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维生素 D 缺乏与防治,维生素D缺乏的各个阶段,第一阶段25-OHD 血钙，血磷 正常 1,25-OH2D第二阶段25-OHD PTH 血钙，磷，AKP第三阶段25-OHD 血钙，磷，AKP，骨矿化,Pediatrics 2008;122:1142,维生素D缺乏的临床症状,膳食钙吸收率PTH佝偻病骨软化骨质疏松骨折,免疫功能不良先天免疫功能紊乱I型糖尿病高血压心血管疾病,Pediatrics 2008;122:1142,儿童维生素D与钙代谢,胎儿和婴儿期是骨钙蓄积的最高峰期维生素D缺乏易导致佝偻病,围生期维生素D与钙代谢,整个胎儿期储存30g钙28-40周骨钙增加四倍胎盘主动转运钙胎盘总钙和离子钙水平高于母体 1mg/dL妊娠母亲的25-OHD可以通过胎盘,母亲维生素D不足后代早期维生素D缺乏,出生后维生素D和钙代谢改变,母亲钙供应中断依靠肠道钙吸收血清总钙和离子钙 PTH释放 1,25-(OH)2D合成出生早期容易出现 低钙惊厥,母亲维生素D供应中断依靠皮肤合成早产儿25-OHD储存少早产儿已能将25-OHD转化成1,25-(OH)2D,维生素D是钙吸收的保证,维生素 D 缺乏状态下钙吸收率：10%15%，磷吸收率：60%维生素 D 充足状态下钙吸收率：30%40%，磷吸收率：80%维生素D水平在正常范围内 血25-OHD水平 20ng/mL 35ng/mL 钙吸收率提高65%,婴幼儿容易缺乏维生素D,摄入量不足食物不能提供足够需要的维生素D阳光照射不足生长迅速需要量大,维生素D和钙储存不足早产儿低出生体重儿母亲有缺乏疾病、药物影响,其他容易缺乏维生素D的人群,生长迅速青春期少年妊娠期和哺乳期妇女阳光照射不足居住在高纬度地区缺乏户外活动老年人,疾病影响脂肪吸收不良使用抗惊厥药物,维生素D缺乏性佝偻病,婴幼儿常见疾病之一,维生素D缺乏性佝偻病远未消失,不仅发生在婴幼儿 也发生在儿童或青少年美国，1986年2003年，确认166例加拿大，2002年2004年，确认104例发病率2.9/10万澳大利亚，悉尼，1993年-2003年，确认128例有逐年增加趋势黎巴嫩，也有病例报道,佝偻病是缺维生素D还是钙,维生素D缺乏？钙缺乏？两者都缺？,佝偻病诊断“金标准”,X-线摄片骨骼钙丢失30%以上，才会表现,佝偻病的其他诊断,生化检查血清钙 正常或血清磷 碱性磷酸酶 超声骨强度测定,25-OHD测定血25-OHD20ng/ml7.5%，具佝偻病影象32.5%，骨矿化不良,Arch Pediatr Adolesc Med 2008;162:513-9,国外佝偻病的治疗推荐,建议快速大剂量治疗维生素D口服每天2,000-4,000IU，连续3-6个月一次20-60万IU，3个月后可重复一次维生素D肌肉注射脂肪吸收不良者,在6-10天内纠正血钙、磷水平1-2个月内PTH水平恢复正常3-6个月内碱性磷酸酶降低影像学恢复正常,我国佝偻病治疗推荐方案,活动期轻度佝偻病口服维生素D每天5,000-10,000IU 连服1个月；口服或肌注维生素D一次20-30万IU 间隔1个月可重复,活动期中度佝偻病口服或肌注维生素D一次20-30万IU 间隔1个月后重复 共2-3次,我国最近佝偻病治疗推荐方案,建议以口服为主口服维生素D 每天2,000-4,000IU 一个月后改400IU,口服困难或腹泻大剂量突击疗法肌肉注射维生素D 一次1530万IU 1-3个月后维持剂量 每天400IU,维生素D不仅仅与钙代谢相关,维生素D受体广泛分布于各种细胞1,25-(OH)2D作用广泛,维生素D与人体健康,骨软化和佝偻病骨质疏松和骨折乳腺癌、肠癌、前列腺癌高血压糖尿病结核病免疫功能异常。,妊娠期维生素D水平与后代健康,妊娠期血25-OHD水平 相关与新生儿25-OHD水平胎儿生长和发育骨骼生长牙釉质形成过敏性疾病,母亲妊娠后期血25-OHD水平高 后代骨量和骨矿物质 含量高（9岁时）妊娠期维生素D摄入量相关与新生儿出生体重 摄入量每增加40IU，出生体重增加11g,妊娠期维生素D补充的效应,印度妇女妊娠晚期口服维生素D，1,200IU/d 母亲和新生儿的碱性磷酸酶水平低于对照组胎儿宫内生长迟缓减少，新生儿出生体重较高英国亚裔妇女孕晚期口服维生素D 1,000IU/d对婴儿身长、体重、头围的影响持续到12个月,维生素D与I型糖尿病,早期补充维生素D明显减少I型糖尿病 并有剂量效应最佳剂量？最佳补充时间？,婴儿出生第一年维生素D3 2,000IU/d随访31年I型糖尿病发病减少78%,Lancet 2001;358:1500.J Nutr 2005;135:323.Arch Dis Child 2008;93:512,维生素D与呼吸道感染的机理,1,25-OH2D刺激与先天性免疫功能相关的调节基因表达肺上皮细胞表达高水平1-羟化酶，低水平24-羟化酶维生素D基因多样性,维生素D与过敏性疾病,妊娠期维生素D缺乏，增加后代哮喘风险母亲妊娠期维生素D摄入量 与后代哮喘、反复喘息成负相关母亲妊娠期维生素D摄入量高 后代哮喘风险下降，最高达到40%维生素D受体基因多样性与哮喘，湿疹发生有关,维生素D营养状况的判断,维生素D的来源对维生素D正常水平和需要量的新认识,维生素D的来源,天然食品维生素D含量母乳 20-80IU/L三文鱼 500-1000IU/100g强化食品维生素D 含量婴儿配方奶 400IU/100g奶米粉 400 IU/100g,阳光照射是维生素D的重要来源紫外线使皮肤的7-脱氢胆固醇转化为维生素D3成年白人暴晒10-12分钟产生10,000IU 维生素D3,阳光照射与维生素D产生,居住在高纬度地区冬季生活方式改变空气污染、高楼遮挡不同肤色、体型、衣着使用防晒产品SPF 15，维生素D产生损失99%,Pediatrics 2008;122:1142,产生1000IU维生素D3所需阳光照射时间,阳光照射时间难以确定,目前还难以确定所需要的阳光照射时间，能产生足够的维生素D，满足人体需要量过度暴露于紫外线 有引起皮肤癌可能建议6个月以下婴儿 避免被阳光直射,25-OHD反映维生素D营养状况,血清25-OHD维生素D储存形式半衰期为三周,25-OHD检测方法有待标准化放射免疫法ELISA检测高效液相法质谱法,维生素D缺乏的标准,旧维生素D缺乏标准血25-OHD11ng/mL 只能保证不出现佝偻病典型影象学表现,目前建议：维生素D缺乏标准血25-OHD20ng/mL维生素D不足标准血25-OHD30ng/mL,维生素D最佳状态,25-OHD30ng/mL骨骼代谢的生物和功能指标保持正常骨密度钙吸收率PTH,估计成人维生素D膳食需要量,Am J Clin Nutr 2008;88:1535.Am J Clin Nutr 2008;87:1952-8.Am J Clin Nutr 2001;73:288.Am J Clin Nutr 2003;77:204,成人维生素D需要量的估计,长期口服维生素D每100IU维生素D血25-OHD 0.7ng/ml成人维生素D补充剂量可能需要1000IU/d,血25-OHD30ng/ml3800IU/d基线水平20ng/ml5000IU/d基线水平20ng/ml,Am J Clin Nutr 2008;88:1535.Am J Clin Nutr 2008;87:1952-8.Am J Clin Nutr 2001;73:288.Am J Clin Nutr 2003;77:204,维生素D 缺乏的流行病研究,估计全世界 30-50%的儿童和成人，25-OHD 20 ng/mL,母亲与新生儿维生素D水平,美国北部，纬度34oN，母亲分娩前及脐带血检测25-OHD 30ng/ml母亲42.1%白人，54.1%黑人新生儿56.4%白人，46.8%黑人,美国东南部，纬度33oN 新生儿脐带血25-OHD平均13.58.3 ng/mL黑人 10.56.0 ng/ml白人 19.59.6 ng/ml,婴幼儿维生素D水平,美国波士顿，纬度42oN8-24月龄血25-OHD20ng/mL12.1%血25-OHD30ng/mL40.0%,美国爱荷华，纬度41oN280天婴儿 血25-OHD，25.2ng/mL使用补充剂（冬-夏）血25-OHD 23.828.5未使用补充剂（冬-夏）血25-OHD 7.826.7,我国幼儿维生素D水平,山西农村，纬度37.4oN12-24月龄（4月份）25-OHD 平均 13.829.7ng/mL 63.5%12ng/ml，84.3%20ng/mL（9月份）25-OHD 平均 51.157.4ng/mL 2.9%12ng/mL，8.1%20ng/mL,国外少年女性维生素D水平,欧洲芬兰，纬度61oN12岁女孩25-OHD20ng/mL2-3月间，90%7-8月间，5%,美国缅因州，纬度44oN9-11岁女孩25-OHD20ng/mL3月，48%9月，17%,国外青少年维生素D与骨骼代谢,美国匹兹堡 6-10岁，黑人儿童PTH与25-OHD负相关血清25-OHD28ng/mLPTH达到平台,欧洲芬兰 青春期前及青春期女孩血25OH-D10ng/mL桡、胫骨密度降低,我国少年女性维生素D水平,北京，纬度40oN 12-14岁女孩 1月份，25-OHD平均 5.5 ng/mL10月份，25-OHD 平均11.3 ng/mL,美国2000-2004年25-OHD水平,年龄（岁）g/ml 1-5 30.620.63 6-11 28.050.4412-19 25.580.3920-49 24.860.3450-69 23.730.39 70 23.020.30,相比1988-1994年 降低 2-3.6g/ml（男）相关因素高BMI牛奶摄入减少防晒,Am J Clin Nutr 2008;88:1519-27,维生素D缺乏的干预,在阳光照射不能保证的情况下必须补充维生素D,妊娠母亲维生素D补充,妊娠母亲补充维生素D 400IU/d，不影响母亲血清25OH-D 1000IU/d，提高脐带血清25OH-D妊娠母亲补充维生素D，1000IU/d血清25-OHD 10ng/mL267ng/mL 对照组138ng/mL,Obstet Gynecol 1986;280:751,妊娠母亲维生素D补充,妊娠母亲适宜的维生素D状况血清25-OH-D30ng/mL推荐妊娠中晚期补充维生素D，1,000IU/day妊娠期间钙的摄入量应达到适宜推荐量，并以奶制品等食物作为钙来源,Obstet Gynecol 1986;280:751,哺乳母亲维生素D补充,母乳维生素D含量受母亲影响补充 400IU/d，难以维持母亲血25-OHD水平补充2,000IU/d，母亲达到适宜血25-OHD水平补充4,000IU/d，可以提高乳儿血25-OHD水平哺乳母亲补充维生素D3 6400IU/d连续6个月，母乳维生素D 达到 873 IU/L无不良事件哺乳母亲维生素D补充尚处于探索阶段,婴幼儿维生素D补充效应,纯母乳喂养儿200IU/d，不出现佝偻病 29.7%，血25-OHD20ng/mL（从14ng/mL43ng/mL）,婴幼儿维生素D 2,000IU/天或50,000IU/周钙（50mg/kgd）连续补充6周25-OHD 50-60ng/mL 血清钙无变化,儿童维生素D补充效应,学龄儿童补充维生素D一年血清25-OHD 1519ng/ml（1,400IU/周）1536ng/ml（14,000IU/周）血清钙无变化1,25-OH2D无变化,青春早期女孩11-12岁补充维生素D一年 股骨骨矿物质相比对照组增加14.3%，200IU/d增加17.2%，400IU/d,J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2716-21。J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2693-701,儿童维生素D补充剂量的考虑,维生素D的膳食摄入量喂养方式母乳维生素D含量 2070IU/L配方奶粉维生素D含量 400IU/L维生素D强化食品儿童体内维生素D储存情况母亲维生素D营养状况特殊情况，早产、低体重、药物、疾病,儿童维生素D补充剂量的推荐,儿童适宜的血清25-OHD水平20ng/mL补充维生素D 400IU/d 血清25-OHD20ng/mL（从14ng/mL43ng/mL）建议所有儿童补充维生素D3，400IU/d,美国儿科学会推荐,2008年12月，重新推荐在出生后几天内，所有婴儿、儿童、青少年，推荐摄入维生素D 400IU/d推荐依据长期的使用经验补充400IU/d，血清25-OHD20ng/ml,Pediatrics 2008;122:1142-52,美国儿科学会推荐（1）,母乳喂养和部分母乳喂养婴儿，在生后的几天内，开始补充维生素D 400IU/d非母乳喂养婴儿及儿童，每天饮用维生素D强化配方奶或牛奶不足1000ml，补充维生素D 400IU/d儿童青少年不能从维生素D强化奶或其他强化食品每天获得400IU维生素D，补充维生素D 400IU/d,Pediatrics 2008;122:1142-52,美国儿科学会推荐（2）,婴儿和儿童的适宜25-OHD水平应该20ng/ml有慢性脂肪吸收不良或长期使用抗惊厥药物者，维生素D缺乏风险增加，需要更大剂量维生素D，每3个月重复检测血25-OHD,Pediatrics 2008;122:1142-52,我国维生素D缺乏性佝偻病预防,婴幼儿预防性补充维生素D足月儿:生后2周开始，补充维生素D 400IU/d，至2周岁早产儿、低出生体重儿、双胎儿:生后2周开始，补充维生素D 800IU/d，3个月后改400IU/d建议妊娠母亲孕中晚期补充维生素D和钙,维生素D3与D2的比较,维生素D3（胆骨化醇）生物效应优于维生素D2（钙化醇）,口服不同维生素D后25-OHD变化,单次口服50,000IU维生素D3或D2 血清25-OHD变化,维生素D3优于维生素D2,提高血25-OHD水平，维生素D3优于D22000g VitD2 125g375 g VitD3（单次）250g VitD2/d 100g VitD3/d（连续3个月）,维生素D2的生物效应维生素D3的 30-50%,维生素D3和D2的代谢不同,肝脏线粒体25-羟化酶转化维生素D325-OHD3比 维生素D225-OHD2，快5倍25-OHD2与DBP亲和力低，半衰期短,儿童维生素D 中毒,维生素D中毒是医源性疾病,维生素D中毒,婴幼儿口服维生素D 达到5000IU/d持续6个月以上可能造成中毒高钙血症高钙尿症肾结石,维生素D中毒标准 血25-OHD150ng/ml,婴幼儿维生素D中毒病例,国外报道最低中毒剂量维生素D 4,000IU/d，连续数月曾有牛奶维生素D强化剂量错误，致高钙血症误用补充剂而导致中毒病例国内报道典型病例每周一次口服或肌注大剂量维生素D 30-60万IU,可耐受最大剂量（UL）,目前美国1岁以内婴儿的UL：1,000IU/d新生儿：口服 20万IU或3,000IU/d，无不良反应出生第一年：口服 2,000IU/d，没有中毒报道美国1岁以上儿童和成人UL：2,000IU/d最新美国认定成人UL为：10,000IU/d目前我国的UL统一为：800IU/d,一次口服10万IU维生素D3,血清25-OHD水平 基线水平：27.1ng/ml 平均高峰：42.0ng/ml 最高峰：90ng/ml实验期间无高钙血症前5天血清钙略有下降PTH没有变化,Am J Clin Nutr 2008;87:688-91,防止发生维生素D中毒事件,严格掌握大剂量维生素D治疗指针治疗间隔至少 1 个月以上监测血清钙、磷，碱性磷酸酶，尿钙、PTH等使用大剂量维生素 D 治疗1-2次后长期口服维生素D 2,000 IU/d 或以上者大剂量维生素 D 治疗无效者必须排除其他疾病有条件者，监测血清25-OHD水平,临床容易误用维生素D的情况,佝偻病后所遗留的各种骨骼改变前囟大，前囟闭合延迟出牙延迟下肢生理性弯曲发育落后,儿童钙缺乏与补充,是否需要补充钙和如何补充,人体钙营养状况的判断,钙膳食摄入量评估生化检查血清总钙和离子钙血清磷碱性磷酸酶PTHX-摄片,骨密度、骨量测定双能X线吸收（金标准）定量超声定量CT骨组织学检查同位素追踪,影响肠道钙吸收的主要因素,人体需要量维生素D钙-磷比例钙的摄入量和种类膳食因素肠道酸碱度,推荐钙的摄入量,通过食物获得足量的钙,奶制品是最容易获得的钙源母乳，50-70 mg/100ml配方奶，50-100 mg/100ml牛奶，80-120 mg/100ml其他食物：鱼骨、虾皮、绿色蔬菜钙强化食品,总结,重视维生素D缺乏婴幼儿、青春期、妊娠哺乳妇女维生素D是钙吸收的保证维生素D与健康密切相关建议相关人群适量补充维生素D加强对维生素制剂安全使用的宣传,
