索，立项报告编制Stage 1 Litrature search,1.专利评估：国外专利、国内专利2.市场调查：IMS年度报告等3.文献检索3-1、国外 USP,EP,BP,JP,PDR,Codex,Martindale,Merck 3-2、国内 SFDA、CDE、国家专利网、专业药学网站4.在线检索 电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）5.FDA CDER 生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。6、根据检索资料编制立项报告。,阶段2 原料药来源评估Stage 2 Active searching,1.进口原料可行性调研 国外已上市，质量可靠，有供给能力2、国产原料药配套可行性调研 国内已上市，质量可靠，有供给能力3、自研原料药可行性评估 技术工艺成熟、无法规障碍、设备配套能力,阶段3 原料药质量评估Stage 3 Active Evaluation,评估至少2-3家的原料药供应商：,国际最新药典适应性杂质谱分析及稳定性晶形状态潜在聚合物、降解物有机残留物理性质，如堆密度，颗粒度，热稳定性等无专利侵犯的生命QA对潜在原料药供应商的批准,阶段4 原料药样品落实Stage 4 Active Purchasing,1、合作原料药：至少从两家不同的供应商那里购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。2、自研原料药：至少能提供3批以上中试规模样品。,阶段5 检测原料药样品Stage 5 Active Testing,最新国际药典标准最新国内药典标准（含部颁标准）药典论坛的讨论标准原研单位内部检测方法（由生产商提供）供应商检测方法及标准根据科学刊物发表的文章所建立的方法,阶段6 参照品的采购Stage 6 Innovator,s Product Purchasing,1、购买要求：首选原研单位产品，其次成员国产品，最后选国内首仿厂家产品或市场容量最大单位产品。2、购买数量：至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的3个不同批号。,阶段7 参照品的检测Stage7 Innovator,s product Testing,片剂1.物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：药片的形状药片的颜色-不同规格不同颜色药片上的字母及符合包装量（小包装，中包装和大包装）容器-盖封系统（玻璃，HDPE,LDPE,塑料，铝塑包装）棉球和干燥剂,阶段7 参照品的检测,片剂2.参照品的检测物理检测平均重量(weight)，厚度(thickness)，硬度(hardness)，LOD，脆碎度(friability)，崩解(disintegration)，溶出(Dissolution)药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。,阶段7 参照品的检测,胶囊1.物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：胶囊的种类（明胶胶囊或HPMC胶囊）胶囊的颜色-不同规格不同颜色胶囊上的字母及符号包装量（小包装，中包装和大包装）容器-盖封系统（玻璃，塑料或铝塑包装）,阶段7 参照品的检测,胶囊2.参照品的检测平均重量胶囊颜色LOD(最低检测限)显微镜观察（粒度和晶形）溶出,阶段7 参照品的检测,注射剂1.物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：形状和澄明度包装量（小包装，中包装和大包装）容器-盖封系统玻璃HDPE高密度聚乙烯（High Density Polyethylene）,HDPP(高密度聚丙烯),塑料,阶段7 参照品的检测,2.参照品的选择颜色澄明度SG(比重specific gravity)pH粘度粒度分布（混悬液和无菌粉）,体积抑菌剂悬浮颗粒重量堆密度（无菌粉）,注射剂,阶段7 参照品的检测,对参照品有效成分的评估PDR中的处方描述：国际上PDR（美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从FDA网页上获得）对照品进行实际的分析检测医师案头参考（Physicians Desk Reference,PDR）,阶段7 参照品的检测,辅料的鉴别颗粒度（较难测定）结晶形状 如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同,阶段7 参照品的检测,生物等效性参数的评估,评估FDA CDER主页上列出的对照品生物等效性的参数,溶出曲线,使用USP或BP方法和FDA方法或内部的检测方法对12片（或胶囊）参照品进行溶出试验，并绘出溶出曲线。,阶段8 大包装原料药的检测,对第一批原料样品的检查,1.物理性质的评估：,阶段8 大包装原料药的检测,2.化学性质评估,阶段8 大包装原料药的检测,2.化学性质评估,3.内部标准及分析方法的建立,五、制剂处方研发阶段,阶段9 生产模具选择阶段10 工艺处方选择阶段11 选择合适的辅料阶段12 选择合适的包材阶段13 生产工艺确定阶段14 分析方法的评估阶段15 购买大包装的原料药,阶段9 生产模具选择Stage 9 Production tooling selection,1、片剂-根据圆形片、异形片、印字位置和内容、排列方式选择合适模具。2、胶囊-根据胶囊规格（机制、手工）、印字位置和内容、排列方式选择合适模具3、大输液-跟据规格、玻瓶、塑瓶、软袋、印字位置和内容、排列方式选择合适模具4、小水针-西林瓶、塑瓶5、冻干粉6、混悬剂-袋装、瓶装,阶段10 制剂处方选择Stage10 Excipients,1、认真研究原研产品说明书和产品质量标准，仿制产品尽可能与原研产品处方保持一致。2、认真研究国内外制剂制备专利，优先选择过保护期专利推荐处方，规避专利限制。3、认真研究国内药典和国内原辅料来源、标准，保证制剂所用原辅料供应的可靠性4、申报生产与临床处方尽可能一致。,阶段11 选择合适的辅料Stage 11 Pharmaceutical Excipients Choosing,1、辅料来源-要有进口注册证书或辅料批准文号2、不同供应商辅料质量对比（三家以上）3、辅料相容性研究 使用DSC(差热分析法）方法和热稳定性试验（55度）对可能使用的辅料进行评估,阶段12 选择合适的包材Stage 12 Container Closure System,片剂和胶囊包材的选择包括：,包装方式-PVC,铝塑、双铝、瓶装（玻瓶，塑瓶）、干燥剂选择 有资质的生产商和供应商 瓶盖的内衬和热封 所有包材生产商的批准文号、质量标准、检验报告,阶段12 选择合适的包材,注射剂包材的选择包括：,材质的组成 橡胶塞（硅化或没有硅化）玻璃瓶的生产商和供应商 铝盖 塑料瓶 所有包材生产商的批准文号,阶段13 生产工艺的确定（片剂）,干混湿法制粒干法制粒,选择合适的生产工艺,阶段13 生产工艺的确定（片剂）,湿法制粒,阶段13 生产工艺的确定（片剂）,流动性密度粒度分布可压性,颗粒的物理性质,阶段13 生产工艺的确定（片剂）,1.在生产中应避免使用已损坏的冲头或冲床 片剂表面的划痕是十分重要的。片剂的形状及划痕有时会影响药物的溶出。使片剂的形状从研发到销售保持一致性对药物的溶出是很重要的。2.产品放大批次和工艺验证批次应用同一型号的设备进行。,模具的选择,阶段13 生产工艺的确定（片剂）,压片,片剂的物理性质,阶段13生产工艺的确定（注射剂）,过滤的高温灭菌注射液过滤的无菌注射液无菌粉针冻干粉针,阶段13生产工艺的确定（注射剂）,干混，过滤和冻干确定药物与辅料的比例（如甘露醇）确定冻干粉的水分含量确定颗粒限量确定是否冲氮确定冻干的温度和时间,注射粉针的评估,阶段13生产工艺的确定（注射剂）,溶解性/多晶形溶液的澄明度粒度分布在注射用水或生理盐水中的稳定性,注射粉针的物理性质,阶段13生产工艺的确定,最后处方的确定,用1-3月的加速稳定性试验对最后的主处方进行评估。,阶段14分析评估（片剂和胶囊）,1.溶解度 用药典收载的介质和其他的介质（至少三种介质）以及不同的转速对片剂进行多点的溶出释放测定，并于专利药进行比较。2.含量均一性 只对低规格的药物3.分析方法确认 如：含量，溶出度，含量均一性的方法应进行确认，同时分析方法验证方案应完成。,阶段14分析评估（注射剂）,1.与专利产品进行物理和化学检测结果的对照2.pH，SG，粘度，无菌性,阶段15购买大包装的材料,在QA部门批准最终的处方后，应为中试和注册批次的生产购买足够的原料。原料供应商应由QA批准。NB：中试和注册批的批号不能混淆。,六、制剂工艺优化和注册Scope of Product Development,阶段16 工艺优化阶段17 工艺放大阶段18 工艺（确认）验证阶段19 稳定性研究阶段20 注册批阶段21 CDE现场考察阶段22 提交临床研究批件申请,阶段16工艺优化Stage 16 Process Optimization,工艺优化是对生产工艺进行微调，并对以前的处方和工艺进行略微的调整。由于使用的设备原理相同，因此，发现的问题具有代表性。,阶段16 工艺优化,1.制粒优化制粒参数的作用制粒时间切碎机（I和II）或混合机切刀的速度溶剂添加总量及加入速度颗粒内崩解剂与粘合剂的比值整粒过筛的筛号（如：0.6或0.8mm）上下调整筛号的大小以调节片子的硬度评估颗粒的密度和流动性（胶囊）,阶段16 工艺优化,2.干燥,确定干燥温度与颗粒标准LOD及其限度范围的关系，以及与颗粒性质（流动性，密度）以及片剂性质的关系（如表面起层，粘冲和硬度）。,阶段16工艺优化,3.混料混料时间将润滑剂分成量部分（在混料前及混料后分别加入）总混料时间约5分钟（胶囊）混料对含量均匀性，颗粒润滑性和溶出的作用,阶段16 工艺优化,4.压片确定片剂硬度对片剂性质的影响（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范围）确定硬度的限度范围对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估稳定性结果评估准备工艺过程优化的报告 这个报告是产品研发报告中的一部分。,阶段16工艺优化,对单位剂量取样和含量均匀性的关系进行评估胶囊性质（充填量和含量的均匀性）确定充填量的限度范围稳定性结果评估准备工艺过程优化的报告 这个报告是产品研发报告中的一部分。,胶囊,阶段16工艺优化（注射剂）,助溶pH调节剂的作用助溶剂（吐温80，PEG3350）的作用粘度：粘度调节剂的作用含量均匀性优化的冻干过程pH和粘度的合理范围无菌性：对细菌和内毒素的评估,阶段16 工艺优化,与专利产品进行溶出速率的比较，并计算出f1和f2。若两个产品的f1和f2符合要求，则进行初步的生物等效性试验，大约需要6个受试者。初步的生物等效性试验可用于验证分析方法，评估差异范围，优化取样时间，最重要的是证明所研的产品与专利产品是否生物等效。若不等效，可马上改善处方。这对难溶性药物制剂和缓控释制剂尤其重要。,中试就是用已优化好的生产工艺，生产一批质量参数稳定的产品，所用设备的工作原理应与大生产用的设备一致。其数量应在实验室小试和注册批的批量之间。,阶段17工艺放大Stage 17 Scale Up,生产工艺是与生产的量相关联的。生产工艺在实验室的小试，中试车间的中试以及生产车间的大生产都是有差异的。放大的目的是发现在大生产中可能发现的问题准备放大的报告 这个报告是产品研发报告中的一部分,阶段17工艺放大,保证放大过程中混料机的工作原理和几何结构无变化放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确混料斗的翻转次数是重要参数，而转数不重要翻转式的混料机可用以下公式估算放大参数：Froude Number Fr=A2R/g 其中A为转速，R为料斗直径，g为重力加速度,干湿过程的放大实验室500ft3,阶段17工艺放大,流化床制粒的放大保证生产和中试的工艺条件相似空气通过系统的流化速率制粒的喷液速度与流化空气干燥能力的比例粘合剂喷液的雾滴大小相关计算：气流，喷液速度和温度,阶段17工艺放大,压片可压性流动性物料分层溶出速率的可比性,阶段17工艺放大,搅拌速度是注射剂放大中的最关键参数。放大后的搅拌速度可通过指数定律来计算：N2=N1(1/R)nN:搅拌速度R：几何结构放大系数n=指数定律指数（由表中查出）R=D1T1=D2T2D=搅拌机叶轮直径T=液罐的直径,注射剂,阶段17工艺放大,从小容量到大容量设备放大时常用的指数定律指数,注射剂,阶段18工艺验证Stage 18 Process Qualification,工艺验证批是从中试车间到GMP生产车间放大的批次，目的是为了对中试的配方和工艺进行微调，并能及时的解决在注册批生产中可能出现的问题。它的批量为注册批的70%，并在GMP条件下按标准的工艺进行生产。工艺验证是对注册批的模拟，它也是产品从研发到生产的技术转移。,阶段18工艺验证,1.生产和批量工艺确认批应GMP生产车间并用大生产所用的设备进行生产。其原料为QA批准的供应商生产。注册批的批量及今后销售的批量应确定（净批量不少于100,000单位或市场销售批量的10%）。在生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（LCL和UCL)。,阶段18工艺验证,2.生产批记录，方案及控制准备主配方及工艺描述与生产员工、QA讨论配方，生产工艺，控制参数和质量标准生产员工和QA应对配方，生产工艺及控制参量进行评估，并由RD,QA,RA及生产部门签字RD人员准备工艺验证方案确定关键的生产步骤以及取样和检测参数生产中由在线QA独立地进行取样分析方法应完成验证清洁验证应完成生产结束后，完成工艺验证的报告 本报告为产品研发报告的一部分。,阶段19稳定性研究Stage 19 Study on the stability,批次 3批的批量为各为10万单位的量（工艺确认批）。包装 与销售时的包装一致。最好同时对多种包材进行试验，以选一种稳定性效果好而价格低的包材。加速试验 1、一般可选择402、RH755条件下，进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件302、RH655同法进行6个月试验。2、对采用半通透性的容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC软袋装注射液，加速试验应在402、RH205的条件下进行。,阶段19稳定性研究Stage 19 Study on the stability,加速试验 3、混悬剂宜直接采用302、RH655的条件进行试验。4、对温度敏感药物（需在冰箱中4-8冷藏保存）的加速试验可在252、RH605条件下同法进行。5、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。长期试验 在252、RH6010条件进行试验，取样时间点在第一年每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在62条件下进行试验，取样时间同上。时间 6个月数据可申请临床研究 12个月数据可申请生产批件(按申报时间批准有效期）,阶段20注册批Stage 20 Pivotal production,生产设备所用的生产设备必须与销售的产品所用的设备完全相同（或原理和操作相同）。批量净批量不少于100,000单位，或销售批量的10%,加上 2%-5%的生产过程中的产品损耗。注册批的批量可能的范围为市场销售批量的10%-100%。,阶段20注册批,注册批的包装注册批的包装应与今后销售的包装一致。批生产记录和相关文件主配方及工艺描述生产员工和QA应对最终的配方，生产工艺，控制参数和质量标准进行评估，并由 RD,QA,RA及生产部门签字。,阶段20注册批,生产操作对注册批的产品由车间的员工进行操作，在线QA进行控制，研发小组加以辅助。QA审计QA应对注册批生产的全过程及文件进行审计报告在生产完成后，准备好报告 这个报告是产品研发报告中的一部分。,阶段20注册批,注册批产品用于：正式的生物等效性试验正式的稳定性研究(根据ICH指南)药政管理部门对产品批准前的检查(PAI)向药政管理部门送检样品留样,阶段21SFDA现场考核Stage 21 CDE Site Visits,审计所有对产品研发报告支持性的原始记录审计与ANDA有关的生产车间和实验室的文件评阅所有相关的SOP系统审计与产品生产和检测相关的质量系统(GLP/GMP)评阅产品与工艺验证方案评阅生物等效性文件（包括生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告和受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QA审计报告及部分HPLC图谱）审计稳定性的方案和报告（3个月的加速试验）审计原料DMF的公开部分审计原辅料，包材，中间体和成品药的控制标准和检测方法审计分析方法的验证方案和报告及清洁验证方案和报告,阶段22 提交临床研究批件申请Stage 22 ANDA Submission,临床前研究完成后，根据药物注册要求，将完整的盖有“复印”章的注册文件寄给当地的药政管理部门，申请临床研究批件。注：直接批产产品直接申请生产批件,生产批件申请,阶段23、临床研究 23-1、生物利用度研究 23-2、药代动力学研究、临床研究阶段24、生产批件申报前工艺验证阶段25 批准前的cGMP的审计(PAI)阶段26、生产批件,阶段23、临床研究-1生物利用度研究,生物等效性评估对注册批产品进行在GCP和GLP的实验室进行生物等效性试验在试验开始前，由QA对该实验室进行全面的审计生物等效性一般用最高的剂量规格用作参照品的专利药应在今后产品注册的国家和地区采购对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的，则不需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量规格产品在3中不同的pH介质中的溶解速率，计算其f2值，并与专利药进行比较。,阶段23、临床研究-2临床研究,临床试验分为I、II、III、IV期。I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,阶段24、生产批件申报前工艺验证,SFDA要求对产品批生产前的三批产品进行验证，以保证产品的质量稳定和可靠。工艺验证通常在SFDA批准和产品投放市场之间进行。若产品获得SFDA的批准，工艺验证的产品是可以销售的，但应保证产品在有效期之内。,工艺验证,对3批连续批次的产品的工艺验证要有详细的验证方案，并由QA批准。3批连续批次的产品的工艺验证要在GMP条件下根据验证方案进行。工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，以及和注册批之间的相似性。,工艺验证参数,颗粒过筛分析湿法制粒/干法制粒过筛分析（湿法制粒/干法制粒）压轮间距（干法制粒）压轮转速（干法制粒）制粒速度（干法制粒）搅拌速度（湿法制粒）,工艺验证参数,总混,压片,工艺验证参数,包衣,包衣液的制备,包衣过程,工艺验证参数,填充胶囊填充速度,工艺验证实例（片剂）,工艺验证实例（片剂）,工艺验证实例（片剂）,工艺验证实例（片剂）,工艺验证实例（片剂）,工艺验证实例（片剂）,工艺验证参数,装载,升华阶段,预冻阶段,冻干粉针,工艺验证参数,解吸阶段,工艺验证参数,无菌溶液溶液过滤灌装过程,阶段25 批准前的cGMP的审计(PAI)SFDA-动态核查,厂房公共设施和生产设备人员培训SOP质量系统（包括OOS/OOT,偏差调查和变更控制）验证系统生产运营实验室和仪器校正文件控制和原始记录采购和供应商的选择和确认,阶段26、生产批件（新药证书）批准,1、研发单位-新药申请新药证书2、生产单位2-1、新药：颁发新药证书+生产批件+商品名+商标2-2、仿制药品：颁发申请生产批件,