急性心肌梗死的药物治疗.ppt

急性心肌梗死的药物治疗,急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)的临床诊断标准,必须至少具备以下3条标准中的2条缺血性胸痛的临床病史；心电图的动态演变；心肌坏死的血清标志物的动态改变。,AMI的现代治疗措施,再灌注心肌 争分抢秒镇静止痛 最大程度保护心肌 联合用药各种并发症 积极处理,时间就是心肌，就是生命！,挽救缺血心肌 缩小MI 范围 保护左心功能 降低死亡率 改善近远期预后,AMI 治疗措施,再灌注心肌药物治疗（溶栓）心血管介入治疗（PCI）外科手术治疗（CABG）,溶栓治疗,I类ST抬高（两个或以上相邻导联抬高0.1mV以上），时间75岁。IIb类ST抬高，时间1224小时。就诊时收缩压180mmHg和舒张压110mmHg伴高危MI。III类ST抬高，时间24小时，缺血性胸痛消失。仅有ST压低。,溶栓治疗的适应证,下列情况首选溶栓：就诊早（发病3小时而且不能及时进行导管治疗）、不具备及时进行介入治疗的条件（就诊-球囊开通与就诊-溶栓时间相差超过1小时、就诊-球囊开通时间超过90分钟）。溶栓后立即进行PCI治疗是易化PCI的一种。研究没有发现易化PCI能够减少梗死面积和改善预后，低危患者无益，而高危患者出血并发症也明显增加，尤其是老年人。不主张常规应用。,溶栓治疗的适应证,对于再梗死的患者应该及时进行血管造影并根据情况进行血运重建治疗，包括PCI或CABG。如果不能立即进行血管造影和PCI（症状发作后60分钟内），则给予溶栓治疗。如果发病时间3小时，而且导管治疗无延误，溶栓和直接PCI效果无显著差别；症状发作超过3小时，直接PCI优于溶栓治疗；如不能在90分钟内进行直接PCI，若没有禁忌证应首先溶栓治疗。,MI溶栓治疗的禁忌证与注意点,禁忌证既往脑出血病史脑血管结构异常（如，动静脉畸形等）颅内恶性肿瘤（原发或转移）3个月内的缺血性卒中（不包括3个小时内的缺血性卒中）可疑主动脉夹层活动性出血，或者出血素质（包括月经来潮）3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤心肺复苏过程中进行溶栓可能无效,MI溶栓治疗的禁忌证与注意点,注意点/相对禁忌证慢性、严重、没有得到良好控制的高血压；或目前血压严重控制不良（收缩压180mmHg或者舒张压110mmHg超过3个月的缺血性脑卒中、痴呆、或者己知的其它颅内病变；创伤（3周内）或者持续20分钟的心肺复苏，或者3周内进行过大手术；近期（2-4周）肠道出血；不能压迫的血管穿刺；链激酶：曾经有用药史（5天前），或者既往有过敏史；妊娠；活动性消化系统溃疡；目前正应用抗凝剂：INR水平越高，出血风险越大；75岁患者首选介入，选择溶栓时剂量酌情考虑减量。,溶栓药物,第一代溶栓药物：不具有纤维蛋白选择性。尿激酶（UK）、链激酶(SK);常导致全身性纤溶活性增高。SK为异种蛋白，可引起过敏反应，避免再次应用链激酶。第二代：纤维蛋白选择特性。人重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是临床应用最广泛的溶栓药物，通过基因工程技术制备。可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，主要降解血栓中的纤维蛋白，对全身性纤溶活性影响较小。该药半衰期短，需要同时使用肝素，但无抗原性，这类药物价格较高。,溶栓药物,第三代:主要采用基因工程改良天然溶栓药物，t-PA的衍生物。溶栓治疗的选择性更强，血浆半衰期延长，适合弹丸式静脉推注，药物剂量和不良反应均减少，使用更方便。已用于临床的t-PA 的突变体有瑞替普酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)等。,溶栓剂的使用方法（中华医学会）,尿激酶：我国应用最广的溶栓剂，150万U溶于100ml注射用水，于30min内静脉滴注，溶栓结束12h配合肝素皮下注射750010000U，每12一次，或低分子量肝素皮下注射,每日 2次，3-5天。链激酶或重组链激酶：150万U于30-60min内静脉滴注，配合肝素皮下注射750010000U，每12一次，或低分子量肝素皮下注射，每日2次。,溶栓剂的使用方法（中华医学会）,重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)：首先静脉注射15mg，继之在30min内静脉滴注0.75mg/kg(不超过50mg)，再在60min内静脉滴注0.5mg/kg(不超过35mg)GUSTO方案；给药前静脉注射肝素5000U，继之以1000U/h的速率静脉滴注,APTT应为用药前的1.5-2.5倍。,AMI的溶栓再通的判断,直接判断：冠脉造影间接判断：心电图：ST段抬高于2小时回降50%2胸痛：2小时内基本消失 3.再灌注心律失常：2小时内出现 4心肌酶学：血清CK-MB酶峰值提前出现,溶栓治疗有许多限制：,在全部AMI患者中大约仅有l3适宜并接受溶栓治疗，而不适宜溶栓治疗的患者其病死率大大高于适于溶栓的患者；不论应用何种溶栓剂、采用何种给药方法，其用药后90分钟通畅率最多达到85%，达到TIMI 3级血流者至多50-55；另外，溶栓治疗后由于残余狭窄的存在，大约15-30缺血复发；且0.3-1发生颅内出血。,出血并发症,溶栓治疗最重要的危险是出血，尤其是颅内出血（ICH），致死率很高。一旦患者在开始治疗后24小时内出现神经系统状态变化，应怀疑颅内出血。应当停止溶栓治疗、抗血小板和抗凝治疗。立即进行影像学检查排除ICH。神经科和（或）神经外科和血液学专家会诊。根据临床情况，ICH患者应当输注冻干血浆、鱼精蛋白、血小板或冷沉淀物。一旦明确脑实质出血或脑室内出血或蛛网膜下出血或硬膜下血肿或硬膜外血肿，给予10单位冷凝蛋白质，新鲜冰冻血浆可以提供因子和因子，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用药4小时内可给予鱼精蛋白（1mg鱼精蛋白对抗100U普通肝素）。如果出血时间异常，可输入6-8个单位的血小板。同时控制血压和血糖；使用甘露醇、气管内插管和高通气降低颅内压力；考虑外科抽吸血肿治疗。,药 物 治 疗均必须使用者（无禁忌症）-阻滞剂 ACEI、ARB他汀类抗血小板、抗凝必要时使用硝酸酯镁制剂钙拮抗剂：可用可不用G-I-K：,血小板活化,血栓,损伤,血小板聚集,凝血酶生成,凝血酶活化,AspirinTiclopidineClopidogrel,IIb/IIIa blockers,普通肝素LMWH戊糖华法林,LMWH普通肝素直接凝血酶抑制剂,抗栓治疗,抗血小板（ASA）可使AMI死亡率、再梗率和脑卒中发生率25-50，所有患者都应使用；ASA：剂量0.3首次，再100mg Qd，终身服用；抗凝（肝素、LWMH）有助于IRCA再通或保持通畅，常规使用。,抗血小板和抗凝,溶栓患者如果没有明显出血风险，可联合使用氯吡格雷（75mg/d)与阿司匹林，效果优于单独使用阿斯匹林；ASA过敏或使用后胃肠道不能忍受者，建议使用氯吡格雷；正在使用氯吡格雷拟作搭桥者，建议停药5-7天。,抗血小板和抗凝,AMI的抗血小板治疗,阿司匹林作用机理：阿司匹林通过抑制血小板 内的环氧化酶使TXA2合成减少，达到抑制血小板聚集的作用。使用剂量：AMI急性期阿司匹林使用 剂量应在150-300mg/d顿服，3天后小剂量50-150mg/d维持。,AMI的抗血小板治疗,噻氯匹定和氯吡格雷作用机理 主要抑制ADP诱导的血小板聚集。使用剂量 噻氯匹定的开始服用的剂量为250mg，每 日2次，1-2周后改为250mg，每日1次维持，口服24-48小时起作用，3-5天达到高峰。,AMI的抗血小板治疗,氯吡格雷 1.是新型ADP受体拮抗剂，其化学结构 与噻氯匹定十分相似，2.不同的是口服后起效快，不良反应 明显低于噻氯匹定，3.现已成为噻氯匹定替代药物。初始 剂量300 mg，以后剂量75 mg/d维持。,AMI 抗血小板治疗,临床特点1.该类药物起作用慢，不适合急需抗血小板 治疗的临床情况（如AMI 溶栓前）；2.多用于对阿司匹林过敏或禁忌的患者;3.与阿司匹林联合应用于植入支架的AMI患者。不良反应:中性粒细胞及血小板减少，注意经常检查血象.,AMI的抗血小板治疗,血小板GPb/a受体拮抗剂 阿昔单抗（abciximab）、依替非巴肽（epiifibatide）、替罗非班（tiroflban）作用机理 鼠科动物单克隆抗体的Fab 片段，拮抗血小板GPb/a 受体，达到抑制血小板聚集的 作用。,AMI的抗血小板治疗,阿昔单抗（血小板GPb/a受体拮抗剂）GUOSTO,PRISM,PRISM-PLUS,PURSUIT,CAPTURE等 试验研究评价阿昔单抗对急性冠脉综合征的疗效。结果认为：在行PCI的UA/NSTEMI的患者中可能明显受益，而对不准备行PCI的低危患者，获益不明显。总结：只建议用于准备行PCI的ACS患者，或对不准备行PCI，但有高危特征ACS患者,2007年ESC NSTE-ACS指南推荐,I IIa IIb III,所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗。除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量 以更快达到抑制血小板功能,B,A,A,2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南建议,I IIa IIb III,B,A,A,如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷剂量300600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至少持续1个月，最好持续1年,A,2007年ESC NSTE-ACS 指南对中止抗血小板治疗的建议,I IIa IIb III,不主张症状初现后12个月内暂停双重抗血小板治疗（阿司匹林氯吡格雷）由于大的出血、或威胁生命的出血、或因为需要行某些即使小出血也可能引发严重后果的外科手术（如颅脑或脊柱手术），应暂时停药。CABG应提前5天停药。除非有临床指针，不主张在治疗期内长期、或提前撤除阿司匹林、氯吡格雷或两者治疗。如欲停药、应对再发缺血事件的风险（取决于基线的风险、是否植入/植入何种支架、以及计划停药与初发事件和/或血运重建之间的时间窗）作慎重考量氯吡格雷可以同所有的他汀类降脂药合用,C,C,C,B,2007年AHA/ACC STEMI 指南建议,I IIa IIb III,不论STEMI患者是否采用溶拴治疗进行再灌注治疗，都应该在阿司匹林的基础上每天联合口服氯吡格雷75mg。氯吡格雷治疗应至少持续14天。对服用氯吡格雷计划行CABG的患者，应当在术前停药至少5天，最好7天，除非血运重建的紧迫性超过了过度出血的风险。对75岁以下接受了溶拴治疗或未进行再灌注治疗的患者，口服300mg氯吡格雷负荷剂量是合理的。STEMI患者长期（如1年）服用75mg氯吡格雷（每天口服）是合理的，不论患者是否接受溶拴治疗或未接受再灌注治疗。,A,B,B,C,C,2008年ACCP对STEMI抗血小板指南,I II III,2014年ESC心肌血运重建指南抗栓治疗相关进展,PCI术后双联抗血小板治疗时间减半 对于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者双联抗血小板药物治疗（DAPT）的时间一直存在争议。在早期的药物洗脱支架（DES）研究中，雷帕霉素支架术后服用双联抗血小板药物23个月，紫杉醇支架术后服用6个月。然而，随后由于对DES晚期支架内血栓问题的日益关注，2007年ACC/AHA、ESC指南均将DES术后DAPT时间延长至12个月。,2014年ESC心肌血运重建指南抗栓治疗相关进展,近年来新一代DES支架问世，大量临床研究显示新一代DES的安全性尤其是晚期支架内血栓风险完全可以与裸金属支架相媲美。EXCELLENT和PRODIGY等一系列研究，对比DES术后36个月和1224个月DAPT，发现两者的缺血性不良事件风险并无显著区别，然而1224个月DAPT组的出血事件风险明显上升。基于这些大型随机对照研究结果，2014ESC血运重建指南中将DES术后DAPT的时间再次改为6个月。同时，指南也指出对于出血风险低而缺血事件风险较高的患者DAPT时间可以延长。,2014年ESC心肌血运重建指南抗栓治疗相关进展,新型抗血小板药物地位进一步提升 新版指南建议对于急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）拟行直接 PCI以及急性非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）拟行PCI患者，推荐应用普拉格雷（60mg负荷剂量，加10mg每天一次维持剂量）（B类推荐）或者替格雷洛（180mg负荷剂量，加90mg每天两次维持剂量）（B类推荐），而氯吡格雷则成为当无法获得普拉格雷及替格雷洛时，或是对上述药物禁忌情况下的替代选择（B类推荐）。但是，对于稳定性心绞痛行择期PCI患者，仍推荐采用氯吡格雷（600mg）负荷剂量，加75mg每天一次维持剂量）（A类推荐）。,2014年ESC心肌血运重建指南抗栓治疗相关进展,此外，值得注意的是，新指南参考了ACCOAST研究结果，该研究在非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者中对比术前和造影后应用普拉格雷的效果，发现术前应用普拉格雷明显增加出血事件发生率。因此，在新版指南中明确指出，对于STE-ACS患者，不推荐在造影前不清楚冠状动脉解剖情况的状态下应用普拉格雷（B类推荐）。,2014年ESC心肌血运重建指南抗栓治疗相关进展,直接PCI中比伐卢定地位有所下降 在STEMI拟行直接PCI患者中，比伐卢定的推荐级别 从之前的类降至a类。指南撰写委员会认为，虽然 HORIZON-AMI研究显示对于直接PCI患者，比伐卢定 可以降低出血风险，但在HORIZON-AMI、ROMAX、HEAT以及BRAVE4等一系列研究中，比伐卢定组围 术期的支架内血栓发生率显著增加，虽未造成两组间 心肌梗死和总体死亡率的差别，但指南撰写委员会仍 将比伐卢定推荐级别下调至a类。,抗凝治疗,类建议:溶栓再灌注治疗者应至少接受48小时抗凝治疗(证据水平C),最好于住院期间一直使用,最长8天48小时以后的抗凝,由于长期应用普通肝素(UFH)可引起血小板减少,故推荐使用UFH以外的药物(证据水平A)。,抗凝治疗,可将疗效确定的抗凝方案归纳为三种。UFH(静脉推注60 U/kg,最大4000 U),而后静注12 U/(kgh),最大1000 U/h,调整部分凝血活酶(APT)时间为正常值的1.52.0倍(约5070秒)(证据水平C)。戊糖(fondaparinux)(血清肌酐3.0 mg/dl):静脉推注2.5 mg,而后每天1次皮下注射2.5 mg。,抗凝治疗,依诺肝素(血清肌酐男性2.5 mg/dl、女性2.0 mg/dl)应用于75岁的患者,静脉推注30 mg,15分钟后每12小时予以皮下注射1.0 mg/kg;75岁的患者,无需静脉推注,皮下注射剂量减至每12小时0.75 mg/kg。无论年龄,如治疗时肌酐清除率30 ml/min,皮下注射剂量应为每24小时1.0 mg/kg。,抑制肾素血管紧张素醛固酮系统,能耐受ACE抑制剂的病人必须在STEMI恢复期口服使用该类药物，并且要长期坚持使用不能耐受ACE抑制剂并且有心力衰竭的临床症状或放射学表现或左室射血分数低于0.40的STEMI病人，必须使用ARB已经接受治疗剂量ACE抑制剂治疗，左室射血分数0.40，有心力衰竭症状或糖尿病的STEMI后病人，如果没有明显肾功能不全，肌酐必须2.5mg/dl（男性）或2.0mg/dl（女)或高血钾（钾必须5.0mEq/L），则接受长期醛固酮阻断剂治疗,-受体阻滞剂倍他乐克、氨酰心胺等；使HR、SBP和心肌耗氧量；能缩小梗死面积；阻滞儿茶酚胺的作用，抗室性心律失常；改善血液动力学和心功能，抑制左室扩大和重构；改善预后；无禁忌症，必须使用；副作用；窦缓、AVB、使心衰加重。,-阻滞剂早期治疗AMI的疗效28项临床试验汇总分析（n27000）,ISIS Collaborative Group.Lancet 1986,2(8498):57-66,受体阻滞剂(PCI后),在STEMI最初24小时内接受受体阻滞剂治疗并且没有出现不良反应的病人，必须在STEMI恢复期早期继续接受该类药物治疗在STEMI后最初24小时内没有接受受体阻滞剂治疗并且没有该类药物禁忌证的病人，必须在STEMI恢复期早期开始使用该类药物治疗在STEMI后最初24小时内有早期使用禁忌证的病人，必须再次评估是否适合使用受体阻滞剂治疗,ACEI抑制循环和组织中的RAAS活性；扩血管、降低心脏后负荷、改善血液动力学和心功能；有效预防AMI后的左室扩张和重构，预防心衰发生；大规模的临床试验证明，能改善AMI患者的预后；SAVE研究显示，对LVEF40%的前壁AMI患者的死亡率19；AMI无禁忌症者，必须使用；用量宜从小到大，渐增加到目标剂量，小剂量有效，大剂量更好；副作用：低血压、咳嗽和肾功能损害；,血管紧张素受体拮抗剂（ARBS）,ARBS即“沙坦”类，包括氯沙坦（Losartan）、缬沙坦（Valsartan）、伊贝沙坦（Irbesartan）、泰咪沙坦（Telmisartan）和肯迪沙坦（Candesartan）等 血管紧张素受体1（AT1）阻滞剂在受体水平阻断Ang II的作用能完全阻断RAAS（包括经典和非经典途径）Ang II更易激活AT2，产生有利作用能防治AMI的左室重塑无咳嗽副作用ACEI的替代品,Statins*,LDL-C reduction,Reduction inchylomicron and VLDL remnants,IDL,LDL-C,Restore endothelial functionMaintain SMC function Anti-inflammatory effectsDecreased thrombosis,Lumen,Lipid core,Macrophages,Smooth muscle cells,他汀类的作用机制 in ACS,MACE(%),ARMYDA-ACS Trial,n=86,n=85,p=0.01,ACC 2007,Occurrence of MACE at 30 days,硝酸酯NTG、ISDN、5-单硝等；NTG ivgtt 10-20 g/min 48小时；抗心肌缺血、缩小梗塞面积、保护心功能；LVEDP 40、室壁张力，抑制左室扩大和重构，预防心衰发生；是AMI的必用药物之一；副作用：头胀、头痛和低血压，RV MI 时易发生。,硝酸甘油,可以在STEMI后最初48小时内使用静脉滴注硝酸甘油来治疗持续性缺血、充血性心力衰竭或高血压收缩压低于90mmHg或较基线下降30mmHg、严重心动过缓（50次/分）、心动过速（100次/分）或疑及右心室梗死的病人，不能使用硝酸酯,平均压80mmHg时，可使MI面积,AMI不都适合使用硝酸类药物,Jugdutt.BI.Cir.1988;78:906-919,MAP80mmHg,MAP80mmHg,CK-心梗面积,P0.005,剂量偏低 显效标准：收缩压下降 10%，心率增加10次/分 剂量需调整 根据血压调整 出现耐药性后应增加剂量,硝酸类药物的应用误区,钙拮抗剂硝苯地平在AMI时禁用，可反射HR，增加死亡率；特殊情况下，可用地尔硫卓；镁制剂在老年AMI不能溶栓或溶栓治疗未通者应用，能死亡率；对并发室性心律失常者可用。GIK理论上对稳定心电有益；,AMI 洋地黄应用,AMI 24小时内一般不使用洋地黄制剂 目前一般认为，AMI恢复期在ACEI和利尿剂治疗下 仍存在充血性心力衰竭的患者，可使用地高辛。,AMI洋地黄应用,对于AMI左心衰竭并发快速心房颤动的患者，使用洋地黄制剂较为适合。方法：（首次静脉注射毛花甙丙0.4mg，此后根据情况追加0.2-0.4mg，然后口服地高辛维持）,AMI的极化液治疗,葡萄糖-胰岛素-钾溶液（GIK）有临床证据显示大剂量静脉滴注或低剂量静脉滴注GIK治疗AMI，均可降低复合心脏事件的发生率。大剂量GIK的配制 25%葡萄糖-胰岛素50IU/L-氯化钾80mol/l，以速率1.5ml/kg/h滴注24h）小剂量GIK的配制（10%葡萄糖-胰岛素20IU/L-氯化钾50mol/l以速率1.0ml/kg/h静脉滴注）,STEMI：恢复期治疗？,传统治疗：药物保守 防治心肌缺血 保护和恢复心功能 二级预防再发心血管事件 理想治疗：药物冠脉血运重建治疗 防治心肌缺血 保护和恢复心功能 二级预防再发心血管事件 恢复冠脉供血功能 努力使患者“彻底康复”,冠心病的二级预防,二级预防A、B、C、D、E方案A 阿司匹林（Aspilin）：阿司匹林75-325mg/d，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）B 受体阻滞剂（-blocker）所有心肌梗死后或急性缺血综合征患者需要长期用药，除一般的禁忌症外，对所有其他需要控制心绞痛、心律或血压时应使用 血压控制（Blood pressure control）目标1000mg）应控制125/75mmHg,冠心病的二级预防,C 降低胆固醇（Cholesterol lowing)首要目标 LDL-C200-499mg/dl(2.3-5.7mmol/L)戒烟（Cigarette quiting)D 控制糖尿病（Diabetes control）FPG 5.1-6.1mmol/L，2hPG 7.0-7.8mmol/L，HbA1c 6.0%-7.0%；限制饮食（Diet）：适度饮酒、限制钠盐、重视 水果、蔬菜和低脂奶类食品；E 运动（Exercise）最低目标:每周3-4次,每次30分钟；理想目标：每天运动30-60分钟(有氧)；健康教育（Education）,