晚期NSCLC治疗的优化策略.ppt

晚期NSCLC治疗的优化策略,如何优化晚期NSCLC患者的治疗策略？,患者的一般状况，PS评分，器官状况其他：患者的意愿，费用等等延长生存获得更好的生活质量一线治疗维持治疗二线/三线治疗,分析战略战术,2009年ASCO指南推荐的晚期NSCLC治疗药物,化疗药物顺铂卡铂长春瑞滨紫杉醇多西紫杉醇吉西他滨培美曲塞伊立替康,靶向药物EGFR-TKI：吉非替尼/厄洛替尼VEGF单抗：贝伐单抗EGFR单抗：西妥昔单抗,Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.,三代化疗药在晚期NSCLC一线治疗的应用,Kelly K,et al.J Clin Oncol.2001;19(13):3210-18Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2002;20(21):4285-91Fossella F,et al.J Clin Oncol.2003;21(16):3016-24,ECOG 1594吉西他滨/顺铂方案的TTP时间显著长于其他三代化疗方案,Schiller et al.N Engl J Med.2002;346:92-98.,目前在中国晚期NSCLC一线治疗广泛使用的方案,对987例晚期NSCLC患者进行了分析：一线化疗中吉西他滨/铂类的比例为27.4%,Xue C.et al.Lung Cancer.2012 May 10.Epub ahead of print,目前影响晚期NSCLC治疗的预测因子,组织学类型EGFR突变EML4-ALK,目前NSCLC治疗是以组织学类型为基本依据的时代,2011 V1 NSCLC NCCN Guideline;2010 V1 NSCLC NCCN Guideline,进行NSCLC治疗应首先确定组织学类型,2011年肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐,病理学推荐9：对于小标本活检及细胞学检查，我们推荐只要有可能，就将NSCLC进一步分为更具体的组织学类型，如腺癌或鳞状细胞癌,强推荐、中级质量证据,小组织活检及细胞学检查中的腺癌,区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于分子学检测（如EGFR突变）,区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于特定治疗（如培美曲塞或含贝伐单抗的化疗方案）,对NSCLC进行进一步分类,促使,当符合2004年WHO分类的具体诊断标准时，应做出鳞状细胞癌及腺癌的诊断,对于不符合这些标准的肿瘤，使用新提议的名称及标准,仅基于光镜或光镜加特殊染色检查,Travis WD,et al.J Thor Oncol 2011;6(2):244-285.,四大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC,Scagliotti GV.et al.,J Thorac Oncol 2010;12(5):1-7.Paz-Ares L,et al.2012 ASCO Abstract LBA7507.,IPASS研究显示：EGFR突变状态是EGFR-TKI药物疗效强有力的预测因子,Gefitinib Carboplatin/paclitaxelEGFR M+odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001 EGFR M-odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013,总体反应率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.,与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变患者的PFS，但不能延长OS,Meta分析显示：与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变患者的PFS，但不能延长OS,Bria E.et al.Ann of Oncol.2011;22(10):2277-85.,一线化疗后接受TKI的比例显著高于一线TKI后接受化疗的比例,Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract#7521.Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract#7519.Zhou C.et al.2012 ASCO Abstract#7520.,提示一线化疗后更有机会接受后续治疗,临床指南对EGFR突变患者的治疗推荐,Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.DAddario G,et al.Ann Oncol.2010;21(Suppl 5):v116-9.,基因突变检测方法的一致性和准确度突变检测需要足够量的肿瘤标本肿瘤组织内的异质性肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性,EGFR突变检测面临的挑战,相关的调研分析显示：目前在中国进行EGFR突变检测的比例为9.6%,Xue C.et al.Lung Cancer.2012 May 10.Epub ahead of print,2010 ASCO TORCH研究显示：对于未经选择的患者，一线化疗显著优于EGFR-TKI,Gridelli C,et al.2010 ASCO Abstract#7508.,2011 ASCO INNOVATIONS研究再次证实非选择人群，化疗是基石,Thomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504.,对于EGFR突变阴性或未知的患者，一线首选化疗,Crizotinib治疗ALK-阳性NSCLC患者的肿瘤缓解情况,1.Camidge et al.,ASCO 2011;Abs#25012.Riely et al.,IASLC 2011;Abs#O31.05,2,Crizotinib治疗ALK-阳性NSCLC患者,A.T.Shaw,et al.ASCO 2011,Abstract#7507,培美曲塞用于ALK阳性患者也可取得不错的疗效,Lee JO.et al.J Thorac Oncol.2011;6(9):1474-80.Camidge DR et al.J Thorac Oncol.2011;6(4):774-80.,培美曲塞二线及二线以后治疗,一线治疗小结,三代化疗药物中，吉西他滨/铂类具有TTP更长的优势，目前在中国是晚期NSCLC一线治疗应用最广的方案组织学类型是影响晚期NSCLC治疗决策最重要的因素之一，培美曲塞是非鳞癌患者的优先选择EGFR突变状态未知或阴性的患者，一线治疗首选化疗；EGFR突变阳性患者，靶向药物和化疗均可作为一线治疗选择，但一线化疗后更有机会接受后续治疗,是否需要维持治疗？,既往“观察并等待”模式的局限性,Stinchcombe TE,et al.J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.,既往的研究证明：接受多线治疗的患者可获得更长的生存期，达到近2年,接受多线治疗与仅接受一线治疗相比，生存期可延长16.3个月,Sun JM,et al.Journal of Thoracic Cancer.2010;5(4):540-545.,维持治疗的意义,无论对一线治疗的疗效如何，所有晚期NSCLC患者都将进展。研究显示，约50%的患者一线治疗进展后，不能接受二线治疗维持治疗可使更多比例的患者接受后续治疗，延缓疾病进展并改善生存,如何优化晚期NSCLC维持治疗？,吉西他滨/顺铂一线化疗获益患者继续吉西他滨单药治疗显著延长KPS80的总生存,Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,JMEN：非鳞癌亚组，培美曲塞维持治疗延长患者生存期，显著降低死亡风险,Ciuleanu T,et al.Lancet 2009;374:1432-1440.,非鳞癌亚组中，培美曲塞显著降低30%的死亡风险(全组中，培美曲塞显著降低21%的死亡风险),PARAMOUNT：培美曲塞继续维持治疗可显著延长非鳞癌患者的生存，降低死亡风险,Paz-Ares L,et al.2012 ASCO Abstract LBA7507.,培美曲塞(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月,OS,时间(月),HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191,厄洛替尼维持治疗突变人群PFS获益更多,Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9,*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异,吉非替尼维持治疗PFS获益主要来自突变人群,Zhang L,et al.2011 ASCO Abstract#LBA 7511.,维持治疗小结,合适的维持治疗将使患者获益延长PFS，推迟症状出现的时间延长生存一定程度上反应了治疗模式的合理性维持治疗应是有选择性的，而不是全部人群：肿瘤相关症状明显，PS评分好 维持治疗应选择合适的药物：毒副作用低，可耐受吉西他滨：根据患者PS评分选择维持培美曲塞：根据患者组织学类型选择维持EGFR-TKI：根据EGFR突变状态选择维持,晚期NSCLC二线治疗,晚期NSCLC二线治疗概览,Fossella,FV.et al.J Clin Oncol 2000;18(12):2354-2362.Hanna N,et al.J Clin Oncol 2004;22(9):158997.Kim ES et al.Lancet 2008;372(9652):1809-18.Thatcher N,et al.Lancet 2005;366(9496):1527-37.Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353(2):123-32.,二线治疗疗效考量,生存期延长-最重要的指标OS,1YS,etc治疗毒性反应轻 生活质量改善症状改善TTP延长DCR,评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好,Treatment,二线治疗的优化根据组织学类型来选择治疗,JMEI研究-对于非鳞癌患者，培美曲塞组的OS显著优于多西紫杉醇组,WCLC 2007 Peterson P et al.,Abstract#P2-328,培美曲塞组的无3/4级毒性生存是多西他赛组的3倍,Pujol JL,et al.J Thorac Oncol 2007;2:397-401.,无3/4级毒性生存时间：从患者随机入组到出现3/4级毒性反应或死亡的时间,培美曲塞与厄洛替尼用于晚期NSCLC二线治疗比较的临床研究,研究设计：,厄洛替尼150mg/d,培美曲塞500mg/m2,d1,q3w,组织学或细胞学确诊的IIIB/IV期NSCLC*年龄18既往接受铂类为基础的化疗患者年龄65岁ECOG PS 0-2332例,*自2008年7月后只入组腺癌患者,主要终点：TTP次要终点：ORR、OS和安全性数据,随机分组,ASCO 2010 L.Vamvakas,et al.,Abstract#7519 poster online presentation,总体人群，培美曲塞组的TTP和OS与厄洛替尼组相近,TTP和OS,ASCO 2010 L.Vamvakas,et al.,Abstract#7519 poster online presentation,对于非鳞癌患者，培美曲塞组的DCR显著优于厄洛替尼组,ASCO 2010 L.Vamvakas,et al.,Abstract#7519 poster online presentation,二线治疗的优化根据EGFR突变状态来选择治疗,EGFR突变阴性患者应用EGFR-TKI的缓解率很低,Hirsch FR,et al.J Clin Oncol 2006;24(31):5034-42.Douillard JY,et al.J Clin Oncol 2010;28(5):744-752.Taso MS,et al.N Engl J Med 2005;353(2):133-44.,TAILOR：比较厄洛替尼与多西紫杉醇二线治疗EGFR野生型NSCLC的III期研究,主要终点：OS证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量,分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型(既往培美曲塞 vs.吉西他滨vs.长春瑞滨)；ECOG PS(0-1 vs.2)；组织样本的充分性(理想 vs.亚理想),研究不允许交叉入组,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,研究设计：,化疗组的PFS显著优于靶向治疗组,总生存数据尚不成熟,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,化疗组各亚组的PFS大都优于靶向治疗组,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,化疗组的缓解率显著优于靶向治疗组,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,晚期NSCLC二线治疗选择药物的主要参考因素,Maione P,et al.Rev Recent Clin Trials.2011;6(1):44-51.,二线治疗小结,二线治疗的选择需要考虑组织学类型及其他因素，如EGFR突变状态培美曲塞二线治疗非鳞癌较多西紫杉醇的效果更好，安全性更佳，是非鳞癌患者更好的选择EGFR-TKI药物的选择应根据EGFR突变状态来优化，对EGFR野生型患者，化疗的疗效显著优于EGFR-TKI,总 结,化疗仍是晚期NSCLC一线治疗的基石，三代化疗药物中，吉西他滨/铂类是目前中国晚期NSCLC一线治疗应用最广的方案组织学类型是影响晚期NSCLC治疗决策最重要的因素之一，培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者一线、维持和二线治疗的优先选择靶向药物用于晚期NSCLC一线、维持和二线治疗，需进行EGFR突变状态检测,谢 谢！,