交界性卵巢肿瘤的机制研究和诊断进展.docx
交界性卵巢肿瘤的机制研究和诊断进展吴卫丰符爱珍邹欣欣朱霞广东湛江广东医科大学附属医院摘要：卵巢交界性肿瘤（BoD又称低度恶性潜能肿瘤（LMP）.是一种介于良性和恶性卵巢肿瘤的卵巢病变。通过影像学检查和检测血液中的肿瘤分子标志物，很难对BoTS作出准确判断，且术中冰冻病理与术后病理结果的一致性不高C准确诊断BOTS是临床优化治疗策略的关键.这与交界性卵巢肿瘤发生发展机制的研究和各种辅助检查的运用分不开。本文将对交界性卵巢肿瘤的机制研究和诊断作一综述。关键词：交界性卵巢肿瘤；机制；影像学诊断；血清分子标志物AdvancesinthestudyofmechanismanddiagnosisofborderlineovariantumorsAbstract:Borderlineovariantumor（BOT）isakindoftumorbetweenbenignandmalignant,alsoknownaslow-grademalignantpotentialtumor（LMP）-PreoperativeimagingexaminationandtumormarkersusuallycannotaccuratelyjudgewhethertumorsareBOTs1andthecoincidencerateofintraoperativefreezingandpostoperativeroutinepathologicalresultsisalsoatepreoperativediagnosisisthekeytoclinicaloptimizationoftreatmentstrategies,whichishelpfultoimprovetheprognosisofiscloselyrelatedtotheresearchothemechanismoftheoccurrenceanddevelopmentofborderlineovariantumorsandtheapplicationofvariousthisreview,themechanismanddiagnosisofborderlineovariantumors.Keywords:borderlineovariantumor;Mechanism;lmagingdiagnosis;Serummolecularmarker卵巢交界性肿瘤（BOT）,又称低度恶性潜能肿瘤（LMP）,一种介于良性和恶性卵巢肿瘤的卵巢病变。术前影像学检查（B超、CT、MRI）和肿瘤分子标志物（CAl25、HE4等）很难对BoTS作出准确判断，术中冰冻病理和术后病理结果的符合率也不高Z术前准确诊断是临床优化治疗策略的关键，有助于改善患者的预后12L而这与交界性卵巢肿瘤发生发展机制的研究和各种辅助检查的运用分不开。本文将对交界性卵巢肿瘤的机制研究和诊断作一综述。1.交界性卵巢肿瘤的机制研究对交界性卵巢肿瘤的发生发展机制的研究尚未完全阐明，基因的突变缺失可参与BoTS的发生发展。交界卵巢肿瘤可通过BRAF/KRAS基因突变的途径发生发展，KRAS基因可能有助于交界性粘液性瘤的形成，而NRAS突变仅限于癌变，它与浸润性浆液性癌有必然联系，浆液性卵巢肿瘤可通过这条通路，发展为浆液性交界性卵巢肿瘤（SBTs）,最终进展为低度浆液性上皮性卵巢癌同用间。也可通过p53基因突变的途径发生发展，SBTs常呈现野生型p53和pl6表达缺失，SBTs有MAPK通路的上游基因突变，包括BRAF、KRAS、ERBB2基因突变。其中，V600E是BRAF突变型SBTS的敏感、特异度高的标记%粘液性交界性卵巢肿瘤(MBTs)表现出比粘液性瘤更高、比粘液性癌更低的K-ras突变，c-myc参与卵巢交界性粘液性瘤和粘液性癌的形成。罕见BoTS的分型子宫内膜样交界性卵巢肿瘤，表现为B连环蛋白、PTEN和微卫星不稳定性基因的突变叫这些基因靶点的突变可能是BoTS发病的原因。2.病理学诊断进展2.1冰冻切片对于疑似BoTS的患者，手术医师术中会取病变部位做快速冰冻切片，然后根据病理结果选择下一步手术方案。术中冰冻切片病理的准确性，与B。TS组织学类型、大小、侧别(单、双侧)相关，术中冰冻和术后病理结果符合率为7080%,SBTS约为90%,MBTS约为60%,约有10%的患者被误诊为卵巢上皮性癌，25%的患者被误诊为良性肿瘤。BoTS罕见类型.如混合性、宫内膜样、交界Brenner瘤，病理符合率更低吗误诊漏诊原因可能是手术医师送检标本小或取样不到位，病理医师取材局限、制片不良、知识局限、阅片错误等。其中，肿瘤直径和肿瘤组织学是冰冻切片分析中误诊的重要因素。所以，对于肿瘤组织较小者，手术医师应送检较多组织；肿瘤体积大者，在组织致密部位及乳头区处取材，避免漏诊42.2免疫组化由于术中快速冰冻切片病理诊断存在局限性，最终确诊BOTS的金标准有赖于石蜡切片和免疫组化。在石蜡切片中，BoTS细胞有一定的异型性，核分裂像少见，无间质浸润或毁损，多过度增生的乳头状上皮"在免疫组化中.学者都在努力寻找可以鉴别良性、交界性、恶性卵巢肿瘤的标志物。在卵巢良性肿瘤中，SDF-I与CXCR4无表达，P53、P21、Bax、metallothionein无或低表达，AGR2低表达，CD3+T、CD4+T与CD8+T高表达；在BOTS中，TP53、MDM2、AGR2高表达，P53、P21、BaX和metallothionein较高表达，SDF-1、CXCR4、金属硫蛋白、CD3+T、CD4+T、CD8+T、PCNA低表达；在卵巢恶性肿瘤中，PCNA低表达，P53、P21、BaX和metallothionein高表达。在鉴别卵巢浆液性和粘液肿瘤，对于卵巢浆液性肿瘤，P53、CK7、CK20、MUC5AC在MBTS高表达，daudin-18在大部分MBTS中高表达，TP53和CDKN2A不或低表达，与低级别卵巢癌相比.SBTS的ER、PR、WT-I的表达更低或不表达，Ki-67低，低级别卵巢浆液性癌ER、PR、WT-I高表达，Ki-67高于SBTs,高级别浆液性卵巢癌TP53和CDKN2A高表达；对于粘液性卵巢肿瘤.CK7、CK20在MBTS中高表达，PAX-2、PAX-8在MBTS不或低表达，ClaUdin-18、ER和PR在MBTs不表达。P53、P2Lc-kit和metallothionein在浆液性肿瘤高表达,在粘液性肿瘤低表达阿""121ML总之，通过不断研究探索，更多可以区分出交界性卵巢肿瘤及其亚型的敏感特异度高的标志物被发现。3.影像学诊断进展3.1超声心动图超声心动图是临床诊断卵巢肿瘤最常见且经济实惠的手段四。由于早期BoTS无明显体征，通过体检超声心动图的检查，许多疑似BoTS的患者可被筛选出来，进一步诊治。BoTS的可从图像和血流信号两部分来鉴别。BoTS图像主要表现为：单房包膜完整的囊性及囊实性肿物；或多房且房隔密集的囊肿，房内壁不平有单发或多发乳头。交界性与浸润性肿瘤大多表现为：多房实性囊性肿物，前者存在实性成分和厚分隔的机率低于后者m。当肿物直径N8cm,或近期显著增大的趋势且病灶内血流丰富，可判断为BC）T浸润，在治疗后短期内容易复发0。血流信号CDFl主要表现为：肿瘤乳头、内隔、病灶周边可探及血流信号2，卵巢动脉血流量、血流峰值速度低，阻力指数高凹，乳头实性区血流多为低阻（小于0.5）阿。超声心电图检查也存在误诊漏诊的可能，当肿瘤体积偏大时，要注意漏诊可能。术前漏诊为良性肿瘤,图像常表现为：单房或多房隔囊肿，内壁光滑，乳头样突起均7mm,且无房隔密集区，CDFl肿物周边可探及血流信号，乳头及隔上无明显血流信号，但大部分浆液性交界性卵巢肿瘤、浆液性卵巢癌伴有CA125水平升高。当血流信号提示有异常时，要注意误诊可能。术前误诊为恶性肿瘤，其图像常表现为：多房包膜完整的囊实性肿物，房间紧密贴合、房内密集区体积大、内壁伴多发乳头，可伴有腹水；CDFl肿物周边、乳头、内隔上均有较丰富且偏低阻血流号，只能通过其他影像学诊断如CT、MRI或腹腔肿物探查来确诊。3.2CT在CT图像特征上，可以鉴别SBTs和MBTs0SBTs图像表现为：直径较大、约IoCm左右囊腔的单房。MBTS图像表现为：直径更大、多NIoCm囊腔的多房，且多囊紧密贴合、囊腔巨大、边界清楚。在成像密度上，SBTs表现为囊腔密度均匀，而MBTs表现为囊腔密度均匀不一，这可能是因为SBTs囊腔内成分均一，而MBTS多房中的黏液成分不一样。在CT检查呈像时，SBTS和MBTS都出现延迟强化，这可能二者的软组织成分内纤维含量均较多有关。二者的区别是，SBTs囊腔存在实性成分.在CT增强扫描时，可见明显强化。MBTs组的软组织形态以囊壁、间隔增厚为主，软组织CT平扫密度高于SBTs组；而SBTs组中软组织则主要呈地图样分布。此外，约1/3的MBTS有盆腹腔浆膜和网膜表面的种植。而SBTS较少有腹腔转移，所以CT发现盆腹腔转移灶时要更注意MBTs可能画03.3MRI在MRI图像特征上，SBTs表现为乳头状结构伴内部T2WI低信号纤细分支，MBTs表现为大的多房性囊性肿瘤伴蜂窝状小室或赘生物，囊液信号不均匀，囊壁或分隔增厚。在跟卵巢癌（EoC）鉴别上，比较DCE-MRI半定量参数，EoC组TTP较BoT组低，Ec）C组CmaX较BoT组高，EoC组AUC明显高于BC）T组，EOC组MS较BOT组高。联合多b值DWl及DCE-MRI联合筛查可以明显提高卵巢肿瘤的诊断价值，当b=1200s/mm2时诊断效能最高，在恶性、交界性组ADC值1147.8mm2/s、K即值0.2825倾向于恶性，敏感度和特异度高。DWI信号强度高时更有助于鉴别诊断，DEl值取125.4时，鉴别诊断卵巢交界性肿瘤和上皮性卵巢癌效能最高囱画明.12"。4.血清分子标志物CAl25、HE4是目前卵巢肿瘤常规检测的肿瘤标记物。BOTs常伴有血清CA125水平的升高。BOTs中，HE4也可有升高，HE4与CA125相比,其鉴别卵巢癌的敏感性和特异性更佳，在对BOTs和卵巢癌的研究显示,HE4的表达与组织学类型、年龄无关，如粘液性卵巢癌或生殖细胞来源的卵巢癌患者，其HE4可能并无水平异常。MBTS伴有可有CA199升高。其他肿瘤标志物，如CEA、CAI53、CA724xAFP在多种肿瘤患者的血清中检测到，甚至在健康人血清中也可微量存在，但其在BoT中出现升高的特异度低3磔侬L5.总结目前卵巢交界性肿瘤的发生发展机制还未完全阐明，但随着各科学者对BOTs的深入研究和经验积累,术中冰冻切片诊断准确性越来越高，更多敏感特异度高的分子标志物被发现并应用于免疫组化，使得术后的病理诊断误诊漏诊率越来越低.术前通过B超、CT、MRl等多种检查手段的应用，更多交界性卵巢肿瘤的患者在早期被发现，并能及时得到治疗，保护了患者的生育能力，并提高患者的生存质量，通过检验科、影像科、病理科和妇科等多学科的不断合作，诊断BoT的灵敏度和特异度逐渐提高，治疗策略得以不断优化，更多的患者得到更好的治疗。参考文献1王稳,张师前,王玉东.交界性卵巢肿瘤诊治专家共识J.中国实用妇科与产科杂志,2019,35(09):10OO-Ioo7.2刘碧英,张小镇,何岩燕QCE-MRl定量分析、多b值DWl联合应用对卵巢交界性、恶性肿瘤的鉴别价值及与Ki-67的相关性研究团.临床放射学杂志,2021,40(04):757762.3EmmanuelC1ChiewYE,GeorgeJ,EtemadmoghadamDGenomicclassificationofserousovariancancerwithadjacentborderlinedifferentiatesRASpathwayandTP53-mutanttumorsandidentifiesNRASasanoncogenicdriver.ClinCancerRes.2014Dec15;20(24):6618-30.Epub2014Oct14.Erratumin;ClinCancerRes.2014Aug15;22(16):4272.4HalimsA.CIaudin-18overexpressioninintestinal-typemucinousborderlinetumouroftheovaryJ.Histopathology,2016,63:534-544.5BasaranD,SalmanMC,CalisP,etal.Diagnosticaccuracyofintraoperativeconsultation(frozensection)inborderlineovariantumoursandfactorsassociatedwithmisdiagnosisJ.JObstetGynaecoI,2016,34(5):429-434.6BsmuIIerH1FischerA,PhamDUtionoftheBRAFV600Emutationinserousovariantumors:acomparativeanalysisofimmuno-histochemistrywithamutation-specificmonoclonalantibodyandallele-specificPCRJ.HumPathol,2016,44(3):329-335.7SeogSJ1KimDH1KimMK,etal.ControversiesinborderlineovariantmoursJ.JGynecolOncol,2015,26:343-349.8王琳,高娟,戴红英.卵巢交界性肿瘤术中冰冻病理检查的诊断价值冉临床与病理杂志,2020,40(03):610-615.9汪必成,马俊华.189例卵巢肿瘤术中冰冻切片诊断与误诊分析团.数理医药学杂志,2017,30(11):1614-1615.10刘建中,王晓晖,徐菁.免疫组织化学应用于卵巢交界性肿瘤的诊断价值J.山西医药杂志,2019,48(21):2635-2637.11陈燕燕.吴丽霞卵巢良性、交界性和恶性组织的SDF-I和CXCR4的表达及临床意义J.中国妇幼保健,2016,31(10):2186-2188.口2庞晓庆周永江,田小庆AGR2、CD3在卵巢交界性肿瘤鉴别诊断中的价值分析团.现代肿瘤医学,2021,29(05):851-855.13WangM,MaH,PanY,etal.PA×2andPAX8reliablydistinguishesovarianseroustumorsfrommucinoustumorsJ.ApplImmunohistochemMolMorphol,2015,23(4):280-287.14WangJ,ssionprofileofmucins(MUCl,MUC2,MUC5AC,andMUC6)inovarianmucinoustumours:changesinexpressionfrombenigntomalignanttumours。.Histopathology,2015,66(4):529-535.15朱新艳,耿京,唐军.超声联合IOTA简易标准及Logistic回归模型对卵巢交界性肿瘤预测价值J.中国超声医学杂志,2016,32(10):932-934.16韩运生,沈吉,丁耘峰.超声在卵巢肿瘤诊断及预后分析中的临床应用J.中华全科医学,2018,16(03):456-460.17涂金晶,张鑫,侯静.不同浸润程度卵巢交界性肿瘤病理特征与超声指标的相关性口.实用癌症杂志,2019,34(09):1466-1469.18PascualA,GuerrieroS,RamsN,etal.Clinicalandultrasoundfeaturesofbenign,borderline,andmalignantinvasivemucinousovariantumorsJ.EurJGynaecolOncol,2017,38(3):382-386.19刘鑫,刘建.超声诊断卵巢交界性外生性腺纤维癌肝转移1例J.吉林医药学院学报,2019,40(03):194.20金丹徐亮范国华，等卵巢交界性浆液性与黏液性肿瘤的CT鉴别诊断价值用临床放射学杂志,2018,37(05):777-78L21朱峰CT检查在卵巢交界性浆液性肿瘤与黏液性肿瘤鉴别中的效果冉中国当代医药,2020,27(33):158-160.22赵书会，强金伟，张国福，等NRl鉴别卵巢良性与交界性黏液性囊腺瘤的价值以中华放射学杂志,2012,46:327-331.23宋小玲,江广斌,胡必富.卵巢黏液性交界性肿瘤的MRI表现与病理对照分析0L慢性病学杂志,2021,22(04):518-522.24张晖,连鹏,杨璐,等QCE-MRl半定量参数联合血清学指标鉴别卵巢交界性肿瘤和上皮性卵巢癌的价值JOL.1-12.25刘碧英,张小镇,何岩燕,等QCE-MRI定量分析、多b值DWl联合应用对卵巢交界性、恶性肿瘤的鉴别价值及与Ki-67的相关性研究临床放射学杂志,2021,40(04):757-762.26连鹏,潘静.MRI对卵巢交界性肿瘤和上皮性卵巢癌的鉴别诊断价值冉实用癌症杂,2019,34(08):1358-1361.27KarlsenNS1KarlsenMA1HogdallCK.HE4tisseexpressionandserumHE4levelsinhealthyindividualsandpatientswithbenignormalignanttumors:asystematicreviewJ.AnticancerRes,2014,23(11):2285-2295.28NassirM,Darb-EsfahaniS,RichterR,etal.HE4tissueexpressioninborderlineovariantumors:apilotstudybythetumorbankovariancancernetworkJAnticancerRes,2013,33(4):1673-1677.29陈素云,赵志清,吕永革,等.MRI、HE4在卵巢交界性肿瘤与I期卵巢癌鉴别诊断中的价值口.中国医疗设备2O19,34(S1):Ioo-IO2.作者简介：目前研究方向为交界性卵巢肿瘤的吴卫丰(1995.3-)男，广东汕头人，广东医科大学妇产科硕士研究生,发生发展机制。邮编：524000邮箱邹欣欣(1997.5-)女，河南许昌人，广东医科大学妇产科硕士研究生，目前研究方向为交界性卵巢肿瘤的发生发展机制。邮编：524000邮箱：朱霞(1994.10-)女，江西宜春人，广东医科大学妇产科硕士研究生，目前研究方向为交界性卵巢肿瘤的发生发展机制。邮编：524000邮箱：通讯作者：符爱珍(1973.6-),女，广东电白人，暨南大学妇产科博士，广东医科大学附属医院妇科主任医师，广东医科大学妇产科硕士研究生导师，妇产科教研室主任.主要从事宫颈癌发生发展中早期分子标志物研究.邮编：524000邮箱:
