芳酸及其酯类药物的分析.ppt
第六章 芳酸及其酯类药物的分析,定义：含有取代苯基的一类羧酸化合物分类：依据结构,苯甲酸类水杨酸类(邻羟基苯甲酸类)其它芳酸(苯乙酸等),第六章 芳酸及其酯类药物的分析,（一）分类 1.苯甲酸类,苯甲酸(钠),丙磺舒,甲芬那酸,一、分类与性质,2.水杨酸类,水杨酸(钠),阿司匹林,二氟尼柳,一、分类与性质,对氨基水杨酸钠,双水杨酯,贝诺酯,一、分类与性质,3.其他芳酸类,氯贝丁酯,布洛芬,一、分类与性质,（二）主要性质 1.酸性 水杨酸阿司匹林苯甲酸布洛芬 酸量法,一、分类与性质,2.特征光谱 取代苯 IR UV吸收,一、分类与性质,3.显色反应（1）三氯化铁反应（2）芳伯氨基 重氮化偶合反应 芳醛缩合反应,一、分类与性质,4.酯结构 水解反应 羟肟酸铁5.硫元素 丙磺舒受热分解成亚硫酸盐,一、分类与性质,+12HCl,(),Fe,Fe,2,3,C,O,O,O,1.水杨酸及其盐类,pH46(强酸性下分解),紫堇色,二、鉴别试验（一）与铁盐的反应,2.苯甲酸盐,二、鉴别试验（一）与铁盐的反应,3.丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH 5.06.0中与FeCl3生成米黄色,4.布洛芬,高氯酸羟胺，N，N-双环己基羧二亚胺及高氯酸铁反应，即显紫色。基于分子中-COOH的结构。,二、鉴别试验（一）与铁盐的反应,5.氯贝丁酯：紫色羟肟酸铁,氯贝丁酯 异羟肟酸盐 异羟肟酸铁(紫色),二、鉴别试验（一）与铁盐的反应,贝诺酯、对氨基水杨酸钠,重氮盐 橙红色,二、鉴别试验（二）重氮化偶合反应,（三）氧化反应 甲芬那酸 黄色(绿色荧光)深蓝色棕绿色,二、鉴别试验,（四）水解反应,1.阿司匹林,2.双水杨酯 水杨酸盐(鉴别反应),醋酸(臭气)水杨酸(白色沉淀),mp156-161,二、鉴别试验,（五）分解产物的反应,1.苯甲酸钠 苯甲酸(白色升华物)2.丙磺舒 亚硫酸钠 硫酸盐(反应),二、鉴别试验,3.丙磺舒高温加热时，能产生二氧化硫气体。,（六）紫外法,二、鉴别试验,三、特殊杂质检查,（一）阿司匹林 合成工艺,1.溶液的澄清度 杂质：苯酚 原料,降解产物 醋酸苯酯 水杨酸苯酯 副产物 乙酰水杨酸苯酯 原理：阿司匹林溶于碳酸钠试液;杂质不溶 方法：碳酸钠试液中不溶物,三、特殊杂质检查（一）阿司匹林,2.水杨酸 来源：乙酰化不完全(生产工艺)水解产物(贮存期间)原理：水杨酸Fe3+紫堇色 阿司匹林Fe3+不反应 方法：三氯化铁比色法 限度：0.1%(原料);0.3%(片);1.5%(肠溶片)3.0%(肠溶胶、泡腾片、栓剂),三、特殊杂质检查（一）阿司匹林,（二）对氨基水杨酸钠 合成工艺与间氨基酚的产生及氧化,三、特殊杂质检查,间氨基酚 检查原理：杂质溶于乙醚 对氨基水杨酸钠不溶 方法：（1）双相(水-乙醚)滴定法/甲基橙 盐酸滴定液（0.02mol/L）不超过0.30ml（2）HPLC法 磷酸盐buff氢氧化四丁基铵,三、特殊杂质检查（二）对氨基水杨酸钠,（三）二氟尼柳 合成工艺,三、特殊杂质检查（三）二氟尼柳,杂质：有关物质A、B来源：苯或联苯类合成中间体或副产物方法：1.TLC有关物质A 2.HPLC有关物质B,三、特殊杂质检查（三）二氟尼柳,（四）甲芬那酸 合成工艺,三、特殊杂质检查（四）甲芬那酸,1.铜 方法：原子吸收分光光度法 限度：0.001%2.有关物质 方法：TLC(Ch.P.2000年版）HPLC(Ch.P.2010年版),三、特殊杂质检查（四）甲芬那酸,（五)氯贝丁酯 合成工艺,三、特殊杂质检查（五）氯贝丁酯,1.对氯酚 来源：未反应的原料;分解产物 方法：1.GC（Ch.P.2010）2.HPLCJP(14)2.挥发性杂质 来源：酯类挥发性杂质 方法：GC（Ch.P.2010）,三、特殊杂质检查（五）氯贝丁酯,四、含量测定（一）酸碱滴定法,1.直接滴定法阿司匹林原料药、水杨酸、双水杨酸酯1)原理：利用阿司匹林（ASA）游离羧基的酸性，以标准碱液直接滴定。,2)方法,阿司匹林 Ch.P.（2010）取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每1ml的氢氧化钠液（0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。,3）讨论溶剂乙醇：溶解供试品；抑制酯水解 中性：消除乙醇对终点的干扰 操作：滴定中不断振摇，防止局部水解,四、含量测定（一）酸碱滴定法,滴定度：阿司匹林:氢氧化钠(1:1)T=1/10.1180.16=18.02,方法优缺点优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰 酸性杂质干扰（如水杨酸）适用范围 不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定,2.水解后剩余滴定法 1）原理,2 NaOH+H2SO4 Na2SO4+2 H2O,四、含量测定（一）酸碱滴定法,2）方法,四、含量测定（一）酸碱滴定法,3）讨论 空白试验：碱受热时易吸收CO2 酸回滴定消耗减少，结果偏高,滴定度：阿司匹林:氢氧化钠(1:2)T=1/20.5180.16=45.04,四、含量测定（一）酸碱滴定法,溶液显粉红色,0.3g片粉,溶解,3.两步滴定法 第1步：中和,四、含量测定（一）酸碱滴定法,四、含量测定（一）酸碱滴定法,第2步：水解和测定,四、含量测定（一）酸碱滴定法,讨论：（1）适合阿司匹林片剂的测定（含酸性稳定剂）（2）稳定剂、分解产物(水杨酸和醋酸)不干扰（3）含量计算只与第2步消耗碱量有关,四、含量测定（一）酸碱滴定法,对氨基水杨酸钠：具有芳伯氨基 在盐酸存在下 与亚硝酸钠定量地反应 生成重氮盐（芳香胺一章介绍）,四、含量测定（二）亚硝酸钠滴定法,双相滴定法 芳酸碱金属盐 水溶液呈弱碱性 用标准酸滴定 滴定中析出芳酸不溶于水，影响终点观察 转溶于有机相 乙醚,四、含量测定（三）双相滴定法,取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基红指示液2滴，用HCl滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用HCl滴定液(0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml 0.5mol/L盐酸液相当于72.06mg的C7H5NaO2,四、含量测定（三）双相滴定法 操作（苯甲酸钠为例）,滴定前：苯甲酸钠 甲基橙指示剂,黄色(pH3.14.4)红黄,滴定中：苯甲酸钠+盐酸,苯甲酸,滴定终点：盐酸(稍过量)指示剂变橙红色,水相,乙醚相,氯化钠,苯甲酸钠,四、含量测定（三）双相滴定法,讨论：（1）为使滴定完全 最后将醚层分出，用水洗涤 洗出溶于醚中的水杨酸钠 洗液并入水层再继续滴定（2）滴定度：摩尔比1:1 T=1/10.5144.11=72.04mg,四、含量测定（三）双相滴定法,讨论：乙醚的作用：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底。滴定中要强力振摇。随着滴定不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。,四、含量测定（三）双相滴定法,四、紫外分光光度法,（一）直接紫外分光光度法 丙磺舒的盐酸乙醇溶液在249nm有最大吸收（二）离子交换-紫外分光光度法 氯贝丁酯在226nm的波长处有最大吸收，可用UV测定含量。但对氯酚等有关物质亦有吸收，对测定有干扰时，可采用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，在甲醇溶液中，采用对照品比较法测定。,（三）柱分配色谱-紫外分光光度法 SA的限量测定 阿司匹林胶囊含量测定 特点：可同时测定ASA、SA，不需水解步骤。比较专属，共存物或赋形物不干扰测定，适于制剂和血样的含量测定。,药物制剂中的杂质、辅料及稳定剂等，常对主成分的含量测定构成干扰，阿司匹林制剂Ch.P.（2010）均采用HPLC。,五、HPLC法,（一）ASA栓剂的含量测定,色谱条件：色谱柱ODSC18；流动相为甲醇：0.1%二乙胺：HAC(40:60:4);检测波长280nm；内标物为咖啡因。系统适用性试验：n 2000;ASA与SA与内标物的R 1.5具体计算：Cx=Rx/RRCR W(g)1/50 2/50=Cx W测=1250 Cx,标示量%=W测/W W平/标示量100%=Cx 1250 W平/W 标示量100%,色谱条件：色谱柱苯基硅胶柱；流动相为NaH2PO3 0.1%HAC液-0.1%HAC乙腈液(50:50);检测波长254nm。系统适用性试验：n 3900;T 2.3;重复性 RSD1.5%具体计算：,（二）丙磺舒原料的含量测定,W 1/100=Cu(mg/ml);Cu=Au/As C 供试品中丙磺舒(mg)=100C(Au/As),返 回,选择题,1.鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是 A.碘化钾 B.碘化汞钾 C.三氯化铁 D.硫酸亚铁 E.亚铁氰化钾2.测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是 A.重量法 B.酸碱滴定法 C.高效液相色谱法 D.络合滴定法 E.高锰酸钾法,（C）,（BC）,选择题,3.苯甲酸钠的含量测定，Ch.P（2005）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为 A.水乙醇 B.水冰醋酸 C.水氯仿 D.水乙醚 E.水丙酮 4.双相滴定法含量测定可适用的药物为 A.阿司匹林 B.对乙酰氨基酚 C.水杨酸 D.苯甲酸 E.苯甲酸钠,（D）,（E）,选择题,5.两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是 A.测定阿司匹林含量 B.消除共存酸性物质的干扰 C.使阿司匹林反应完全 D.便于观测终点 E.有利于第二步滴定,（B）,选择题,6.能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有 A苯甲酸钠 B水杨酸 C对乙酰氨基酚D氢化可的松 E丙酸睾酮7.采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是 A.防止反应产物的干扰 B.乙醚层在水上面，防止样品被氧化 C.消除酸碱性杂质的干扰 D.防止样品水解 E.以上都不对,（ABC）,（A）,选择题,8.区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试液是 A.碘化钾 B.碘化汞钾 C.三氯化铁 D.硫酸亚铁 E.亚铁氰化钾9.在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是 A.水杨酸钠 B.对氨基水杨酸钠 C.乙酰水杨酸 D.苯甲酸钠,（C）,（D）,选择题,10.用直接滴定法测定阿司匹林含量 A.反应摩尔比为1：1 B.在中性乙醇溶液中滴定 C.用盐酸滴定液滴定 D.以中性红为指示剂 E.滴定时应在不断振摇下稍快进行,（ABE）,计算题,1.对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查：称取本品3.0g，置50ml烧杯中，加入无水乙醚25ml，用玻璃棒搅拌1min，注意将乙醚液滤入分液漏斗中，不溶物再用无水乙醚提取两次，每次25ml，乙醚液滤入同一分液漏斗中，加水10ml与甲基橙指示液1滴。振摇后，用盐酸滴定液（0.02mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正，消耗盐酸滴定液不得过0.3ml。问：（1）无水乙醚提取什么？（2）盐酸滴定液滴定什么？（3）间氨基酚（分子量为109）限量是什么？,2.氯贝丁酯含量测定：取本品2g，精密称定(2.0631g)，加中性乙醇10ml与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至显粉红色(0.25ml)，再精密加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20ml，加热回流1h至油珠完全消失，放冷，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液(0.5mol/L,F=0.995)滴定（消耗3.36ml），将滴定结果用空白试验校正（消耗20.34ml）。每1ml氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）相当于121.4mg氯贝丁酯。问：（1）为什么采用两步滴定法？（2）1分子氯贝丁酯消耗几分子氢氧化钠？（3）中性乙醇对什么显中性？怎样制备？为什么采用中性乙醇作为溶剂？（4）试计算百分含量。,本章小结,掌握:1.苯甲酸类和水杨酸类代表药物 的化学结构与分析方法的关系 2.阿司匹林及其制剂的酸碱滴定法熟悉:1.水杨酸钠的双相滴定法 2.典型药物的特殊杂质及其检查法了解:其他芳酸类药物的分析方法,
