抗抑郁药物神经递质的药理.ppt
抗抑郁剂神经递质临床使用研究新进展,抑郁症的产生原理,一、抑郁症涉及到的神经递质,去甲肾上腺素（NE）,五羟色胺（5-TH）,多巴胺（DA）,二、5-TH 在抑郁症中的生理效应,五羟色胺（5-TH）情感迟钝 心境稳定,升高,五羟色胺（5-TH）情感敏感,降低,焦虑,抑郁,焦虑性抑郁,三、NE 在抑郁症中的生理效应,NE,升高,NE,降低,1,觉醒,精力增加,2,改善认知,抗抑郁,1,2,思睡,精力下降,意志活动减退,认知下降,思维迟缓,情感低落,阻滞性抑郁,四、DA 在抑郁症中的生理效应,DA,升高,DA,降低,前额皮质D1受体,认知改善,伏隔核D1受体,纹状体D2受体,增加快感,精神运动灵活,前额皮质D1受体,伏隔核D1受体,纹状体D2受体,认知下降,思维迟缓,快感缺失,情感低落,精神运动迟钝,意志活动减退,阻滞性抑郁,抑郁症产生原理总结,焦虑性抑郁,阻滞性抑郁,5-TH浓度低下,NE浓度低下（主要）,DA浓度低下（次要）,SSRIs 类药物在临床治疗中的运用,治疗焦虑性抑郁,一、SSRIS 阻断5-TH再摄取后产生的效应,SSRIS,5-TH再摄取门控系统,抑制,突触间隙5-TH浓度升高,治疗焦虑障碍,广泛性焦虑,惊恐障碍,强 迫 症,恐 怖 症,创伤后应激障碍,情感迟钝,注：强迫症、创伤后应激障碍产生的原因亦包括了情感的高度敏感,SSRIs 类药物的副反应（三高、三低）,一、三高,三高,高肌张力,高催乳素（弱）,高 胃 肠 反 应,胃逆蠕动,腹泻,厌 食,恶 心,呕 吐,二、三低,三低,低情感反应,低 心 率,低 性 功 能,精神迟钝,降4-8次/分,SSRIs 类药物的戒断,一、戒断原理,长期大量使用SSRIs类药物突触间隙5-TH浓度升高5-TH受体反复受激动 5TH受体敏感性下降,已经低敏的5-TH受体 表现出功能不足 5-TH传导低下,5-TH受体敏感性恢复正常5-TH能传导正常,突然停药,两周之后,二、戒断表现,精神系统：激越、焦虑失眠、恶梦感觉系统：皮肤电击感运动系统：肌肉酸痛（具体形成原因尚不明确）神经系统：共济失调，眩晕（严重的焦虑时可以引起，如惊恐发作时，严重的焦虑，引起眩晕）消化系统：恶心、呕吐、腹泻,三、戒断易感因素,1、长期大量使用SSRIs后突然中断2、半衰期短 五朵金花抗抑郁剂半衰期比较：去甲氟西汀（7天）西酞普兰（33小时1.5天）舍曲林（26小时）帕罗西汀（24小时）氟伏沙明（22小时）为方便临床记忆，通记为一天,三、戒断易感因素（续1）,3、诱导代谢的能力氟西汀舍曲林西酞普兰氟伏沙明帕罗西汀,肝药酶,代谢排出,直接抑制活性,综上可见，易感性最高的是氟伏沙明和帕罗西汀,三、戒断易感因素（续2）,4、抗胆碱能效应 五朵金花中，仅有帕罗西汀具有抗胆碱能效应 长期使用帕罗西汀胆碱能受体长时间不受到激动 突然停药 胆碱能超敏,失眠 拟胆碱效应 鼻漏 消化道症状,恶习呕吐腹痛腹泻,四、五朵金花中戒断症状反应程度,去甲氟西汀,五、戒断反应的处理,1、恢复原量24小时候症状消失2、缓慢减药3个月逐渐减量3、先换用氟西汀3个月后再逐渐减量,SSRI s类药物与非典型抗精神病药物的相互作用,一、代谢抗精神病药物的活性酶,主要酶：细胞色素 P450酶醛氧化酶SSRIs类药物中，主要抑制P450 2D6酶活性,1A22D63A4,二、非典型抗精神病药物的代谢酶及影响代谢的SSRIs,+代表非典型抗精神病药物和SSRIs联用后，非典型抗精神病药物浓度升高的程度,文拉法辛的作用原理及不良反应,一、文拉法辛的双通道阻滞产生效应原理,阻断NE再摄取 突触间隙NE升高 阻断5-TH再摄取 突触间隙5TH升高,文拉法辛,治疗,治疗,阻滞性抑郁,焦虑性抑郁,1受体,激动,兴奋、激越、失眠,恶化,二、文拉法辛的不良反应（1）,5-TH升高产生的不良反应 高肌张力 三高 高催乳素 高胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）低情感反应 三低 低心率 低性功能,二、文拉法辛的不良反应（2）,NE升高产生的不良反应中枢：1被激动 焦虑、失眠 被激动 心率升高外周：拟交感神经兴奋 1被激动 血压升高 脂肪分解 发热、出汗,二、文拉法辛的不良反应（3）,DA升高（轻微）的不良反应 恶化精神病 增加快感,二、文拉法辛的不良反应（4）,NE升高、5-TH、DA升高后的综合效应,高肌张力 三高 高催乳素 高胃肠道反应 低情感反应(A)三低 低心率(B)低性功能（C）,中枢：1被激动 焦虑、失眠（a）被激动 心率升高（b）外周：拟交感神经兴奋 1被激动 血压升高 脂肪分解 发热、出汗,5-TH 反应,NE反应,比较后可见，A和a效应抵消，B和b效应抵消,C和c效应抵消,诱发精神病 增加快感(c),DA反应,米氮平的一阻断、二阻断、三阻断,一、米氮平涉及到的神经递质生理生化,突触前膜,突触间隙,突触后膜,1,2,米氮平升高间隙NE的原理,NE,神经冲动,NE,焦虑、失眠,血压升高,改善认知,抗 抑 郁,2,减少前膜的NE往突触间隙的传送,-,米氮平,抑制活性,一、米氮平涉及到的神经递质生理生化,突触前膜,突触间隙,突触后膜,5-TH1A,米氮平升高间隙5-TH的浓度原理及对五羟色胺生理影响,5-TH,神经冲动,5-TH,消化道症状,消化反应,性功能障碍,抗 抑 郁,2,减少前膜的NE往突触间隙的传送,-,5-TH2A,5-TH3,米氮平,抑制活性,米氮平的一阻断,一阻断,阻断5-TH前膜上的2 受体,阻断NE前膜上的2 受体,阻断2受体,升高间隙的NE和5-TH浓度,米氮平的二阻断,二阻断,阻断5-TH后膜上的5-TH2A受体,阻断5-TH后膜上的5-TH3受体,抵消了这两个受体被激动时所产生的副反应（性功能障碍、消化道反应）,米氮平的三阻断,三阻断,阻断1受体,阻断组胺受体,阻断胆碱能受体（弱）,抵消1被激动是产生的焦虑失眠副反应,口干、便秘（弱）,多吃,多 睡,致癫痫,米氮平的总结,综上所看，米氮平的主要副反应是产生是由于使用了米氮平后，米氮平抑制了NE、5-TH前膜上的2受体，使得间隙的NE和5-TH浓度升高，导致NE后膜的1受体、5-TH2A、5-TH3被激动所产生的效应，但是，米氮平本身就能阻断1、5-TH2A、5-TH3受体的活性，因而就抵消了米氮平在使用过程中所产生的大部分副反应！因此，其副反应主要表现在组胺受体被激动后产生的效应。同时，米氮平同时升高了NE和5-TH的浓度，使得其起效时间较快。大约在5-7天左右！,三环类抗抑郁剂的三拟三抗一阻断,一、三拟,拟5-TH:回收阻断 突触间隙5-TH浓度升高 拟NE:回收阻断 突触间隙NE浓度升高拟DA:回收阻断 突触间隙DA浓度升高,三高三低,中枢效应外周效应,诱发精神病增加快感,二、三抗,抗1抗胆碱,思睡、镇静作用（1受体激动时，兴奋、激越）直立性低血压（1受体激动时，血管收缩）,中枢,思睡（1受体激动时，兴奋、激越）记忆下降（乙酰胆碱是改善记忆的神经递质）抗锥体外系反应（安坦）,颜面,视力模糊（产生远视眼效应）口干（唾液腺分泌少）,躯体,心率升高（降低了胆碱能激动迷走神经的心率）便秘（降低了胆碱能激动迷走神经的肠道蠕动效应）尿潴留（降低了胆碱能激动迷走神经的逼尿效应）,抗组胺,多吃多睡致癫痫,体重增加,阻断Na+内流（部分）,三、一阻断,阻断心肌细胞Na+内流 心肌细胞Na+内流 心肌细胞去极化 心肌兴奋、收缩 三环抗抑郁剂 心肌细胞去极化缓慢,临近细胞连锁收缩,产生心电传导效应,心肌细胞兴奋性下降,心电传导缓慢,心电传导阻滞,正常状态,使用三环药物,三、一阻断（续1）,的心电传导阻滞,心室肌自律性升高,室性早搏,室性三联律,室性二联律,室速,室颤,阿斯综合征,注：三环抗抑郁剂主要阻断的是心室肌的钠离子通道,三、一阻断（续2）,三环类抗抑郁剂阻断钠离子通道副反应的预防,正常成人,起始150mg/d,ECG,QRS波群小于于100ms，加量25mg,QRS时限大于100ms，停止加药,QRS时限大于100ms，停止加药,QRS波群小于于100ms，加量25mg,ECG,以此类推，直到加量至250mg,ECG,注：QRS正常时限是小于120ms，以100ms为衡量指标的原因是由于ECG 检查具有随机性、偶遇性，预留20ms的时间，以防传导阻滞的发生。,三环类抗抑郁剂使用过程中的药物加量。（以阿米替林的加量为例）,使用三环药物,三、一阻断（续3）,三环类抗抑郁剂阻断钠离子通道副反应的预防,有无传导阻滞病史使用三环抗抑郁剂后新发生传导阻滞可能性的比较,既往有传导阻滞史,再次发生传导阻滞可能性为7%,既往无传导阻滞史,使用三环药物,再次发生传导阻滞可能性为0.4%,因而，既往有传导阻滞史的患者，一般不考虑使 用三环类抗抑郁剂治疗。,三、一阻断（续4）,三环类抗抑郁剂阻断钠离子通道副反应的预防,老年人使用三环类抗抑郁剂后的反应及其原理,老人（65岁以上）,冠脉硬化,心肌缺血,心肌细胞Na+K+ATP酶功能低下,心肌细胞Na+K+流动缓慢,心肌细胞除极、复极缓慢,心电传导减慢,心肌自律性增加,出现异位起搏、传导阻滞,使用三环抗抑郁剂后，出现三环抗抑郁剂的“一阻断”副反应,三、一阻断（续4.1）,有冠心病时,无冠心病时,老年人（65岁以上）有无冠心病时对于三环类抗抑郁剂的选用,不宜选用,用半量，包括起始剂量,特别是老年人，在使用过程中，需监测心电图变化。如果，在使用过程中，出现早搏等，禁用奎尼丁和普鲁卡因胺，因为这两种药物均是以阻断钠通道发生药理效应的。,四、阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪三者的比较,肝脏,肝脏,肝脏,五、三环抗抑郁剂在抗强迫上的运用,一、强迫的产生原理,主要是 5-TH 浓度低,次要是 DA 高,结合上张幻灯片来看，抗强迫药物首选氯丙咪嗪,六、三环抗抑郁剂在抗抑郁上的运用,焦虑性抑郁 在选用药物的时候，应选用高效升高5-TH、不升高NE的抗抑郁剂 阻滞性抑郁 在选用药物的时候，应选用高效升高5-TH、升高NE的抗抑郁剂,结合前表，可发现，这类抑郁，最适于选用 阿米替林,结合前表，可发现，这类抑郁，最适于选用 丙咪嗪,
